二、鎮(zhèn)靜催眠藥與抗驚厥藥課件

二、鎮(zhèn)靜催眠藥與抗驚厥藥

是一類對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生輕度抑制作用，小劑量引起安靜或嗜睡，表現(xiàn)出鎮(zhèn)靜作用；較大劑量引起類似于生理性睡眠的催眠作用。某些鎮(zhèn)靜催眠藥還具有抗驚厥和麻醉作用。臨床上應(yīng)用的鎮(zhèn)靜藥有吩噻嗪類、苯二氮卓類、醛類、溴化物等。一）鎮(zhèn)靜催眠藥溴化物（Bromides)【性狀】

屬鹵素化合物，包括溴化鈉、溴化銨、溴化鉀等，并用稱三溴合劑。有刺激性?！倔w內(nèi)過(guò)程】

經(jīng)口給藥小腸吸收良好，直腸給藥也可被很好吸收；吸收后溴化物被分配到細(xì)胞外液中,很容易進(jìn)入腦脊髓液，但不與血漿蛋白結(jié)合，也可進(jìn)入犬的乳汁中；主要通過(guò)腎臟排泄；半衰期犬為25天，貓為10天。【藥理作用】在體內(nèi)釋放出溴離子，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元，與氯離子競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞膜上的離子通道導(dǎo)致細(xì)胞膜的超級(jí)化，從而提高興奮閾值，呈現(xiàn)鎮(zhèn)靜作用。當(dāng)大腦皮層興奮過(guò)程占優(yōu)勢(shì)時(shí)，這種作用更為明顯。大劑量可引起睡眠。兩種以上溴化物合用有作用相加的效果。賽拉嗪（Xylazine)【性狀】又稱二甲苯胺噻嗪或隆朋（Rompun)，常用其鹽酸鹽。【體內(nèi)過(guò)程】肌肉或皮下注射可快速吸收，不同動(dòng)物生物利用度差異很大；馬靜脈給藥后1-2分鐘即出現(xiàn)反應(yīng)，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間呈劑量依賴性，單劑量給藥血漿半衰期約50分鐘；犬和貓靜脈注射給藥后3-5分鐘出現(xiàn)反應(yīng)，肌肉或皮下注射給藥后10-15分鐘出現(xiàn)反應(yīng)，犬的血漿半衰期平均為30分鐘。泌乳牛給藥5小時(shí)后乳汁中未檢測(cè)到賽拉嗪。為α2-腎上腺素能激動(dòng)劑，既具鎮(zhèn)靜作用，又具鎮(zhèn)痛藥和肌肉松弛作用，但不具麻醉作用。其鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用結(jié)果。由于中樞神經(jīng)元之間的沖動(dòng)傳遞被抑制，因而產(chǎn)生肌肉松弛作用。對(duì)馬的內(nèi)臟鎮(zhèn)痛效果高于度冷??；貓給藥后常出現(xiàn)由中樞介導(dǎo)引起的嘔吐癥狀；賽拉嗪還可抑制溫度調(diào)節(jié)中樞，引起機(jī)體體溫過(guò)低或過(guò)高（受環(huán)境溫度影響）?！舅幚碜饔谩?）抑制心肌傳導(dǎo)，一些動(dòng)物出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩、心律失常等癥狀；2）可加強(qiáng)腎上腺素所致的心律失常作用；3）影響呼吸功能，注射過(guò)快或高劑量可引起呼吸抑制；4）可引起血糖繼發(fā)性升高和血漿胰島素水平下降；5）可促進(jìn)子宮收縮，妊娠后期用藥可引起流產(chǎn)；6）馬用藥后雖可表現(xiàn)鎮(zhèn)靜狀態(tài)，但聽覺刺激可使其受驚嚇?！静涣挤磻?yīng)】動(dòng)物對(duì)本藥的反應(yīng)種屬差異大，以牛最敏感，野生動(dòng)物鹿也敏感。1）小劑量可用于動(dòng)物保定、運(yùn)輸、換藥及外科小手術(shù)中的鎮(zhèn)靜止痛劑；2）大劑量可結(jié)合局麻藥用于家畜及野生動(dòng)物的外科大手術(shù)；3）與水合氯醛、硫噴妥鈉等麻醉藥合用強(qiáng)化麻醉；4）貓可用于中毒后的催吐?！九R床應(yīng)用】【藥理作用】作用基本同賽拉嗪，具鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和中樞性肌肉松弛作用。在臨床劑量作用下動(dòng)物首先表現(xiàn)鎮(zhèn)靜，肌肉松弛，痛覺消失，麻醉狀態(tài)可持續(xù)0.5-1小時(shí)，然后痛覺首先恢復(fù)，肌松現(xiàn)象消失，鎮(zhèn)痛狀態(tài)可持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間。本藥對(duì)牛、馬、犬作用效果好，貓、兔及野生動(dòng)物不敏感。是指能對(duì)抗或緩解中樞神經(jīng)過(guò)度興奮癥狀，消除或緩解全身骨骼肌不自主強(qiáng)烈收縮的一類藥物。獸醫(yī)常用抗驚厥藥有苯妥英、硫酸鎂注射液、巴比妥類、水合氯醛、地西泮等。二）抗驚厥藥【藥理作用】對(duì)大腦皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)有高度的選擇性抑制作用，能防止癲癇大發(fā)作，但作用緩慢。還有抗神經(jīng)痛、骨骼肌松馳和抗心律失常作用。苯妥因鈉主要通過(guò)促進(jìn)Na+外流或減少其內(nèi)流而穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜，阻滯癲癇病灶Na+介導(dǎo)的異常放電在大腦皮質(zhì)中的擴(kuò)散。其可保持癲癇病灶異常放電擴(kuò)散的閾值，阻止癲癇發(fā)作。苯妥因鈉的藥理作用主要是對(duì)細(xì)胞膜的穩(wěn)定作用，其可選擇性阻斷電壓依賴性的Na+通道，另外還可抑制鈣調(diào)節(jié)素激酶的活性，影響突觸傳遞功能?！静涣挤磻?yīng)】1）有肝毒性，與苯巴比妥合用更強(qiáng)；2）有乙丙酰脲類藥物過(guò)敏史及心臟疾患動(dòng)物禁用；3）高濃度可引起犬、貓厭食、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)、抑郁等。

