早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良新進展

關(guān)于早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良新進展第1頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五背景BPD（CLD）是引起早產(chǎn)兒死亡和后遺癥的主要因素，其在極低出生體重兒的發(fā)病率為23%-26%（北美）第2頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五肺發(fā)育胚胎期：形成近端氣道（4-6周）腺體期：形成遠端氣道（7-16周）微管期：形成葡萄狀腺體（17-27周）囊泡期：氣體交換位點的增加（28-35周）肺泡期：表面積的增加（36周-生后3年）第3頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五歷史發(fā)展1967：由Northway提出來，支氣管肺發(fā)育不良是一種由機械通氣（氣壓傷）和氧療所導致的早產(chǎn)兒肺損傷，主要特點是氣道損傷，纖維化，肺氣腫和炎癥反應。1978：美國心肺、血液研究所定義了這種疾病并開始了初步的研究。1985：由Brodovich和Mellins系統(tǒng)總結(jié)了BPD的病理生理第4頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五歷史發(fā)展1985-1998：動物研究顯示了氧和機械通氣可對早產(chǎn)肺產(chǎn)生急性損傷，干擾了肺泡和血管的發(fā)育。尸檢表明越小的早產(chǎn)越易發(fā)展為BPD。機械通氣策略，產(chǎn)前激素，表面活性物質(zhì)等治療已經(jīng)使較大早產(chǎn)兒的肺損傷減少到最低，體重大于1200g或孕周超過30周的早產(chǎn)兒很少發(fā)生。1998:Hussain以病理為基礎(chǔ)描述了新BPD，Jobe提出新BPD是以最小的氣道受損，很少發(fā)生纖維化，炎癥明顯，肺泡數(shù)目減少體積增大為特點.第5頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五命名與定義

經(jīng)典型BPD由Northway等于1967年首次報道：①早產(chǎn)兒,但胎齡和出生體重相對較大(平均胎齡34周、平均出生體重2.2kg);②原發(fā)疾病為嚴重RDS;③有長期接受100%濃度氧、高氣道壓、無呼氣末正壓(PEEP)的機械通氣史;④因呼吸困難、低氧、高碳酸血癥持續(xù)輔助用氧超過28d;⑤胸片特征性改變。[1]NorthwayWHJr,RosanRC,PorterDY.Pulmonarydiseasefollowingrespiratortherapyofhyaline-membranedisease:bronchopulmonarydysplasia[J].NEnglJMed,1967,276(7):357-368.第6頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五命名與定義輕型BPD(又稱為“新型BPD”)，特點為:①通常是出生體重<1000g,胎齡<26周的極不成熟早產(chǎn)；②出生時僅有輕度或無肺部疾病;③不需給氧或僅需低濃度氧;④患兒在住院期間逐漸出現(xiàn)氧依賴,并且持續(xù)時間超過糾正胎齡36周。[2]JobeAJ.ThenewBDP:anarrestoflungdevelopment[J].PediatrRes,1999,46(6):641-643.[3]KinsellaJP,GreenoughA,AbmanSH.Bronchopulmonarydysplasia[J].Lancet,2006,367(9520):1421-1431.第7頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五命名與定義但在2000年6月由美國國家兒童保健和人類發(fā)展研究院(NICHD),美國國家心臟、肺和血液研究院及少見疾病委員會共同舉辦的BPD研討會上,一致通過采用BPD這一名稱,廢用CLD,以在流行病學、病因和預后方面區(qū)別于嬰兒期的其他慢性肺疾病。同時制定了BPD新定義,并根據(jù)病情的嚴重性進行分度(見表1)。肺部X表現(xiàn)不應作為疾病嚴重性的評估依據(jù)。第8頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五第9頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五新舊BPD的比較OLDBPD大些的早產(chǎn)嬰可能產(chǎn)前未給予激素，產(chǎn)后未給予表面活性物質(zhì)，導致嚴重的RDS機械通氣條件較高生后1周內(nèi)對氧的需求較高，之后下降很少合并PDA，敗血癥，肺炎中度-重度呼吸衰竭需要延長的機械通氣或氧療NEWBPDELBW嬰兒產(chǎn)前給予激素，產(chǎn)后給予表面活性物質(zhì)一般的機械通氣Honeymoon對氧的需求較低（6-8天后上升）。在出生時沒有或僅有很輕的肺部病變，生后數(shù)周逐漸增加了氧依賴和通氣的需求。母親可有慢性羊膜炎常合并PDA，敗血癥，肺炎輕度-中度呼吸衰竭呼吸肌驅(qū)動力弱需要延長的機械通氣或氧療第10頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五病理改變OLDBPD肺氣腫，肺不張氣道上皮細胞變性間質(zhì)纖維化平滑肌增生NEWBPD-影響了肺泡化小氣道病變肺水腫肺泡數(shù)量減少體積增大,在囊泡期繼發(fā)分膈停止，影響了肺泡和血管的發(fā)育肺血管發(fā)育異常很少有纖維化和肺氣腫第11頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五BPD的病因

