2015 年肺動脈高壓的診斷與治療指南解讀

2015年ESC/ERS肺動脈高壓診斷與治療指南解讀2015年肺動脈高壓的診斷與治療指南解讀

肺動脈高壓（PH）是一種涉及多個學科的臨床病理生理綜合征，病變主要累及心血管及呼吸系統(tǒng)。近幾十年來，PH的遺傳學、分子生物學、診斷評估技術和治療措施都取得了很大的進展，2015年8月歐洲心臟病學會（ESC）和歐洲呼吸病學會（ERS）聯(lián)合發(fā)布了新的PH診斷與治療指南。2015年肺動脈高壓的診斷與治療指南解讀一肺動脈高壓的定義PH的定義為一種由多種原因引起的靜息狀態(tài)下右心導管測得的平均肺動脈壓（mPAP）≥25mmHg（1mmHg=0.133kPa）血液動力學狀態(tài)。動脈性肺動脈高壓（PAH）是一類肺血管病理特點及臨床特征相似的毛細血管前PH，其診斷標準為右心導管測得的mPAP≥25mmHg，且肺小動脈楔壓≤15mmHg，肺血管阻力（PVR）＞3wood單位，并除外心肺疾病導致的PH、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）及不明機制和（或）多種機制引起的PH。2015年肺動脈高壓的診斷與治療指南解讀

新指南更新了PH的血液動力學定義，將毛細血管后

PH根據(jù)肺動脈舒張壓差（DPG）和PVR分為單純性毛細血管后PH（Ipc-PH）和毛細血管前、后混合性

PH（Cpc-PH）。定義血液動力學特點臨床分類肺動脈高壓mPAP≥25mmHg所有分類毛血管前肺動脈高壓mPAP≥25mmHg1.動脈型肺動脈高壓

PAWP≤15mmHg3.肺部疾病相關肺動脈高壓；4.慢性血栓栓塞性

肺動脈高壓；5.不明機制和（或）多種因素所致

肺動脈高壓毛細血管后肺動脈高壓mPAP≥25mmHg2.左心疾病相關性肺動脈高壓

PAWP>15mmHg5.不明機制和（或）多種機制所致肺動脈高壓單純性毛細血管后肺動脈高壓DPG<7mmHg和（或）PVR≤3wood單位

毛細血管前、后混合性肺動脈高壓DPG≥7mmHg和（或）PVR>3wood單位

注：mPAP：肺動脈平均壓；PAWP：肺小動脈楔壓；DPG：肺動脈舒張壓差；PVR：肺血管阻力。1mmHg=0.133kPa2015年肺動脈高壓的診斷與治療指南解讀肺動脈高壓類別

包括的具體疾病1動脈性肺動脈高壓

特發(fā)性；可遺傳性（真核生物翻譯起始因子2α激酶

4、其他）；藥物和毒物所致；相關性（結(jié)締組織病、人類免疫缺陷病毒感染）

特發(fā)性肺動脈高壓；可遺傳性肺動脈高壓（骨成型蛋白Ⅱ型受體、其他）；藥物和毒物所致的肺動脈高壓；

疾病相關性肺動脈高壓（結(jié)締組織病、人類免疫缺陷病毒感染、門脈高壓、先天性心臟病、血吸蟲?。?/p>

1'肺靜脈閉塞性疾病和（或）肺毛細血管瘤病1''新生兒持續(xù)性肺動脈高壓

2左心疾病所致的肺動脈高壓

收縮功能不全；舒張功能不全；瓣膜??；先天性/獲得性左心流出道/流入道堵塞和先天性心肌疾??；先天性/獲得性肺靜脈狹窄3肺部疾病和（或）低氧所致的肺動脈高壓

慢性阻塞性肺疾病；間質(zhì)性肺疾?。黄渌橛邢拗菩院妥枞曰旌闲屯庹系K的肺部疾病；睡眠呼吸暫停；肺泡低通氣；慢性高原缺氧；發(fā)育異常

4慢性血栓栓塞性肺動脈高壓和其他肺動脈堵塞性疾病慢性血栓栓塞性肺動脈高壓；其他肺動脈堵塞性疾病[肺血管肉瘤、其他肺血管內(nèi)腫瘤、肺動脈炎、先天性肺動脈狹窄、寄生蟲（包蟲病）]5原因不明和（或）多種因素所致的肺動血液系統(tǒng)疾病：慢性溶血性貧血，骨髓增生疾病，脾切除術后；系統(tǒng)性疾病，結(jié)節(jié)病，肺組織細胞增多癥，