【臨床應(yīng)用】1）主要用于控制人癲癇全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，獸醫(yī)少用，但犬驚厥時(shí)用苯巴比妥無(wú)效或有嚴(yán)重副反應(yīng)可選用；2）治療馬心室節(jié)律疾病或治療犬或馬由地高辛介導(dǎo)的心律不齊有潛在價(jià)值。

苯巴比妥(Phenobarbital)苯巴比妥在通常劑量下能完全消除大腦皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)的電興奮性，提高驚厥發(fā)作閾值。對(duì)腦炎疾病的中樞興奮癥狀和中樞興奮藥中毒有對(duì)抗作用，消除痙攣癥狀。用量過(guò)大可引起中樞抑制，用安鈉咖、尼可剎咪解救。硫酸鎂注射液（MagnesiumSulfateInjection)【性狀】又名苦鹽、硫苦，注射液的pH為5.5-7?！倔w內(nèi)過(guò)程】靜脈給藥立即見效，肌肉注射給藥約1小時(shí)發(fā)揮藥效；約30-35%的鎂與蛋白結(jié)合，其余以自由離子形式存在；腎小球?yàn)V過(guò)率排泄。主要是鎂離子發(fā)揮作用。機(jī)體內(nèi)鎂離子濃度升高時(shí)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜及抗驚厥作用；同時(shí)鎂離子可引起神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻斷，使骨骼肌松馳，其主要原因是引起運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢Ach釋放量減少，其次是降低運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元終板對(duì)Ach的敏感性。硫酸鎂注射給藥還可舒張外周血管、阻礙交感神經(jīng)沖動(dòng)傳遞而引起血壓下降?！舅幚碜饔谩咳?、安定藥指能消除機(jī)體異常興奮、狂躁不安，達(dá)到安穩(wěn)的精神狀態(tài)的一類藥物。鎮(zhèn)靜催眠藥僅使正常的精神活動(dòng)和行為能力下降而呈現(xiàn)抑制作用，而安定藥能選擇性地抑制不安和緊張等異常興奮的情緒，使動(dòng)物進(jìn)入安靜、嗜睡狀態(tài)。獸醫(yī)臨床常用安定藥有吩噻嗪類的氯丙嗪、乙酰丙嗪，苯二氮卓的地西泮、咪達(dá)唑侖以及水合氯醛等。氯丙嗪（Chlorpromazine)【性狀】又名冬眠靈、氯普馬嗪。常用其鹽酸鹽，水溶液呈酸性，與碳酸氫鈉、巴比妥類鈉鹽等配伍可產(chǎn)生沉淀，遇氧化劑能變色失活。【體內(nèi)過(guò)程】口服或注射均易吸收，吸收后主要分布于腦、肺、肝和腎上腺皮質(zhì)，可通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒；在體內(nèi)代謝復(fù)雜，部分形成氯丙嗪亞砜，部分與葡萄糖醛酸結(jié)合，部分以原形隨尿液排出；存在肝腸循環(huán)，排泄需較長(zhǎng)時(shí)間。3）抑制膽堿能神經(jīng)末梢釋放Ach，表現(xiàn)輕度的抗膽堿作用，可緩解腸、支氣管痙攣，減少支氣管粘液和唾液分泌。4）小劑量可抑制延腦催吐化學(xué)敏感區(qū)的多巴胺受體，大劑量可直接抑制嘔吐中樞，產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)吐作用。5）對(duì)下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞具有很強(qiáng)的抑制作用，不但降低發(fā)熱病人體溫，還可降低正常體溫。