藥監(jiān)系統(tǒng)官方培訓(xùn) 醫(yī)療器械GCP重點內(nèi)容和相關(guān)工作介紹-許偉

醫(yī)療器械GCP重點內(nèi)容和相關(guān)工作介紹許偉二○一七年四月12016年醫(yī)療器械臨床試驗管理主要工作回顧（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗，提高注冊管理水平（二）讓醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查常態(tài)化（三）完善醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)管理方式2（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗，提高注冊管理水平

臨床管理是注冊管理工作的重要組成部分

臨床試驗是評價和驗證產(chǎn)品安全有效的核心方式之一3（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗，提高注冊管理水平《條例》十八條：開展醫(yī)療器械臨床試驗，應(yīng)當(dāng)按照醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的要求在有資質(zhì)的臨床試驗機構(gòu)進行，醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)資質(zhì)認定條件和臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范由國務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門會同國務(wù)院衛(wèi)生計生主管部門制定并公布。4（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗，提高注冊管理水平5（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗，提高注冊管理水平《規(guī)范》重點突出以下幾個方面：1.強化各方責(zé)任和義務(wù)嚴(yán)格申辦者對臨床試驗的管理責(zé)任細化臨床試驗機構(gòu)和研究者的責(zé)任和義務(wù)要求完善記錄、試驗用醫(yī)療器械管理、基本文件管理等臨床試驗重點環(huán)節(jié)要求6（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗，提高注冊管理水平2.加強對受試者權(quán)益的保護明確相關(guān)經(jīng)濟補償和保險要求強化臨床試驗的倫理審查嚴(yán)格受試者知情同意要求規(guī)定了受試者選取時的特殊保護原則7（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗，提高注冊管理水平3.強調(diào)臨床試驗風(fēng)險控制嚴(yán)格臨床試驗風(fēng)險管理要求加強對臨床試驗過程的監(jiān)督明確臨床試驗的暫停和終止機制8（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗，提高注冊管理水平《規(guī)范》僅適用于對擬申請注冊的醫(yī)療器械安全性和有效性的確認和驗證IVD產(chǎn)品適用總局5號令和體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則醫(yī)療器械上市后的臨床研究或臨床評價應(yīng)當(dāng)遵循相關(guān)部門的規(guī)定要求9（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗，提高注冊管理水平培訓(xùn)：總局器械注冊司、總局器審中心、高研院、各省局及相關(guān)單位已組織《規(guī)范》培訓(xùn)30余次臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則：9項（送審稿）10角膜塑形用硬性透氣接觸鏡上市前臨床試驗指導(dǎo)原則軟性接觸鏡上市前臨床試驗指導(dǎo)原則冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗注冊申報指導(dǎo)原則經(jīng)導(dǎo)管植入式人工主動脈瓣膜臨床試驗注冊申報指導(dǎo)原則主動脈覆膜支架系統(tǒng)臨床試驗注冊申報指導(dǎo)原則透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗指導(dǎo)原則生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗指導(dǎo)原則人工晶狀體上市前臨床試驗指導(dǎo)原則無源植入性醫(yī)療器械臨床試驗審批技術(shù)審查指導(dǎo)原則11（二）通過探索實踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查常態(tài)化對在審醫(yī)療器械注冊申請項目實施回顧性檢查是加強醫(yī)療器械