2015 年肺動(dòng)脈高壓的診斷與治療指南解讀

2015年ESC/ERS肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南解讀2015年肺動(dòng)脈高壓的診斷與治療指南解讀

肺動(dòng)脈高壓（PH）是一種涉及多個(gè)學(xué)科的臨床病理生理綜合征，病變主要累及心血管及呼吸系統(tǒng)。近幾十年來(lái)，PH的遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、診斷評(píng)估技術(shù)和治療措施都取得了很大的進(jìn)展，2015年8月歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）和歐洲呼吸病學(xué)會(huì)（ERS）聯(lián)合發(fā)布了新的PH診斷與治療指南。2015年肺動(dòng)脈高壓的診斷與治療指南解讀一肺動(dòng)脈高壓的定義PH的定義為一種由多種原因引起的靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管測(cè)得的平均肺動(dòng)脈壓（mPAP）≥25mmHg（1mmHg=0.133kPa）血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓（PAH）是一類肺血管病理特點(diǎn)及臨床特征相似的毛細(xì)血管前PH，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為右心導(dǎo)管測(cè)得的mPAP≥25mmHg，且肺小動(dòng)脈楔壓≤15mmHg，肺血管阻力（PVR）＞3wood單位，并除外心肺疾病導(dǎo)致的PH、慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（CTEPH）及不明機(jī)制和（或）多種機(jī)制引起的PH。2015年肺動(dòng)脈高壓的診斷與治療指南解讀

新指南更新了PH的血液動(dòng)力學(xué)定義，將毛細(xì)血管后

PH根據(jù)肺動(dòng)脈舒張壓差（DPG）和PVR分為單純性毛細(xì)血管后PH（Ipc-PH）和毛細(xì)血管前、后混合性

PH（Cpc-PH）。定義血液動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)臨床分類肺動(dòng)脈高壓mPAP≥25mmHg所有分類毛血管前肺動(dòng)脈高壓mPAP≥25mmHg1.動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓

PAWP≤15mmHg3.肺部疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓；4.慢性血栓栓塞性

肺動(dòng)脈高壓；5.不明機(jī)制和（或）多種因素所致

肺動(dòng)脈高壓毛細(xì)血管后肺動(dòng)脈高壓mPAP≥25mmHg2.左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓

PAWP>15mmHg5.不明機(jī)制和（或）多種機(jī)制所致肺動(dòng)脈高壓?jiǎn)渭冃悦?xì)血管后肺動(dòng)脈高壓DPG<7mmHg和（或）PVR≤3wood單位

毛細(xì)血管前、后混合性肺動(dòng)脈高壓DPG≥7mmHg和（或）PVR>3wood單位

注：mPAP：肺動(dòng)脈平均壓；PAWP：肺小動(dòng)脈楔壓；DPG：肺動(dòng)脈舒張壓差；PVR：肺血管阻力。1mmHg=0.133kPa2015年肺動(dòng)脈高壓的診斷與治療指南解讀肺動(dòng)脈高壓類別

包括的具體疾病1動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓

特發(fā)性；可遺傳性（真核生物翻譯起始因子2α激酶

4、其他）；藥物和毒物所致；相關(guān)性（結(jié)締組織病、人類免疫缺陷病毒感染）

特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓；可遺傳性肺動(dòng)脈高壓（骨成型蛋白Ⅱ型受體、其他）；藥物和毒物所致的肺動(dòng)脈高壓；

疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓（結(jié)締組織病、人類免疫缺陷病毒感染、門脈高壓、先天性心臟病、血吸蟲(chóng)?。?/p>

1'肺靜脈閉塞性疾病和（或）肺毛細(xì)血管瘤病1''新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓

2左心疾病所致的肺動(dòng)脈高壓

收縮功能不全；舒張功能不全；瓣膜??；先天性/獲得性左心流出道/流入道堵塞和先天性心肌疾病；先天性/獲得性肺靜脈狹窄3肺部疾病和（或）低氧所致的肺動(dòng)脈高壓

慢性阻塞性肺疾??；間質(zhì)性肺疾??；其他伴有限制性和阻塞性混合型通氣障礙的肺部疾??；睡眠呼吸暫停；肺泡低通氣；慢性高原缺氧；發(fā)育異常

4慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓和其他肺動(dòng)脈堵塞性疾病慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓；其他肺動(dòng)脈堵塞性疾病[肺血管肉瘤、其他肺血管內(nèi)腫瘤、肺動(dòng)脈炎、先天性肺動(dòng)脈狹窄、寄生蟲(chóng)（包蟲(chóng)?。5原因不明和（或）多種因素所致的肺動(dòng)血液系統(tǒng)疾?。郝匀苎载氀?，骨髓增生疾病，脾切除術(shù)后；系統(tǒng)性疾病，結(jié)節(jié)病，肺組織細(xì)胞增多癥，