6）作用于丘腦下部，導(dǎo)致垂體內(nèi)分泌機(jī)能減退，進(jìn)而影響腎上腺皮質(zhì)及性腺機(jī)能，影響動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育。7）可使血中催乳素濃度增高，出現(xiàn)乳房腫大、溢乳現(xiàn)象，并抑制促性腺激素釋放，延遲排卵?！静涣挤磻?yīng)】用量過(guò)大易引起低血壓，解救需用去甲腎上腺素等興奮α受體擬腎上腺酸藥，禁用腎上腺素藥；動(dòng)物存在個(gè)體差異，個(gè)別應(yīng)用后可出現(xiàn)興奮與驚厥，發(fā)生后可用中樞抑制藥控制癥狀。乙酰丙嗪（Acepromazine)【性狀】又名乙酰普馬嗪，常用馬來(lái)酸鹽，易溶于水和醇?！倔w內(nèi)過(guò)程】馬屬動(dòng)物有很高的表觀分布容積；靜注后15分鐘起效，30-60分鐘達(dá)作用高峰，馬消除半衰期為3小時(shí)；主要在肝臟代謝，大部分由尿中消除。【藥理作用】作用類似于氯丙嗪，具有鎮(zhèn)靜、解痙、降體溫、降血壓及鎮(zhèn)吐等作用。鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)于氯丙嗪，故增強(qiáng)催眠藥與麻醉藥的作用強(qiáng)于氯丙嗪?！静涣挤磻?yīng)】1）本藥毒性比氯丙嗪少，主要不良反應(yīng)有心動(dòng)遲緩或竇房傳導(dǎo)阻滯，與阿托品配合使用可防止其發(fā)生；2）肝功能低下應(yīng)小心或低劑量使用乙酰丙嗪；3）血容量不足或不穩(wěn)的病患禁用；4）破傷風(fēng)和馬錢子堿中毒患畜禁用；5）靜脈內(nèi)注射應(yīng)緩慢，否則產(chǎn)生嚴(yán)重的CNS興奮甚至死亡；6）由于降體溫作用，幼畜和殘疾動(dòng)物應(yīng)慎用?！九R床應(yīng)用】1）主要用于麻醉強(qiáng)化劑；2）可與埃托啡（羥戊甲嗎啡）合用作為動(dòng)物化學(xué)保定劑，與哌替啶合用治療痙攣疝；3）可用于犬、貓的鎮(zhèn)靜與催吐。1）具良好抗焦慮作用。能明顯緩解機(jī)體緊張、憂慮、焦躁、不安等癥狀。地西泮通過(guò)與邊緣系統(tǒng)中海馬與杏仁核部位的BDZ受體結(jié)合，抑制神經(jīng)元的放電與傳遞而產(chǎn)生作用的，還與增強(qiáng)GABA能神經(jīng)效應(yīng)有關(guān)。Cl-Cl-通道GABAA受體-Cl-通道復(fù)合物示意圖BZ+BZ受體（結(jié)合）GABA+GABAA受體（結(jié)合）Cl-通道開放（頻率增加，Cl-內(nèi)流）超極化（中樞抑制）【藥理作用】2）能阻斷覺醒腦電波發(fā)放，抑制邊緣系統(tǒng)誘發(fā)電位的后發(fā)放，阻滯對(duì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的激活，產(chǎn)生良好鎮(zhèn)靜、催眠作用。3）小劑量能抑制延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)元的放電，減弱網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)對(duì)脊髓γ-運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的易化作用，較大劑量可促進(jìn)脊髓中的突觸前抑制，抑制多突觸反射，使肌肉松弛。4）能促進(jìn)中樞抑制性遞質(zhì)GABA的突觸傳遞功能，還能抑制中樞內(nèi)癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散（但不阻止異常放電），從而產(chǎn)生抗驚厥與抗癲癇作用。5）靜注可對(duì)心血管系統(tǒng)機(jī)能產(chǎn)生短暫而輕度的抑制。【不良反應(yīng)】