淋巴管肌瘤??；代謝性疾病：糖原儲積癥，高雪氏病，甲狀腺疾?。黄渌悍文[瘤血栓性微血管病，纖維縱膈炎，慢性腎衰竭，節(jié)段性肺動脈高壓

二肺動脈高壓臨床分類2015年肺動脈高壓的診斷與治療指南解讀新指南更新了PH的臨床分類，分類變化主要由以下幾個方面：（1）在遺傳性PH亞型中除骨成型蛋白Ⅱ型受體（BMPR2）基因突變外，增加其他基因突變類型引起的PH。（2）肺靜脈閉塞病及肺毛細血管血管增生癥（PVOD/PCH）分類更加細化。（3）將新生兒持續(xù)性PH單獨列為1＂類。（4）先天性或獲得性左心流入或流出道梗阻、肺靜脈狹窄及先天性心肌病引起的PH被列為第2大類。（5）第4大類PH定義為CTEPH及肺動脈阻塞引起的PH。（6）由于慢性溶血引起的PH病理特點與其他PAH不同，因此被列入了第5大類。（7）節(jié)段性PH被列入第5大類PH中。2015年肺動脈高壓的診斷與治療指南解讀三肺動脈高壓的基因?qū)W既往已經(jīng)明確BMPR-2和活化素受體樣激酶1（ALK1）基因突變與PH的發(fā)病有關。隨著PH基因?qū)W的研究進展，近年來有報道發(fā)現(xiàn)了一些新的可以導致PH的基因突變：（1）骨成型蛋白Ⅱ型受體1B（BMPR1B）和轉(zhuǎn)化生長因子β信號通路中的SMAD9基因突變與遺傳性毛細血管增多癥引起的PH有關。（2）轉(zhuǎn)化生長因子β家族中的小窩蛋白-1（CAV1）和鉀離子通道3（KCNK3）基因突變也與PH發(fā)病有關。（3）約25%的PVOD/PCH患者中均存在真核生物翻譯起始因子2α激酶4（EIF2AK4）基因突變，而該基因突變存在于所有家族性PVOD/PCH患者中。2015年肺動脈高壓的診斷與治療指南解讀四肺動脈高壓的診斷PH的主要診斷評估主要依據(jù)病史、癥狀、體征、心電圖、X線胸片、超聲心動圖、肺功能、動脈血氣分析、核素肺通氣/灌注掃描、肺CT和肺動脈增強CT、心臟磁共振、血液和免疫血檢查、腹部超聲、右心導管、肺血管擴張試驗及肺動脈造影等技術手段。新指南更新了PH的診斷策略，主要體現(xiàn)在：（1）建議將超聲心動圖作為一線的PH無創(chuàng)篩查診斷技術，并首次根據(jù)超聲心動圖表現(xiàn)將PH診斷的可能性進行分級，根據(jù)分級決定下一步治療；（2）建議PAH和CTEPH的診斷及鑒別診斷應在PH診治中心進行。該診斷流程既能防止過度檢查，也可提高PH診斷的正確率。近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)了一些新的提示PH的超聲心動圖表現(xiàn)。新指南依然強調(diào)PH的確診要依靠右心導管檢查。2015年肺動脈高壓的診斷與治療指南解讀癥狀、體征、提示PH的病史超聲心動圖檢查疑似PH尋找其他原因和（或）隨訪再次檢查低度可能考慮PH的常見原因：左心疾病、肺部疾病，病史，體征，危險因素，心電圖，胸片，肺功能，高分辨率CT高度或中度可能確診為第二、三類PH肺動脈高壓嚴重/右心功能障礙轉(zhuǎn)診到肺動脈高壓中心肺動脈高壓不嚴重/無右心功能障礙治療基礎疾病否核素肺通氣灌注掃描有無灌注缺損肺動脈高壓診治中心考慮CTEPH:行CT肺血管造影/右心導管和肺動脈造影是右心導管術：mPAP≥25mmHg,PAWP≤15mmHg,PVR≥3wu否尋找其他原因否PAH特異性檢查是CHD門脈高壓血吸蟲病CTD藥物素物HIV特發(fā)性PAH遺傳性PAH特發(fā)性PVOD/PCH遺傳性PVOD/PCH肺動脈高壓診斷策略是是2015年肺動脈高壓的診斷與治療指南解讀