早產(chǎn)兒----呼吸衰竭容量損傷氧中毒炎癥反應水腫機械通氣高吸入氧濃度感染PDA

(急性肺損傷，炎癥反應，細胞因子激活，血管損傷)

BPD第12頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五病因OLDBPD氣壓傷-肺氣腫氣道損傷-阻塞氧中毒-肺水腫氣管內(nèi)插管（黏膜的屏障功能受損)NEWBPD肺發(fā)育未成熟感染：產(chǎn)前或圍產(chǎn)期定殖感染，醫(yī)院內(nèi)感染炎癥反應：IL-6，IL-8，IL-1β，TNF-α，慢性羊膜炎缺乏對炎癥介質(zhì)的防御機制（免疫系統(tǒng)未成熟)

氧中毒/未成熟的抗氧化系統(tǒng)肺液過多（出入量不平衡，動脈導管未閉)機械通氣（容量損傷)氣管內(nèi)插管（黏膜的屏障功能受損)第13頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五炎癥對早產(chǎn)兒生后肺成熟和損傷的影響導致早產(chǎn)的感染/炎癥反應對早產(chǎn)兒的肺具有雙重作用促肺成熟促肺損傷第14頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五感染/炎癥與肺損傷胎肺是炎癥介質(zhì)的靶器官；成人肺對機械通氣的炎癥反應會因提前的促炎反應而放大；臍血及新生兒早期血清中IL-1β,IL-6,IL-8,TNF-α升高與發(fā)展為BPD密切相關(guān)；解脲脲原體是最常見引起羊膜炎的病原體，胎兒定殖該菌發(fā)展為BPD的為43%,而對照組為19%；轉(zhuǎn)基因鼠模型提示炎癥反應干擾肺泡化；早產(chǎn)兒由于幾乎無巨噬細胞和低水平的宿主防御物質(zhì)如SP-A，SP-D，溶解酵素而區(qū)別與成人的肺損傷即使給予表面活性物質(zhì)治療，早期的首次機械通氣也會引起激活的粒細胞聚集，使已存在炎癥反應的早產(chǎn)肺由于機械通氣或氧療加速肺損傷的進展第15頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五感染/炎癥與肺成熟母親有羊膜炎的嬰兒RDS的發(fā)生率明顯下降而BPD的發(fā)生率明顯升高；羊膜腔內(nèi)給予IL-1α誘導表面活性蛋白SP-A，SP-B，SP-C，SP-D的mRNA表達；增加表面活性磷脂；改善P-V環(huán)；JobeAL給羊羊膜腔內(nèi)注射E.coli055/B5，誘導了IL-1β,IL-6,IL-8,TNF-α升高，導致SP-A，SP-B，SP-C，SP-D的mRNA表達100倍遞增,呈劑量依賴；第16頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五BPD的預防預防早產(chǎn)，促肺成熟：（1）產(chǎn)前激素，防止嚴重BDP的發(fā)生（2）產(chǎn)前TRH治療（3）表面活性物質(zhì)避免PDA的發(fā)生：（1）限液（2）早期關(guān)閉PDA（3）利尿預防院內(nèi)感染：NO：通過降低RDS病人的肺內(nèi)，肺外分流，減輕炎癥反應降低BPD的發(fā)生降低Fio2:營養(yǎng)支持：足夠的熱卡，VitA,E,微量元素，鋅，銅，硒，錳第17頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五熱卡供應提供足夠的熱卡，將能量消耗降低到最少以更多的脂肪乳代替碳水化合物減少呼吸商適當延長胃腸外營養(yǎng)，開始胃腸營養(yǎng)時盡量給予口飼第18頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五營養(yǎng)支持VitA的作用修復損傷肺的上皮細胞增強纖毛的運動，增強黏膜的清除能力增強對感染的防御能力減少纖維化的發(fā)生VitE的作用抗氧化酶微量元素維持抗氧化酶的功能第19頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五BPD的預防機械通氣策略：早期應用NCPAP，避免產(chǎn)房內(nèi)插管機械通氣早期應用表面活性物質(zhì)（第一次呼吸開始之前）普通潮氣量4-5ml/kg合適的PEEP可容許高碳酸血癥同步間歇指令通氣無潮氣量通氣（HFO)第20頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五BPD的治療目標：減少進一步的肺損傷盡可能提供全面的營養(yǎng)降低氧耗第21頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五BPD的治療機械通氣急性期：保證提供足夠的氣體交換的前提下盡量降低氣道壓，避免高通氣（PaCO245-55mmHg,PH>7.25,SaO290-95%,PaO260-80mmHg)慢性期：保持PaCO2<65mmHg，當體重穩(wěn)定增長時再緩慢降低呼吸機頻率氧供所有時間均保持PaO2>55mmHg。FiO2<30%可應用氧罩，鼻導管，鼻塞。撤離氧療的條件是睡眠，吃奶和活動期間SaO2>90%第22頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五BPD的治療表面活性物質(zhì)：VLBWI早期給予表面活性物質(zhì)使BPD的發(fā)生率降低了10.9%早期關(guān)閉PDA：監(jiān)護：動脈血氣，脈沖氧飽和度儀，毛細血管血氣，監(jiān)測PH，PCO2，肺功能監(jiān)測液體管理盡量限液，保證尿量>1ml/kg/小時，尿鈉140-145mEq/L。開始給予60ml/kg/日液體，逐漸增加至130-150ml/kg/日第23頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五BPD的治療藥物治療（1）利尿以減少肺液儲留。利尿劑由于降低了間質(zhì)和支氣管周圍的液體能減輕呼吸窘迫的癥狀改善肺順應性降低氣道阻力改善氣體交換。治療1小時即可起效，最大作用可在1周達到。