靜脈注射宜緩，以防造成心血管與呼吸抑制?！九R床應(yīng)用】1）用于鎮(zhèn)靜催眠、保定及抗驚厥；2）用于基礎(chǔ)麻醉及術(shù)前給藥；3）治療癲癇病以及破傷風(fēng)及士的寧中毒。咪達(dá)唑侖（Midazolam)又稱咪唑二氮卓。內(nèi)服、肌注吸收快速而完全。靜注后與血漿蛋白結(jié)合率高（馬達(dá)90%以上），在肝內(nèi)代謝快。咪達(dá)唑侖藥理作用與臨床應(yīng)用與地西泮相同。

水合氯醛（ChloralHydrate)水合氯醛及其代謝物三氯乙醇均有中樞抑制作用。三氯乙醇極性較小，中樞抑制作用較強(qiáng)；水合氯醛對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用隨著藥量增加，產(chǎn)生不同作用，即小劑量鎮(zhèn)靜、中等劑量催眠、大劑量麻醉與抗驚撅。具多種副作用及不良反應(yīng)，使用時(shí)應(yīng)注意。四、鎮(zhèn)痛藥疼痛是多種原因（疾病、傷害刺激）所致的常見癥狀，使動(dòng)物痛苦，引起生理功能紊亂甚至休克。鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）為選擇性地抑制痛覺，緩解疼痛的一類藥物。在鎮(zhèn)痛時(shí)意識(shí)清醒，對(duì)其他感覺無(wú)影響。鎮(zhèn)痛藥根據(jù)作用特點(diǎn)可分為麻醉性鎮(zhèn)痛藥和非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。麻醉性鎮(zhèn)痛藥為嗎啡類鎮(zhèn)痛藥，其特點(diǎn)為鎮(zhèn)痛效力強(qiáng)，有成癮性，屬管制類藥物，獸醫(yī)臨床少用或不用。非麻醉性鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用弱，反復(fù)應(yīng)用不成癮，還具有退熱、消炎作用（解熱鎮(zhèn)痛藥）。含腦啡肽的神經(jīng)元與疼痛疼痛刺激使感覺神經(jīng)末梢興奮并釋放興奮性遞質(zhì)（P物質(zhì)），該遞質(zhì)與接受神經(jīng)元上的受體結(jié)合，含腦啡肽的神經(jīng)元釋放腦啡肽，后者與阿片受體結(jié)合，減少感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)，從而防止痛覺沖動(dòng)傳入腦內(nèi)。E：腦啡肽；SP：P物質(zhì)嗎啡（Morphine)【性狀】嗎啡是阿片中的主要生物堿，含量高達(dá)10%?！倔w內(nèi)過(guò)程】口服易從小腸吸收，但首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)烈，生物利用度低，內(nèi)服僅為肌注的1/3～1/6；皮下和肌注藥物吸收良好，約1/3的嗎啡與血漿蛋白結(jié)合，僅少數(shù)通過(guò)血腦屏障，主要分布于實(shí)質(zhì)器官，其次為骨髓肌，也可通過(guò)胎盤屏障；主要在肝臟內(nèi)代謝為葡萄糖醛酸結(jié)合物由腎臟排出，10%自膽道排出，少量進(jìn)入乳汁，無(wú)蓄積性。【藥理作用】1）中樞藥理作用：①具極強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，對(duì)各種疼痛均有效，在鎮(zhèn)痛時(shí)不影響意識(shí)和其他感覺。②具明顯鎮(zhèn)靜作用，可消除因疼痛引起的緊張、恐懼等情緒。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用表現(xiàn)出種屬和個(gè)體差異，分為興奮型與麻醉型。③可抑制咳嗽中樞而具鎮(zhèn)咳作用，能興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)引起惡心、嘔吐，能引起強(qiáng)烈縮瞳，成針眼瞳孔。④引起麻醉型動(dòng)物體溫下降，引起興奮型動(dòng)物體溫上升。2）降低呼吸中樞對(duì)血液CO2的敏感性，并抑制呼吸調(diào)節(jié)中樞而具呼吸抑制作用。抑制程度與劑量呈正相關(guān)。3）小劑量可引起馬、牛便秘，大劑量可使消化液分泌增加、蠕動(dòng)加劇而引起腹瀉。4）大劑量可使外周血管擴(kuò)張，引起體位低血壓?！静涣挤磻?yīng)】1）本品對(duì)牛、羊、貓易引起強(qiáng)烈興奮，須慎用；2）胃擴(kuò)張、腸梗阻及腸臌脹動(dòng)物禁用；3）肝腎功能異常病例慎用；4）幼畜對(duì)嗎啡敏感，宜慎用或不用；5）具成癮性?！九R床應(yīng)用】1）可用于麻醉前給藥，以減少全麻藥用量；2）在燒傷、槍傷中用作鎮(zhèn)痛藥；3）阿片酊、復(fù)方樟腦酊等阿片制劑可用于止瀉、止咳。