支持肺動脈高壓診斷的超聲心動圖表現(xiàn)心室

肺動脈

下腔靜脈和右心房

右心室與左心室基底部直徑比值大于1.0室間隔反向運動（左心室離心指數(shù)大于1.1）右心室流出道加速時間小于105ms和（或）收縮中期凹陷舒張早期肺動脈反流速度＞2.2m/s下腔靜脈直徑大于21mm，吸氣塌陷率下降（

深吸氣時小于

50%，平靜呼吸時小于20%）舒張末期和收縮末期右心房面積變化大于18cm22015年肺動脈高壓的診斷與治療指南解讀

超聲心動圖評估肺動脈高壓診斷可能性分級三尖瓣反流峰值速率其他肺動脈高壓肺動脈高壓

（m/s）

超聲心動圖表現(xiàn)

可能性分級≤2.8或未測量

無

低度≤2.8或未測量

有

中度2.9~3.4 無

中度2.9~3.4 有

高度＞3.4 不需要

高度

2015年肺動脈高壓的診斷與治療指南解讀五動脈性肺動脈高壓動脈性肺動脈高壓的病情評估（1）新指南總結(jié)了近幾年的臨床醫(yī)學證據(jù)，根據(jù)患者的臨床癥狀及相關檢查指標建立了判斷PAH預后的危險分層。（2）新指南中新增加的評估PAH患者病情的指標有心肺運動試驗檢測的VE/VCO2、超聲心動圖檢測的右心房面積、以及右心導管中檢測的混合靜脈血氧飽和度；另外，新指南將6分鐘步行距離大于440米作為患者低危狀態(tài)的標準之一。（3）指南強調(diào)PAH患者應在PH診治中心由有經(jīng)驗醫(yī)師根據(jù)臨床癥狀、運動試驗、生化、超聲心動圖和血流動力學指標進行綜合的評估及隨訪。指南建議每3~6個月對病情穩(wěn)定的患者進行定期隨訪評估，通過治療使患者達到或維持低?；蛑形顟B(tài)。動脈性肺動脈高壓的治療（1）近五年來，一些多中心臨床試驗結(jié)果為PAH的治療提供了新的循證醫(yī)學證據(jù)，新版指南較2009年的指南在PAH的治療方面有了較大的更新。（2）新指南更新了PAH的治療流程，增加了新的動脈性肺動脈高壓靶向治療藥物。2015年肺動脈高壓的診斷與治療指南解讀動脈性肺動脈高壓的危險分層低危(<5%) 中危(5%~10%) 高危(>10%)預后決定因素

(1年死亡率)右心衰竭的癥狀

無無

有癥狀進展快慢無

慢

快暈厥

有

偶爾暈厥

經(jīng)常暈厥WHO功能分級Ⅰ~Ⅱ Ⅲ Ⅳ6分鐘步行距離>440m 165~440m <165m心肺運動試驗最大氧耗量 >15ml/(min·kg)11~15ml/(min·kg) <11ml/(min·kg)(>65%預計值)(35%~65%預計值)(<35%預計值）NT-proBNP <300ng/L 300~1400ng/L >1400ng/L影像學檢查右心房面積 <18cm2 18~26cm2 >26cm2心包積液