注冊審評環(huán)節(jié)監(jiān)督管理的重要手段之一強化事前風(fēng)險防范，形成企業(yè)主動糾錯機制，節(jié)省審評資源12（二）通過探索實踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查常態(tài)化制定《2016年醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查工作方案》成立監(jiān)督抽查工作領(lǐng)導(dǎo)小組發(fā)布臨床試驗現(xiàn)場檢查要點、現(xiàn)場檢查程序和結(jié)果判定原則13（二）通過探索實踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查常態(tài)化14（二）通過探索實踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查常態(tài)化總局器審中心提供注冊申請項目2000余個選取20個項目分二批進行了監(jiān)督檢查。涵蓋了進口產(chǎn)品，國產(chǎn)產(chǎn)品，其中有源醫(yī)療器械、無源醫(yī)療器械和體外診斷試劑都有涉及。每個項目現(xiàn)場檢查2家醫(yī)療機構(gòu)15（二）通過探索實踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查常態(tài)化16（二）通過探索實踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查常態(tài)化組織專家會審會，形成審評意見召開申請人反饋溝通會監(jiān)督抽查工作領(lǐng)導(dǎo)小組審議公布監(jiān)督抽查情況，約談企業(yè)17（二）通過探索實踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查常態(tài)化18（二）通過探索實踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查常態(tài)化19（二）通過探索實踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查常態(tài)化不斷完善監(jiān)督抽查工作制度繼續(xù)加大臨床試驗監(jiān)督抽查力度臨床試驗監(jiān)督抽查常態(tài)化20（三）完善醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)管理方式實行資質(zhì)認定是我國獨有的管理制度存在的缺陷?降低了機構(gòu)動態(tài)環(huán)境下的自身管理?弱化了申辦者的責(zé)任?忽視了對臨床試驗過程的管理?增加了申辦者的選擇困難21（三）完善醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)管理方式已向國務(wù)院審改辦申請將醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)資質(zhì)認定，由審批改為備案目前，經(jīng)衛(wèi)生計生委部門認定的二級以上的醫(yī)療機構(gòu)有2000家，三甲醫(yī)療機構(gòu)約700家根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險可以考慮差異化規(guī)定22（三）完善醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)管理方式擬會同國家衛(wèi)生計生委制定《醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)管理辦法》?明確開展臨床試驗的機構(gòu)條件?建立臨床試驗機構(gòu)備案管理信息平臺?強化各方職責(zé)要求?對違反規(guī)定的醫(yī)療機構(gòu)明確處理意見23主要問題（１）對受試者保護不夠充分；（２）試驗方案不夠詳細；（３）數(shù)據(jù)的收集不能保證完整和適宜；（４）病理報告表（CRF）設(shè)計不合理；（５）研究記錄保留不充分；（６）對研究者沒有監(jiān)查；（７）對數(shù)據(jù)的可靠性沒有核查；（８）數(shù)據(jù)分析方法選擇不當(dāng)。24臨床試驗資料問題導(dǎo)致退審原因分析排名主要退審原因退審項目臨床試驗方案設(shè)計不合理，產(chǎn)品無法得到有效性驗證125境外企業(yè)無產(chǎn)品進入過市場需提交在中國境內(nèi)進行臨床的臨床試驗資料或不屬同類產(chǎn)品，需按注冊管理辦法附件12補充相關(guān)臨床資料216現(xiàn)有臨床試驗資料無法評估或不支持產(chǎn)品安全、有效性37456無法補充或提供產(chǎn)品臨床有效性證明資料未按照局5號令相關(guān)程序、要求開展臨床試驗產(chǎn)品存在臨床使用安全隱患或不適用于臨床754重新注冊未完成首次注冊提出的上市后臨床研究7389臨床試驗資料前后內(nèi)容矛盾、不一致未經(jīng)批準(zhǔn)在非臨床基地進行臨床試驗的項目臨床試驗真實性核查不合格合計222510172試驗方案方面問題