淋巴管肌瘤??；代謝性疾?。禾窃瓋?chǔ)積癥，高雪氏病，甲狀腺疾??；其他：肺腫瘤血栓性微血管病，纖維縱膈炎，慢性腎衰竭，節(jié)段性肺動(dòng)脈高壓

二肺動(dòng)脈高壓臨床分類2015年肺動(dòng)脈高壓的診斷與治療指南解讀新指南更新了PH的臨床分類，分類變化主要由以下幾個(gè)方面：（1）在遺傳性PH亞型中除骨成型蛋白Ⅱ型受體（BMPR2）基因突變外，增加其他基因突變類型引起的PH。（2）肺靜脈閉塞病及肺毛細(xì)血管血管增生癥（PVOD/PCH）分類更加細(xì)化。（3）將新生兒持續(xù)性PH單獨(dú)列為1＂類。（4）先天性或獲得性左心流入或流出道梗阻、肺靜脈狹窄及先天性心肌病引起的PH被列為第2大類。（5）第4大類PH定義為CTEPH及肺動(dòng)脈阻塞引起的PH。（6）由于慢性溶血引起的PH病理特點(diǎn)與其他PAH不同，因此被列入了第5大類。（7）節(jié)段性PH被列入第5大類PH中。2015年肺動(dòng)脈高壓的診斷與治療指南解讀三肺動(dòng)脈高壓的基因?qū)W既往已經(jīng)明確BMPR-2和活化素受體樣激酶1（ALK1）基因突變與PH的發(fā)病有關(guān)。隨著PH基因?qū)W的研究進(jìn)展，近年來(lái)有報(bào)道發(fā)現(xiàn)了一些新的可以導(dǎo)致PH的基因突變：（1）骨成型蛋白Ⅱ型受體1B（BMPR1B）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)通路中的SMAD9基因突變與遺傳性毛細(xì)血管增多癥引起的PH有關(guān)。（2）轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β家族中的小窩蛋白-1（CAV1）和鉀離子通道3（KCNK3）基因突變也與PH發(fā)病有關(guān)。（3）約25%的PVOD/PCH患者中均存在真核生物翻譯起始因子2α激酶4（EIF2AK4）基因突變，而該基因突變存在于所有家族性PVOD/PCH患者中。2015年肺動(dòng)脈高壓的診斷與治療指南解讀四肺動(dòng)脈高壓的診斷PH的主要診斷評(píng)估主要依據(jù)病史、癥狀、體征、心電圖、X線胸片、超聲心動(dòng)圖、肺功能、動(dòng)脈血?dú)夥治?、核素肺通?灌注掃描、肺CT和肺動(dòng)脈增強(qiáng)CT、心臟磁共振、血液和免疫血檢查、腹部超聲、右心導(dǎo)管、肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)及肺動(dòng)脈造影等技術(shù)手段。新指南更新了PH的診斷策略，主要體現(xiàn)在：（1）建議將超聲心動(dòng)圖作為一線的PH無(wú)創(chuàng)篩查診斷技術(shù)，并首次根據(jù)超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)將PH診斷的可能性進(jìn)行分級(jí)，根據(jù)分級(jí)決定下一步治療；（2）建議PAH和CTEPH的診斷及鑒別診斷應(yīng)在PH診治中心進(jìn)行。該診斷流程既能防止過(guò)度檢查，也可提高PH診斷的正確率。近年來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)了一些新的提示PH的超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)。新指南依然強(qiáng)調(diào)PH的確診要依靠右心導(dǎo)管檢查。2015年肺動(dòng)脈高壓的診斷與治療指南解讀癥狀、體征、提示PH的病史超聲心動(dòng)圖檢查疑似PH尋找其他原因和（或）隨訪再次檢查低度可能考慮PH的常見(jiàn)原因：左心疾病、肺部疾病，病史，體征，危險(xiǎn)因素，心電圖，胸片，肺功能，高分辨率CT高度或中度可能確診為第二、三類PH肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重/右心功能障礙轉(zhuǎn)診到肺動(dòng)脈高壓中心肺動(dòng)脈高壓不嚴(yán)重/無(wú)右心功能障礙治療基礎(chǔ)疾病否核素肺通氣灌注掃描有無(wú)灌注缺損肺動(dòng)脈高壓診治中心考慮CTEPH:行CT肺血管造影/右心導(dǎo)管和肺動(dòng)脈造影是右心導(dǎo)管術(shù)：mPAP≥25mmHg,PAWP≤15mmHg,PVR≥3wu否尋找其他原因否PAH特異性檢查是CHD門脈高壓血吸蟲(chóng)病CTD藥物素物HIV特發(fā)性PAH遺傳性PAH特發(fā)性PVOD/PCH遺傳性PVOD/PCH肺動(dòng)脈高壓診斷策略是是2015年肺動(dòng)脈高壓的診斷與治療指南解讀