A.速尿：0.5-1mg/kg/次，Bid。副作用：腎臟鈣質(zhì)沉著，耳毒性，電解質(zhì)紊亂，腎結(jié)石。應用低劑量或聯(lián)合使用其他利尿劑結(jié)合補償電解質(zhì)得到良好的療效。慢性期可隔日給予速尿

B.氯噻嗪和安體舒通：用氯噻嗪替代速尿10-20mg/kg/次，Bid口服。氯噻嗪降低鈣的排泌，和速尿合用減少鈣的丟失減少速尿的用量。偶爾可用安體舒通，它對肺功能的影響尚未明確，劑量：2.5mg/kg/次QD第24頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五BPD的治療藥物治療(2)支氣管擴張劑藥物治療：(3)色甘酸鈉霧化吸入：

10-20mgQ6h,對氣道及肺血管均起效用于對支擴劑有效但仍有癥狀的（4）激素：（5）鎮(zhèn)靜劑：（6）補充電解質(zhì)：第25頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五BPD的治療胸部理療和吸痰：營養(yǎng)支持輸血：通常保證Hct>30-35%,Hb>8-10mg/dl,增加的氧運輸能改善生長情況，適宜代謝需求,輸血時給予速尿行為心理治療：個體化第26頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五糖皮質(zhì)激素治療BPD機制調(diào)節(jié)肺內(nèi)的炎癥反應減少中性粒細胞的聚集減少蛋白酶的釋放：白介素，前列腺素，氧自由基減少蛋白質(zhì)，脂肪的合成增加表面活性物質(zhì)及抗自由基酶的合成減少間質(zhì)水腫降低肺毛細血管滲透性支氣管擴張作用促進肺泡化？阻止了肺泡化？減少肺間質(zhì)纖維化第27頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五激素促進還是阻止肺泡化？