方案設(shè)計不合理

有效性、安全性評價的指標(biāo)設(shè)計不合理

有效性、安全性評價的指標(biāo)判定異常不合理

未隨機入組

不遵循試驗方案

不按照入選標(biāo)準(zhǔn)入組

未完成規(guī)定的檢查項目(肝腎功能、生化及血常規(guī))26CRF填寫不規(guī)范

不及時填寫CRF

不填寫AE和SAE

不填寫合并用藥、伴發(fā)疾病等

失訪病例未填寫原因

CRF審核頁中，簽名者為研究者，而不是PI27試驗環(huán)節(jié)存在的主要問題發(fā)現(xiàn)問題比例順序試驗環(huán)節(jié)12試驗方案試驗記錄34%26.1%3456試驗用器械管理

24.6%SAE處理合并用藥資料保存12%9.7%9.7%28臨床虛假問題2006年8月-2007年12月，在國家局層面，對在審的全部第三類醫(yī)療器械和注冊證在有效期的四類高風(fēng)險醫(yī)療器械產(chǎn)品(心臟起搏器、心臟瓣膜、血管支架和人工關(guān)節(jié))的注冊申報資料進行了真實性核查。組織核查項目1604個，其中臨床試驗資料存在嚴(yán)重虛假問題的有202個，占核查總數(shù)的12.6%。29臨床試驗機構(gòu)問題◆藥品臨床機構(gòu)分專業(yè)認定，不一定適合醫(yī)療器械。◆器械的復(fù)雜性決定了臨床試驗機構(gòu)的多樣性。◆藥物和器械有時都集中在同一機構(gòu)，排隊等候現(xiàn)象普遍且管理上也存有不便。30SFDA公告機構(gòu)和專業(yè)情況

機構(gòu)數(shù)：中/民醫(yī)：81西醫(yī)：389總計：470

專業(yè)數(shù)：中/民醫(yī)：546西醫(yī)：1987總計：2533

截止：2014

臨床機構(gòu)的認定工作停滯兩年

目前已重新啟動相關(guān)認證：270家機構(gòu)通過初步審核31臨床監(jiān)督檢查問題◆機構(gòu)監(jiān)督檢查：資格認定檢查與認定后的跟蹤檢查（系統(tǒng)檢查）◆臨床試驗核查：臨床試驗注冊現(xiàn)場核查（常規(guī)項目檢查）審評過程中的有因檢查（有因檢查）涉嫌違規(guī)的稽查（有因檢查）32其他問題◆熟知醫(yī)療器械臨床試驗的專業(yè)人員缺乏?！翎t(yī)療器械臨床試驗相關(guān)專業(yè)書籍、論文、技術(shù)指導(dǎo)文件、培訓(xùn)教材不多?！舾骷壐黝愥t(yī)療器械臨床試驗相關(guān)培訓(xùn)不到位。3334主要內(nèi)容一、臨床試驗的概念二、臨床試驗的歷史回顧三、臨床試驗的幾項重點要求35臨床試驗◆

在經(jīng)資質(zhì)認定的醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)中，對擬申請注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進行確認或驗證的過程。36臨床試驗◆

在嚴(yán)格的科研條件下設(shè)計和實施的科研計劃，觀察和評價產(chǎn)生的所有效應(yīng)。37臨床試驗歷史回顧臨床試驗(Clinical

Investigation)是一個不斷戰(zhàn)勝自我的過程◆從愚昧走向科學(xué)◆從無序走向規(guī)范◆從商業(yè)主導(dǎo)走向法律監(jiān)管38美國的藥物研究◆《食品藥品和化妝品法》世界第一部法律要求上市前進行科學(xué)實驗，1938年6月1日羅斯福總統(tǒng)簽字生效?！伴L生不老藥”99%水加1%乙醇“瘋狂水晶”98%硫酸鈉“磺胺醑劑”事件，107人醫(yī)療事件史克公司放棄15000個產(chǎn)品中的14940個，只剩60個比較安全有效產(chǎn)品◆《食品藥品法修正案》1962年10月10日肯尼迪總統(tǒng)簽字生效?！?/p>

1962-1965美國啟動“國家科學(xué)院和國家科研委員會藥品療效研究”行動，注銷300多種無效藥品，39著名的“反應(yīng)停事件”

“反應(yīng)?！保ㄉ忱劝稵halidomide)是在1953年由一家德國公司作為抗生素合成的，合成后發(fā)現(xiàn)它并無抗生素活性，卻有鎮(zhèn)靜作用，于是在1957年作為鎮(zhèn)靜催眠劑上市。廠商吹噓它沒有任何副作用，不會上癮，勝過了市場上所有安眠藥。對孕婦也十分安全，可用于治療晨吐、惡心等妊娠反應(yīng)，是“孕婦的理想選擇”（當(dāng)時的廣告語）?！胺磻?yīng)停”很快風(fēng)靡歐洲各國和加拿大，據(jù)說光是聯(lián)邦德國一個月就賣出了一噸。但是在進入美國時，卻遇到了麻煩。40美國一家小制藥公司梅里爾公司獲得“反應(yīng)?！钡慕?jīng)銷權(quán)，于1960年向FDA提出上市銷售的申請。當(dāng)時剛到FDA任職的弗蘭西斯·凱爾西負責(zé)審批該項申請。她注意到，“反應(yīng)?！睂θ擞蟹浅：玫拇呙咦饔?，但是在動物試驗中，催眠效果卻不明顯，這是否意味著人和動物對這種藥物有不同的藥理反應(yīng)呢？有關(guān)該藥的安全性評估幾乎都來自動物試驗，是不是靠不住呢？凱爾西注意到，有醫(yī)學(xué)報告說該藥有引發(fā)神經(jīng)炎的副作用，有些服用該藥的患者會感到手指刺痛。她因此懷疑該藥會對孕婦有副作用，影響胎兒發(fā)育。梅里爾公司答復(fù)說，他們已研究了該藥對懷孕大鼠和孕婦的影響，未發(fā)現(xiàn)有問題。但是凱爾西堅持要有更多的研究數(shù)據(jù)，這引起了梅里爾公司的不滿，對她橫加指責(zé)和施加壓力41