支持肺動(dòng)脈高壓診斷的超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)心室

肺動(dòng)脈

下腔靜脈和右心房

右心室與左心室基底部直徑比值大于1.0室間隔反向運(yùn)動(dòng)（左心室離心指數(shù)大于1.1）右心室流出道加速時(shí)間小于105ms和（或）收縮中期凹陷舒張?jiān)缙诜蝿?dòng)脈反流速度＞2.2m/s下腔靜脈直徑大于21mm，吸氣塌陷率下降（

深吸氣時(shí)小于

50%，平靜呼吸時(shí)小于20%）舒張末期和收縮末期右心房面積變化大于18cm22015年肺動(dòng)脈高壓的診斷與治療指南解讀

超聲心動(dòng)圖評(píng)估肺動(dòng)脈高壓診斷可能性分級(jí)三尖瓣反流峰值速率其他肺動(dòng)脈高壓肺動(dòng)脈高壓

（m/s）

超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)

可能性分級(jí)≤2.8或未測(cè)量

無(wú)

低度≤2.8或未測(cè)量

有

中度2.9~3.4 無(wú)

中度2.9~3.4 有

高度＞3.4 不需要

高度

2015年肺動(dòng)脈高壓的診斷與治療指南解讀五動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓的病情評(píng)估（1）新指南總結(jié)了近幾年的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)，根據(jù)患者的臨床癥狀及相關(guān)檢查指標(biāo)建立了判斷PAH預(yù)后的危險(xiǎn)分層。（2）新指南中新增加的評(píng)估PAH患者病情的指標(biāo)有心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)檢測(cè)的VE/VCO2、超聲心動(dòng)圖檢測(cè)的右心房面積、以及右心導(dǎo)管中檢測(cè)的混合靜脈血氧飽和度；另外，新指南將6分鐘步行距離大于440米作為患者低危狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)之一。（3）指南強(qiáng)調(diào)PAH患者應(yīng)在PH診治中心由有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師根據(jù)臨床癥狀、運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、生化、超聲心動(dòng)圖和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)進(jìn)行綜合的評(píng)估及隨訪。指南建議每3~6個(gè)月對(duì)病情穩(wěn)定的患者進(jìn)行定期隨訪評(píng)估，通過(guò)治療使患者達(dá)到或維持低?；蛑形顟B(tài)。動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓的治療（1）近五年來(lái)，一些多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果為PAH的治療提供了新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，新版指南較2009年的指南在PAH的治療方面有了較大的更新。（2）新指南更新了PAH的治療流程，增加了新的動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓靶向治療藥物。2015年肺動(dòng)脈高壓的診斷與治療指南解讀動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓的危險(xiǎn)分層低危(<5%) 中危(5%~10%) 高危(>10%)預(yù)后決定因素

(1年死亡率)右心衰竭的癥狀

無(wú)無(wú)

有癥狀進(jìn)展快慢無(wú)

慢

快暈厥

有

偶爾暈厥

經(jīng)常暈厥WHO功能分級(jí)Ⅰ~Ⅱ Ⅲ Ⅳ6分鐘步行距離>440m 165~440m <165m心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)最大氧耗量 >15ml/(min·kg)11~15ml/(min·kg) <11ml/(min·kg)(>65%預(yù)計(jì)值)(35%~65%預(yù)計(jì)值)(<35%預(yù)計(jì)值）NT-proBNP <300ng/L 300~1400ng/L >1400ng/L影像學(xué)檢查右心房面積 <18cm2 18~26cm2 >26cm2心包積液

無(wú)