VLBWI在宮內(nèi)面對應激缺乏產(chǎn)生足夠激素的能力。發(fā)展成BPD的病人皮質(zhì)醇水平低，對促腎上腺皮質(zhì)激素的反應性下降，實驗表明生后不久既給低劑量的氫考12天降低BPD的發(fā)生第28頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五臨床作用

提高了肺順應性降低了氣道阻力

降低了氧濃度和氣道壓的需求第29頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五糖皮質(zhì)激素治療CLD中的幾個問題是否有效何時治療如何治療治療是否有價值短期益處（8個研究)對死亡率的影響（8個研究)預防性激素治療：短期治療（6個研究)對比早期和晚期的激素治療(Papileetal.)長期治療間斷治療吸入治療急性副作用長期應用是否有

益處長期應用的后果第30頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五是否有效？大量的研究提示全身給予激素明顯減少對呼吸機依賴的時間但增加了嚴重的短期、長期副作用的危險第31頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五激素的副作用急性副作用免疫抑制腎上腺抑制醫(yī)院內(nèi)感染肥厚性心肌?。簳簳r的，不影響心功能糖耐量降低胃腸道出血，潰瘍，穿孔分解代謝增加：延遲生長和體重增加，延遲的頭圍增長高血壓血象的改變第32頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五何時給予糖皮質(zhì)激素治療生后早期全身激素治療（<96小時)中，早期全身激素治療（7-14天)晚期全身激素治療（3周后）第33頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五早期和晚期治療的比較對比早期和晚期治療的療效(Papileetal.,NEJM1998)對比DEX的不同給藥方法治療371個在生后15天有呼吸機依賴的極低出生體重兒14天的DEX逐漸減量治療后給予14天的鹽水VS14天的鹽水后再給予14天的DEX逐漸減量治療預后方面沒有顯著差異(死亡率，機械通氣時間，氧療時間，住院時間，36周CLD的發(fā)病率)早期治療組明顯地增加了副作用院內(nèi)感染，高血糖，胃腸道出血第34頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五早期全身激素治療對象：早產(chǎn)兒生后96小時內(nèi)診斷為RDS需要機械通氣者給藥方法：地塞米松0.5mg/kgx3days-0.25-0.125-0.05(/dayx3days)結(jié)果：研究顯示矯正胎齡36周時BPD的發(fā)生率明顯下降，撤機早，但不能降低死亡率；高血壓，高血糖，胰島素應用，胃腸道出血穿孔，肥厚性阻塞性心肌病的發(fā)生率明顯增高，應用激素期間體重增長緩慢。第35頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五早，中期全身激素治療對象：早產(chǎn)兒依賴呼吸機治療的給藥方法：地塞米松0.5mg/kgx3days，逐漸減量至不再需要機械通氣或矯正胎齡36周，療程不等，最長42天結(jié)果：研究顯示矯正胎齡36周時BPD的發(fā)生率明顯下降，撤機早，能降低矯正胎齡36周時的死亡率；不能降低住院天數(shù)及氧支持的依賴；氣胸，嚴重ROP，NEC，IVH的發(fā)生率沒有增加；高血壓，高血糖，胰島素應用，胃腸道出血穿孔，感染，肥厚性阻塞性心肌病的發(fā)生率增高第36頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五晚期全身激素治療對象：早產(chǎn)兒在生后3周仍有呼吸機或氧依賴給藥方法：地塞米松0.5-1mg/kgx3days，逐漸減量療程不等，3-21天，部分試驗給予氫考結(jié)果：不能改善生存率；不能減少住院天數(shù)；改善呼吸系統(tǒng)合并癥降低氧需求；大部分患兒出院時均能離開氧：治療后7-28天可拔管；降低矯正胎齡36周時的BPD發(fā)生率；高血壓的風險增加；感染，NEC，胃腸道出血的發(fā)生率無明顯增加，用藥期間體重增長不良甚至體重下降第37頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五吸入激素給藥方式的不同可造成吸收量的差異(.02%to14%)慢的逐漸地改善肺功能藥效較全身用藥弱全身的急性副作用小局部的副作用，如咽部白色念珠菌感染第38頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五IMPLEMENTINGPOTENTIALLYBETTERPRACTICESTOREDUCELUNGINJURYINNEONATES

