血栓與抗栓治療課件

血栓、血栓形成與抗栓治療鄭州市第三人民醫(yī)院鄭州市骨髓移植中心趙曉武凝血/抗凝因子機制抗凝因子性質一、出血性疾病篩選試驗及其應用（一）一期止血缺陷篩檢試驗的應用

一期止血缺陷：是指血管壁和血小板異常所引起的止血功能缺陷，主要是由于毛細血管壁通透性、脆性增加或血小板數量、質量異常所致的出血。篩選試驗：出血時間（BT）、血小板計數（PLT）

一期止血缺陷篩選試驗的應用

出血時間延長血小板計數

減少正常增多

血小板減少血小板功能缺陷某些凝血因子缺乏血小板增多原發(fā)性遺傳性原發(fā)性繼發(fā)性獲得性反應性血管性血友病低（無）纖維蛋白原血癥

遺傳性遺傳性獲得性獲得性返回一、出血性疾病篩選試驗及其應用(二)二期止血缺陷篩檢試驗的應用二期止血缺陷：是指凝血障礙和抗凝物質所引起的止血功能缺陷，主要是由于凝血因子缺乏或體內產生病理性抗凝物質所致出血。篩選試驗：活化部分凝血活酶時間(APTT)

血漿凝血酶原時間(PT)

二、血栓前狀態(tài)診斷實驗及其應用

病理生理參考值血栓前狀態(tài)APTT(S)ACT(S)PT(S)Fg(g/L)PAgT(ADP11.2mol/L%)自發(fā)性血小板聚集(%)全血粘度(mPa.S)高切中切低切血漿粘度(mPa.S)Hct(%)ExTT干重(mg)縮短示內源凝血功能亢進縮短示內源凝血功能亢進縮短示外源凝血功能亢進增高示轉變?yōu)槔w維蛋白增多增高示血小板活化增加增高示血小板自發(fā)性聚集增加增高示血液高凝增高示血液高凝增高示紅細胞數量增多增加示血栓重量增加31～4357.4～147.611～142～4MT70±1.7MT17.4±155.19±0.697.06±1.1010.69±2.131.54±0.19男44.55±4.06女40.43±4.1916.10±8.56↓(<30)↓(<55)↓(<10)↑(>4)↑(>75)↑(>35)↑(>6.5)↑(>8.5)↑(>14)↑(>2)↑(男>55)↑(女>48)↑(>27)

表1篩選試驗診斷血栓前狀態(tài)的參考結果

二、血栓前狀態(tài)診斷實驗及其應用病理生理參考值血栓狀態(tài)TM：Ag（ELISAg/L）ET－1（放免法ng/L）P－選擇素（ELISA分子數/ml血漿）11－DH－TXB2（ELISAng/L尿肌酐）F1＋2（ELISAnmol/L）FPA（ELISAg/L）TFPI(酶免疫法g/L)TF(酶免疫法g/L)TAT(酶標法g/L)PCP（放免法pmol/L）PAPBβ1～42（熒光色譜法nmol/L）Bβ15～42（熒光色譜法nmol/L）增高示血管內皮細胞損傷增高示血管內皮細胞損傷增多示血小板釋放增強增多示血小板被活化增多示FXa活性增強增多示凝血酶活性增強減少示凝血功能亢進增高示組織損傷釋放增多增多示凝血酶活性增強減少示APC活性減低減少示纖溶活性減低減少示PL對FG作用減低減少示PL對Fm和Fb作用減低20～3550．8±7．615．2～16．7299±200．67±0．192．22±1．0497．5±26．6726．3±62．81．45±0．46．470～3．911．56±1．20↑(>38)↑(>60)↑(>18)↑(>330)↑(>1.0)↑(>3.5)↓(<6.5)↑(>700)↑(>2.0)↓(<5.0)↓↓↓(<0.5)表3特異實驗診斷血栓前狀態(tài)的參考結果LMWH

較大劑量LMWH也需監(jiān)測?？蛇x用heptest，參考值血漿為17.1±2.1秒（范圍13～20秒），維持在參考值的4倍可達到治療效果（已少用）。也可選用因子Xa抑制試驗（抗因子Xa活性測定），用于預防血栓形成，使其維持在0.2～0.4AXaIU/mL；用于治療血栓形成，使其維持在0.4～0.7AXaIU/mL?？诜鼓齽┑谋O(jiān)測由于應用劑量過大或個體差異性的緣故，口服抗凝劑的出血發(fā)生率約為7.1～20.5％。監(jiān)測指標：1血漿凝血酶原時間比率（PTR）使其維持在1.5～2.0為佳，若PTR超過2.0時其出血并發(fā)率增加22％，若PTR低于2.0時其出血并發(fā)率僅為4％。此外，也可選用國際標準化比率（internationalnormalizedratio，INR），一般中國人維持在2.0～2.8之間為宜（國外范圍為1.0～4.0）。

2凝血酶原片斷1＋2（F1＋2）口服抗凝劑首先使半衰期短的FVII的血漿水平減低，以后才使FX、凝血酶原和FV減低，故選用F1＋2作監(jiān)測指標更確切。F1＋2參考值為0.40±0.23nmol/L（范圍0.11±1.19nmol/L），口服抗凝劑患者維持在0.1～1.5nmol/L為宜。目前少用。溶栓治療的監(jiān)測