無(wú)或少量

有血液動(dòng)力學(xué)右心房壓 <8mmHg 8~14mmHg >14mmHg心指數(shù) ≥2.5L/(min·m2)2.0~2.4L/(min·m2) <2.0L/(min·m2)注：WHO：世界衛(wèi)生組織；VE/VCO2：二氧化碳排出的通氣當(dāng)量；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原；SvO2：混合靜脈血氧飽和度。影像學(xué)檢查包括超聲心動(dòng)圖和心臟磁共振成像。1mmHg=0.133kPaVE/VCO2 <36 36~44.9 ≥452015年肺動(dòng)脈高壓的診斷與治療指南解讀動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓的治療策略（流程）PAH患者未經(jīng)治療的肺動(dòng)脈高壓專科中心確診為PAH一般治療支持治療肺血管反應(yīng)性試驗(yàn)（IAPH/HPAH/DPAH）陽(yáng)性CCB治療陰性低?；蛑形＃╓HO-FCⅡ~Ⅲ）

高危（WHO-FCⅣ）起始聯(lián)合藥物治療包括靜脈使用前列環(huán)素類藥物c起始單藥治療b起始聯(lián)合藥物治療口服藥物b療效不佳患者仍在接受PAH治療考慮就診于肺移植中心兩聯(lián)或三聯(lián)藥物治療療效不佳列入等待肺移植術(shù)的名單d注：CCB：鈣拮抗劑；IPAH：特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓；HPAH：遺傳性肺動(dòng)脈高壓；DPAH：疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓；WHO-FC：世界衛(wèi)生組織功能分級(jí)。a：一些WHO-FCⅢ級(jí)的患者為高危患者；b：安立生坦和他達(dá)那非治療時(shí)患者預(yù)后優(yōu)于單用其中一種藥物治療；c：無(wú)論是單藥治療還是聯(lián)合治療對(duì)于高危患者均應(yīng)靜脈使用前列環(huán)素類似物，可以降低3個(gè)月內(nèi)的死亡率；d：也可選擇房間隔造口術(shù)作為肺移植的過(guò)渡治療。2015年肺動(dòng)脈高壓的診斷與治療指南解讀新的動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓靶向治療藥物（1）馬西替坦：是二聯(lián)內(nèi)皮素受體拮抗劑，SERAPHIN研究納入742例PAH患者，藥物劑量為3mg或10mg，平均服藥時(shí)間超過(guò)100周，結(jié)果顯示，馬西替坦可減緩運(yùn)動(dòng)能力下降、PAH癥狀惡化及死亡。常見(jiàn)副作用包括貧血、鼻咽炎、咽喉疼痛、支氣管炎、頭疼和尿路感染。新指南推薦該藥治療WHOⅡ~Ⅲ級(jí)的PAH患者。目前該藥物已在美國(guó)上市。（2）Riociguat（奧利西呱）：該藥為可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑，作用于一氧化氮-環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（NO-cGMP）通路，不依賴于NO而促進(jìn)cGMP的生成。新近的PATENT研究結(jié)果證實(shí)，Riociguat可改善PAH和CTEPH患者的運(yùn)動(dòng)耐量、血液動(dòng)力學(xué)和WHO功能分級(jí)，并可以延遲臨床惡化時(shí)間。其與5型磷酸二酯酶抑制劑合用可引起低血壓和其他相關(guān)副作用，故兩者是禁忌合用。（3）Selexipag（塞樂(lè)西帕）：為一種口服的前列環(huán)素受體激動(dòng)劑，該藥物及其代謝產(chǎn)物可以在體內(nèi)模擬前列環(huán)素，激活前列環(huán)素受體。新近的GRIPHON研究證實(shí)單用該藥或在其他藥物基礎(chǔ)上加用該藥均可以降低終點(diǎn)事件（包括全因死亡、因病情加重住院、肺移植術(shù)和房間隔造口術(shù)）發(fā)生率40%。新指南中作為Ⅰ級(jí)推薦的序貫治療方案有：西地那非加馬替生坦、波生坦加Riociguat，內(nèi)皮素受體阻滯劑或5型磷酸二酯酶抑制劑加Selexipag、依前列醇加西地那非。推薦的起始聯(lián)合治療為：安立生坦和他達(dá)那非（Ⅰ，B），相比單獨(dú)用藥，起始聯(lián)合治療可以改善患者預(yù)后。