執(zhí)行更佳的策略減少肺損傷PEDIATRICSVol111NO.4April2003KellyBurchetal降低肺損傷協(xié)作小組-ReLI（隸屬于NICU質(zhì)量改善工作網(wǎng)）結(jié)論：明顯地減少了CLD的發(fā)病率第39頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五策略(1)VitA的補充：對于體重<1000g的生后24小時需要機械通氣或氧療的在生后24小時給予VitA5000IU肌肉注射，每周3次持續(xù)4周。限制入量：使體重每日下降3-5%或5日內(nèi)下降15%，保持血鈉137-150，滲透壓285-310，尿量在1-3ml/kg/h,BUN,60,HCO3>18拔管后應用CPAP，可允許的高碳酸血癥：應用CPAP以減少機械通氣時間及再插管率；對于機械通氣的病人保持PaCO250-65,PH>7.25；在PH>7.25,PaCO2<60時除非臨床出現(xiàn)嚴重的呼吸窘迫、心衰、呼吸暫停將不再插管第40頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五策略(2)避免生后應用超生理量的激素：避免生后10-14日內(nèi)應用激素，10-14日在下列情況下可應用：患兒依賴呼吸機，難以撤機;FiO20.4-0.5,MAP8-9;胸片出現(xiàn)肺間質(zhì)氣腫或早期囊性改變；除外了PDA及肺炎。用法：DEX0.2-0.3mg/kg/d,Bid共2日，如果超過2日劑量減半,總療程最好控制在7-10日內(nèi)體重<1000g的給予表面活性物質(zhì)或產(chǎn)房內(nèi)即給予CPAP以建立和保持功能殘氣量減少機械通氣時間：對于體重<1000g，GA<27周或有呼吸窘迫的在生后30分鐘內(nèi)給予表面活性物質(zhì)，產(chǎn)房內(nèi)給予CPAP；對必須機械通氣的給予表面活性物質(zhì)，執(zhí)行嚴格的拔管撤機策略，增加NCPAP的應用以減少機械通氣第41頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五策略(3)高頻通氣或低潮氣量通氣：早期、廣泛應用高頻通氣；常規(guī)機械通氣時應用低潮氣量策略，潮氣量要監(jiān)測，保持可允許性高碳酸血癥。產(chǎn)房內(nèi)普通通氣：測量潮氣量及峰壓；潮氣量以維持基本氣體交換為宜，減少胸壁及肺擴張；應用呼吸機減少復蘇囊通氣第42頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五并發(fā)癥（1）上氣道梗阻；（2）肺高壓：慢性低氧肺血管收縮肺高壓右室肥厚（3）高血壓：BPD的病人接受長期的氧療可造成左室肥厚（4）體循環(huán)-肺循環(huán)的分流：通過間接血管，如支氣管動脈的左-右的分流可發(fā)生在BPD的病人。當懷疑有左-右的分流但彩超未發(fā)現(xiàn)心內(nèi)和導管水平的分流，需行血管造影必要時做血管栓塞可改善癥狀第43頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五CLD與肺動脈高壓合并CLD的早產(chǎn)兒肺動脈壓力的變化（ArchDisChildFetalNeonatalEd2000;82:F243-7）：RDS時PAP隨原發(fā)病的好轉(zhuǎn)而下降，如果發(fā)生CLD，PAP將持續(xù)高于正常，下降緩慢，在生后1歲時，PAP仍高于正常。CLD病人被證實有肺血管阻力升高的肺高壓，程度越高預后越不良第44頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五并發(fā)癥（5）利尿造成的電解質(zhì)紊亂：（6）感染：（7）中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能不全：（8）聽力受損：藥物（速尿，氨基糖甙類）缺血，缺氧（9）視網(wǎng)膜（10）腎臟的鈣質(zhì)沉著第45頁，共51頁，2022年，5月20日，0點23分，星期五相關(guān)研究合并CLD的極低出生體重兒早期的運動，智力發(fā)育:(ArchDisChild2000;83:1-6)10個月時Ⅲ期及以上的CLD患兒認知發(fā)育落后合并CLD的早產(chǎn)兒5歲半時的認知發(fā)育：（ArchDisChildFetalNeonatalEd2003;88:F101-5）有CLD的患兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育