1并發(fā)癥：輕度出血的發(fā)生率為5％～30％，重度出血為1％～2％。

2監(jiān)測指標：纖維蛋白原（Fg）、凝血酶時間（TT）和纖維蛋白（原）降解產物（FDP）作為實驗室監(jiān)測指標。當Fg<1.5g/L，TT>正常對照3倍，FDP>400μg/mL時，其臨床出血并發(fā)癥增加3倍。因此，目前多數作者認為，維持Fg在1.2～1.5g/L，TT在正常對照的1.5～2.5倍，FDP在300～400μg/mL最為適宜。抗血小板治療的監(jiān)測臨床上常用阿司匹林和抵克力得（ticlopidine）。可選用BT，使其結果維持在治療前的1.5倍；BPC，使其結果降至正常的40％為宜；PAgT，使其結果降至治療前的50％為宜。

降纖藥的監(jiān)測

臨床上主要用蛇毒類藥物降低Fg水平?？蛇x用血漿Fg測定，使其結果維持在1.25～1.5g/L；也可用BPC，使其結果維持在50～60ⅹ109/L為宜。

DIC聯(lián)合實驗指標分析（2）敏感性特異性診斷效率PT+APTT+TT（n=82）831151PT+APTT+Fg（n=71）2210065PT+APTT+FDP（n=71）917186FDP+DD（n=39）919495PT+APTT（n=82）913456Arixtra?:

第一個新型Xa因子拮抗劑純化學合成

高度的作用目標選擇性無動物組織成分無病毒污染風險

批量生產品質穩(wěn)定1. HerbertJM,etal.CardiovascDrugRev.1997;15:1–262. vanBoeckelCAA,etal.

AngewChemIntEdEngl.1993;32:1671–1690Fondaparinux:非常有利的藥理學和藥代動力學特征，可預測的劑量效應藥代動力學不與非特異的蛋白質結合絕對生物利用度~100%線性藥代動力學特征，無劑量依賴性用藥后2小時達到峰濃度(Cmax)迅速起效:皮下注射給藥后25分鐘達到Cmax/2消除半減期~15小時個體間的藥代動力學參數變異很小分布容積與血容量相近(~7–10l)沒有在體內代謝的證據幾乎全部以原形從尿中排出總體危險率降低=55.3%[CI45.8;63.2]

16P=10-17總的VTE發(fā)生率(%)02468101214Arixtra?n=2673克塞n=270313.7%6.8%有效性的主要改善

Arixtra?與依諾肝素(克塞)比較(起始日至第11天)7.溶栓治療SK：負荷量250000u30min靜注，繼之100000u/h靜滴24h（1977）；UK：負荷量4400u/kg，10min靜注，繼之4400u/（kg·h）靜滴12～24h（1978）；tPA：100mg，2h內靜滴（1990）。進行溶栓治療應嚴格剔除禁忌證，并每2h監(jiān)測APTT、TT與FDP等；溶栓后抗凝無疑會增加出血之并發(fā)癥，僅當APTT<70Sec時，使用低分子肝素5～7日；目前已將PE的溶栓時間窗時限延至15日以內。水蛭素的特點：直接強力抑制凝血酶優(yōu)點:1)不依賴AT;2)不被肝素酶、巨噬細胞、纖維蛋白單體與血漿蛋白中和；3)不與內皮細胞結合；4)能滅活血塊上的凝血酶；5)阻止凝血誘導血小板凝聚；6)不誘發(fā)血小板減少；7)生物利用度（皮下注時后達90%）高;8)很少具抗原發(fā)性。血栓靶向性納米超聲造影劑氟碳納米粒超聲造影劑

粒徑為其它超聲造影劑的十分之一，可避免肺的攝入；室溫下為液態(tài)，可抵抗壓力和機械應激；粒徑小，其產生的回波較弱，背景噪聲水平低

抗纖維蛋白單抗靶向的納米粒

明顯增強血栓位點的影像對比度，使血栓探查率從2％上升至83％，兩次應用可進一步使血栓探查率提高至96％左：狗體內頸靜脈血栓顯像（纖維蛋白靶向性納米粒為造影劑）右：人頸動脈內膜切除標本在體外纖維蛋白靶向性納米粒造影劑孵育后的MRI顯像（與非纖維蛋白靶向的納米粒作對造）黃色高亮度區(qū)顯示出粥樣斑塊帽破裂處以納米粒為MRI造影劑的血栓顯像注射納米粒MRI造影劑的大鼠腦卒中模型箭頭所示為腦組織中的微小血栓載藥納米粒在血栓病治療中的應用防治血管成形術后再狹窄血管平滑肌細胞組織因子靶向性納米粒載體+阿霉素或紫杉醇載地塞米松的納米粒抑制血管平滑肌細胞的增生導管輸入動脈血管抑制再狹窄載PDGFR-β特異性抑制劑的聚丙交酯納米粒降低置入支架的冠狀動脈的新生內膜的形成在血漿中，FVIII是由一條從C端衍生來的分子量為80kd的輕鏈(A3-C1-C2)和一條從N端衍生來的分子量為90-200kd的重鏈(A1-A2,或A1-A2-B)組成；輕、重鏈之間經Ca2+以非共價鍵相結合。重鏈與FVIII促凝活性(FVIII:C)有關，輕鏈則對FVIII和vonWillebrand因子(vWF)的結合具有重要性。血管壁損傷導致血液和內皮細胞的接觸在細胞表面，FXa和FVa結合TF和FVIIa復合物激活FIX和FX組織因子(TF)被暴露，并和FVI