2015年肺動(dòng)脈高壓的診斷與治療指南解讀六特殊類型的肺動(dòng)脈高壓1、成人先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓對(duì)于艾森曼格綜合征患者，指南首先推薦使用波生坦（Ⅰ，B），在單一藥物治療效果不理想時(shí)可考慮聯(lián)合治療，若患者存在缺鐵的證據(jù)應(yīng)注意補(bǔ)充鐵劑，有血栓栓塞和心力衰竭但沒(méi)有咯血的患者可考慮抗凝治療。關(guān)于先天性心臟病患者修補(bǔ)手術(shù)適應(yīng)證選擇的臨床證據(jù)依然較少，新指南根據(jù)專家意見(jiàn)對(duì)手術(shù)適應(yīng)證做了推薦，但證據(jù)級(jí)別較低（Ⅱa，C）。對(duì)于沒(méi)有手術(shù)指征的先天性心臟病相關(guān)性PH患者，能否采用先應(yīng)用靶向藥物治療達(dá)到修補(bǔ)手術(shù)適應(yīng)證后再行手術(shù)治療，仍有待于進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。關(guān)于成人先天性心臟病患者修補(bǔ)手術(shù)適應(yīng)證的推薦PVRi(WU·m2) PVR(WU) 可否手術(shù) 推薦級(jí)別<4 <2.3 可以 Ⅱa，4~8 2.3~4.6 進(jìn)行個(gè)體化評(píng)Ⅱa，C>8 >4.6 不可以 Ⅱa，C 注：PVRi：肺血管阻力指數(shù)；PVR肺血管阻力2015年肺動(dòng)脈高壓的診斷與治療指南解讀2、結(jié)締組織相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓指南指出可以依據(jù)特發(fā)性PH的診療和治療策略處理結(jié)締組織病相關(guān)性PH（Ⅰ，C），但需注意：（1）無(wú)PH癥狀的系統(tǒng)性硬化患者每年行超聲心動(dòng)圖、肺一氧化碳彌散量及生物標(biāo)記物進(jìn)行檢查，以明確有無(wú)肺間質(zhì)病變和PH；（2）需要多學(xué)科合作診斷治療基礎(chǔ)的結(jié)締組織病，基礎(chǔ)疾病的控制可以改善患者預(yù)后；（3）只有不到1%的結(jié)締組織病相關(guān)性PH患者長(zhǎng)期使用CCB獲益；（4）抗凝治療仍存在爭(zhēng)議，推薦有血栓形成傾向的患者依據(jù)個(gè)體情況口服抗凝藥物。3、門脈高壓相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓門脈高壓患者中大約有1%~5%會(huì)發(fā)展合并PH。指南建議有PH癥狀的肝病患者、門脈高壓患者以及所有肝移植申請(qǐng)者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖評(píng)估篩查PH（Ⅰ，B），在門脈高壓相關(guān)性PAH的診斷和治療中應(yīng)考慮基礎(chǔ)肝病及其他并發(fā)癥的嚴(yán)重程度（Ⅰ，C），不建議對(duì)該類PAH患者使用抗凝藥物（Ⅲ，C），如患者PH病情得到控制可考慮肝移植，不建議嚴(yán)重PH及疾病進(jìn)展迅速的PH患者行肝臟移植術(shù)（Ⅲ，C）。2015年肺動(dòng)脈高壓的診斷與治療指南解讀4、人類免疫缺陷病毒相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓人類免疫缺陷病毒（HIV）相關(guān)性PH在HIV患者中的發(fā)生率為0.46%。對(duì)無(wú)PH相關(guān)癥狀的HIV患者無(wú)需行超聲心動(dòng)圖檢查篩查PH。HIV相關(guān)性PH患者的治療可參考PAH的治療原則，應(yīng)同時(shí)進(jìn)行抗病毒治療，還應(yīng)考慮HIV的并發(fā)癥及藥物與藥物的相互作用。因?yàn)槿狈εR床證據(jù)，對(duì)該類患者不推薦使用抗凝藥物。5、

肺靜脈阻塞性疾病或肺毛細(xì)血管瘤在臨床上應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)、體格檢查、支氣管鏡檢查和影像學(xué)資料等診斷PVOD/PCH。若沒(méi)有組織學(xué)檢查證據(jù)支持，建議檢查EIF2AK4基因變異情況，以排查家族性PVOD/PCH（

Ⅰ，B）。一旦確診PVOD/PCH，應(yīng)將符合移植條件的患者轉(zhuǎn)至移植中心做進(jìn)一步的評(píng)估（Ⅰ，C）。考慮到PAH的治療措施可能導(dǎo)致肺水腫，建議將PVOD/PCH患者轉(zhuǎn)入經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療中心后再開(kāi)始治療（Ⅱa，C）。2015年肺動(dòng)脈高壓的診斷與治療指南解讀6、左心疾病引起的肺動(dòng)脈高壓

左心疾病引起的PH為PH中最常見(jiàn)的一種類型，如前所述