正當(dāng)雙方扯皮時，澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生威廉·麥克布里德在英國《柳葉刀》雜志上報告“反應(yīng)?！蹦軐?dǎo)致嬰兒畸形。在麥克布里德接生的產(chǎn)婦中，有許多人產(chǎn)下的嬰兒患有一種以前很罕見的畸形癥狀———海豹肢癥，四肢發(fā)育不全，短得就像海豹的鰭足。這些產(chǎn)婦都曾經(jīng)服用過“反應(yīng)停”。實際上，這時候在歐洲和加拿大已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了8000多名海豹肢癥嬰兒，麥克布里德第一個把他們和“反應(yīng)?！甭?lián)系起來。從1961年11月起，“反應(yīng)?！痹谑澜绺鲊懤m(xù)被強制撤回，梅里爾公司也撤回了申請。經(jīng)過長時間的法律較量，研發(fā)“反應(yīng)?！钡牡聡就赓r償受害者的損失，被迫倒閉。4243

麥克布里德成了澳大利亞的英雄，頂住制藥公司壓力的凱爾西則成了美國的英雄。

為表彰凱爾西以一人之力避免成千上萬的畸形嬰兒在美國誕生，肯尼迪總統(tǒng)于1962年8月2日授予她總統(tǒng)勛章。

FDA聲望大振。美國國會在1962年通過法案強化藥物管理，授予FDA更多的權(quán)力，要求新藥在獲準(zhǔn)上市前必須經(jīng)過嚴(yán)格的試驗，提供藥物副作用和中長期毒性的數(shù)據(jù)，必須對至少兩種懷孕動物進行致畸性試驗。44GCP的制定◆1970年FDA頒布實施全球第一部藥物臨床試驗管理規(guī)范：《藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)手冊-完善和良好的對照試驗》◆隨后韓國1987、日本加拿大北歐1989、澳大利亞1991均制定了各自的GCP◆WHO1993頒布了藥物臨床試驗規(guī)范指導(dǎo)原則◆1998年我國衛(wèi)生部發(fā)布《藥品臨床試驗管理規(guī)范》（試行）◆1999年我國藥監(jiān)局發(fā)布《藥品臨床試驗管理規(guī)范》45我國醫(yī)療器械臨床試驗管理回顧◆1996《醫(yī)療器械產(chǎn)品試用暫行規(guī)定》和《醫(yī)療器械產(chǎn)品臨床驗證暫行規(guī)定》國藥監(jiān)械字1996第70號◆2001-2002年《醫(yī)療器械臨床實驗管理辦法》（送審稿）◆2004年《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》5號令◆2016年《醫(yī)療器械臨床實驗質(zhì)量管理規(guī)范》25號令46中國醫(yī)療器械監(jiān)督管理指南（97年增訂版）47中國醫(yī)療器械監(jiān)督管理指南（97年增訂版）48中國醫(yī)療器械監(jiān)督管理指南（97年增訂版）最

短試用期最少病例數(shù)

量參與試用的產(chǎn)品數(shù)量有源植入人體的器械無源植入人體的器械放射性診斷器械2年2年10～2010～2010～20210～20半年100避孕器械1年1年10001001000放射性治療器械其他器械223個月50～10049中國醫(yī)療器械監(jiān)督管理指南（97年增訂版）50中國醫(yī)療器械監(jiān)督管理指南（97年增訂版）最少病例數(shù)量