無

無或少量

有血液動力學右心房壓 <8mmHg 8~14mmHg >14mmHg心指數(shù) ≥2.5L/(min·m2)2.0~2.4L/(min·m2) <2.0L/(min·m2)注：WHO：世界衛(wèi)生組織；VE/VCO2：二氧化碳排出的通氣當量；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原；SvO2：混合靜脈血氧飽和度。影像學檢查包括超聲心動圖和心臟磁共振成像。1mmHg=0.133kPaVE/VCO2 <36 36~44.9 ≥452015年肺動脈高壓的診斷與治療指南解讀動脈性肺動脈高壓的治療策略（流程）PAH患者未經(jīng)治療的肺動脈高壓?？浦行拇_診為PAH一般治療支持治療肺血管反應性試驗（IAPH/HPAH/DPAH）陽性CCB治療陰性低?；蛑形＃╓HO-FCⅡ~Ⅲ）

高危（WHO-FCⅣ）起始聯(lián)合藥物治療包括靜脈使用前列環(huán)素類藥物c起始單藥治療b起始聯(lián)合藥物治療口服藥物b療效不佳患者仍在接受PAH治療考慮就診于肺移植中心兩聯(lián)或三聯(lián)藥物治療療效不佳列入等待肺移植術的名單d注：CCB：鈣拮抗劑；IPAH：特發(fā)性肺動脈高壓；HPAH：遺傳性肺動脈高壓；DPAH：疾病相關性肺動脈高壓；WHO-FC：世界衛(wèi)生組織功能分級。a：一些WHO-FCⅢ級的患者為高危患者；b：安立生坦和他達那非治療時患者預后優(yōu)于單用其中一種藥物治療；c：無論是單藥治療還是聯(lián)合治療對于高?；颊呔鶓o脈使用前列環(huán)素類似物，可以降低3個月內(nèi)的死亡率；d：也可選擇房間隔造口術作為肺移植的過渡治療。2015年肺動脈高壓的診斷與治療指南解讀新的動脈性肺動脈高壓靶向治療藥物（1）馬西替坦：是二聯(lián)內(nèi)皮素受體拮抗劑，SERAPHIN研究納入742例PAH患者，藥物劑量為3mg或10mg，平均服藥時間超過100周，結(jié)果顯示，馬西替坦可減緩運動能力下降、PAH癥狀惡化及死亡。常見副作用包括貧血、鼻咽炎、咽喉疼痛、支氣管炎、頭疼和尿路感染。新指南推薦該藥治療WHOⅡ~Ⅲ級的PAH患者。目前該藥物已在美國上市。（2）Riociguat（奧利西呱）：該藥為可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑，作用于一氧化氮-環(huán)磷酸鳥苷（NO-cGMP）通路，不依賴于NO而促進cGMP的生成。新近的PATENT研究結(jié)果證實，Riociguat可改善PAH和CTEPH患者的運動耐量、血液動力學和WHO功能分級，并可以延遲臨床惡化時間。其與5型磷酸二酯酶抑制劑合用可引起低血壓和其他相關副作用，故兩者是禁忌合用。（3）Selexipag（塞樂西帕）：為一種口服的前列環(huán)素受體激動劑，該藥物及其代謝產(chǎn)物可以在體內(nèi)模擬前列環(huán)素，激活前列環(huán)素受體。新近的GRIPHON研究證實單用該藥或在其他藥物基礎上加用該藥均可以降低終點事件（包括全因死亡、因病情加重住院、肺移植術和房間隔造口術）發(fā)生率40%。新指南中作為Ⅰ級推薦的序貫治療方案有：西地那非加馬替生坦、波生坦加Riociguat，內(nèi)皮素受體阻滯劑或5型磷酸二酯酶抑制劑加Selexipag、依前列醇加西地那非。