又稱甲基嗎啡。口服易吸收，在肝內(nèi)代謝脫去甲基成嗎啡而發(fā)揮作用。呼吸抑制及成癮性較嗎啡弱。臨床上用于治療無(wú)痰性干咳。磷酸可待因是祛痰止咳糖漿成分之一?？纱颍–odeine)哌替啶（Pethidine)【性狀】

又名度冷丁，常用其鹽酸鹽。易溶于水，水溶液呈酸性，常溫下性質(zhì)穩(wěn)定，遇堿、碘和硫噴妥鈉發(fā)生沉淀；久置變?yōu)闇\紅色，不可供注射用?！倔w內(nèi)過(guò)程】

內(nèi)服吸收良好，但首過(guò)效應(yīng)明顯，效果僅為注射給藥的50%，血漿蛋白結(jié)合率約60%；主要在肝代謝為哌替啶酸與具中樞興奮作用的去甲哌替啶，再以結(jié)合形式自尿中排出，僅5%以原形自尿中排出，無(wú)蓄積性。1）鎮(zhèn)痛作用弱于嗎啡但強(qiáng)于可待因。對(duì)大多數(shù)劇痛如急性創(chuàng)傷、手術(shù)后內(nèi)臟疾病引起的疼痛均有良好鎮(zhèn)痛效果；有呼吸抑制作用，對(duì)延髓催吐化學(xué)感受區(qū)有興奮作用，易引起惡心、嘔吐；有輕度鎮(zhèn)靜作用，能增強(qiáng)其他中樞抑制藥的作用，不引起瞳孔縮小。2）阿托品樣作用，但強(qiáng)度不及阿托品的，可解除平滑肌的痙攣。對(duì)消化道痙攣性疼痛可同時(shí)起到鎮(zhèn)痛與解痙效果；大劑量可導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮，但對(duì)子宮平滑肌收縮無(wú)明顯影響。【藥理作用】【不良反應(yīng)】1）對(duì)局部有刺激性，一般不做皮下注射；2）過(guò)量中毒性，可用納