推薦的起始聯(lián)合治療為：安立生坦和他達那非（Ⅰ，B），相比單獨用藥，起始聯(lián)合治療可以改善患者預后。2015年肺動脈高壓的診斷與治療指南解讀六特殊類型的肺動脈高壓1、成人先天性心臟病相關性肺動脈高壓對于艾森曼格綜合征患者，指南首先推薦使用波生坦（Ⅰ，B），在單一藥物治療效果不理想時可考慮聯(lián)合治療，若患者存在缺鐵的證據(jù)應注意補充鐵劑，有血栓栓塞和心力衰竭但沒有咯血的患者可考慮抗凝治療。關于先天性心臟病患者修補手術適應證選擇的臨床證據(jù)依然較少，新指南根據(jù)專家意見對手術適應證做了推薦，但證據(jù)級別較低（Ⅱa，C）。對于沒有手術指征的先天性心臟病相關性PH患者，能否采用先應用靶向藥物治療達到修補手術適應證后再行手術治療，仍有待于進一步的臨床研究證實。關于成人先天性心臟病患者修補手術適應證的推薦PVRi(WU·m2) PVR(WU) 可否手術 推薦級別<4 <2.3 可以 Ⅱa，4~8 2.3~4.6 進行個體化評Ⅱa，C>8 >4.6 不可以 Ⅱa，C 注：PVRi：肺血管阻力指數(shù)；PVR肺血管阻力2015年肺動脈高壓的診斷與治療指南解讀2、結(jié)締組織相關性肺動脈高壓指南指出可以依據(jù)特發(fā)性PH的診療和治療策略處理結(jié)締組織病相關性PH（Ⅰ，C），但需注意：（1）無PH癥狀的系統(tǒng)性硬化患者每年行超聲心動圖、肺一氧化碳彌散量及生物標記物進行檢查，以明確有無肺間質(zhì)病變和PH；（2）需要多學科合作診斷治療基礎的結(jié)締組織病，基礎疾病的控制可以改善患者預后；（3）只有不到1%的結(jié)締組織病相關性PH患者長期使用CCB獲益；（4）抗凝治療仍存在爭議，推薦有血栓形成傾向的患者依據(jù)個體情況口服抗凝藥物。3、門脈高壓相關性肺動脈高壓門脈高壓患者中大約有1%~5%會發(fā)展合并PH。指南建議有PH癥狀的肝病患者、門脈高壓患者以及所有肝移植申請者進行超聲心動圖評估篩查PH（Ⅰ，B），在門脈高壓相關性PAH的診斷和治療中應考慮基礎肝病及其他并發(fā)癥的嚴重程度（Ⅰ，C），不建議對該類PAH患者使用抗凝藥物（Ⅲ，C），如患者PH病情得到控制可考慮肝移植，不建議嚴重PH及疾病進展迅速的PH患者行肝臟移植術（Ⅲ，C）。2015年肺動脈高壓的診斷與治療指南解讀4、人類免疫缺陷病毒相關性肺動脈高壓人類免疫缺陷病毒（HIV）相關性PH在HIV患者中的發(fā)生率為0.46%。對無PH相關癥狀的HIV患者無需行超聲心動圖檢查篩查PH。HIV相關性PH患者的治療可參考PAH的治療原則，應同時進行抗病毒治療，還應考慮HIV的并發(fā)癥及藥物與藥物的相互作用。因為缺乏臨床證據(jù)，對該類患者不推薦使用抗凝藥物。5、

肺靜脈阻塞性疾病或肺毛細血管瘤在臨床上應結(jié)合臨床表現(xiàn)、體格檢查、支氣管鏡檢查和影像學資料等診斷PVOD/PCH。若沒有組織學檢查證據(jù)支持，建議檢查EIF2AK4基因變異情況，以排查家族性PVOD/PCH（

Ⅰ，B）。一旦確診PVOD/PCH，應將符合移植條件的患者轉(zhuǎn)至移植中心做進一步的評估（Ⅰ，C）。考慮到PAH的治療措施可能導致肺水腫，建議將PVOD/PCH患者轉(zhuǎn)入經(jīng)驗豐富的醫(yī)療中心后再開始治療（Ⅱa，C）。2015年肺動脈高壓的診斷與治療指南解讀6、左心疾病引起的肺動脈高壓

左心疾病引起的PH為PH中最常見的一種類型，如前所述