最少試用（每個病種、每家醫(yī)院）

產(chǎn)品數(shù)量產(chǎn)品類型最低驗證期限有源植入物無源植入物半年半年3-205-20503-205-201-2放射性診斷器械3個月避孕器械放射性治療器械其他器械1年10003010001-223個月3個月3051中國醫(yī)療器械監(jiān)督管理指南2001（第二冊）52中國醫(yī)療器械監(jiān)督管理指南53中國醫(yī)療器械監(jiān)督管理指南產(chǎn)品數(shù)量周期（月）病例數(shù)/每病種產(chǎn)品類型試用驗證試用126驗證試用30驗證20植入體內(nèi)的產(chǎn)品影像設(shè)備30206321000221000215010005080避孕器械12123123100030放射性治療器械其他有源器械其他223503022631005054醫(yī)療器械監(jiān)督管理人員手冊2002（一）55醫(yī)療器械監(jiān)督管理人員手冊（一）56醫(yī)療器械監(jiān)督管理人員手冊（一）醫(yī)療器械臨床試驗分項要素表產(chǎn)品類型產(chǎn)品數(shù)量周期（月）試用

驗證病例數(shù)/每病種（功能）/（每功能）試用驗證10201植入體內(nèi)的產(chǎn)品介入體內(nèi)的產(chǎn)品影像設(shè)備303012126663666633330301020115010005080避孕器械10001500112121212650030放射治療器械（有源）（無源）□1□150-150*30-100*物理治療器械—*—*50-150*30-100*體外循環(huán)類器械體外診斷器械其他—*2—*130200101006—*—*650-150*30-60*注：本表所列均為在一家臨床試驗機構(gòu)中應(yīng)實現(xiàn)的數(shù)字*：申請時依據(jù)具體產(chǎn)品情況確定57醫(yī)療器械GCP目標(biāo)任務(wù)12倫理要求科學(xué)依據(jù)依法管理評價受試產(chǎn)品是否具有預(yù)期的安全有效性。58醫(yī)療器械GCP總體要求組織制定臨床試驗方案◆◆通過倫理委員會審查受試者簽署知情同意書臨床試驗的規(guī)范實施◆◆59臨床試驗主要要素及過程確定方案報主管部門起草方案征求意見倫理審查試驗實施試驗報告臨床方案知情同意研究者職責(zé)申辦者職責(zé)真實科學(xué)有效依從方案進行試驗提供文件試驗器械過程規(guī)范數(shù)據(jù)完整真實協(xié)助培訓(xùn)進行監(jiān)察60試驗文件管理試驗器械管理對申辦者的要求1、選擇研究者與參試單位2、起草簽署臨床試驗協(xié)議、準(zhǔn)備申請文件3、起草完善試驗方案、倫理審查、報備主管部門3、準(zhǔn)備研究者手冊、制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、設(shè)計病歷報告表4、協(xié)調(diào)試驗進度、試驗數(shù)據(jù)的處理和統(tǒng)計5、試驗過程的監(jiān)查和稽查6、協(xié)助試驗報告的撰寫61對研究者的要求1、簽定臨床試驗協(xié)議、確定研究參與人員、明確分工及責(zé)任。2、提供良好的醫(yī)療設(shè)施、實驗設(shè)備以及處理緊急情況的一切條件。3、組織試驗方案、CRF表、知情同意書、臨床試驗相關(guān)SOP的撰寫，邀請統(tǒng)計人員參與試驗方案設(shè)計。4、負責(zé)向倫理委員會提交倫理審查文件，以獲得批準(zhǔn)。5、負責(zé)組織臨床試驗的培訓(xùn)。6、按照倫理批準(zhǔn)的試驗方案和相關(guān)GCP的原則實施試驗7、接受有關(guān)方面的監(jiān)查、稽查、視察。8、負責(zé)完成臨床試驗報告9、負責(zé)配合申辦者完成上報臨床資料的答辯。62對試驗文件的管理概念：包括文件的設(shè)計、制定、審核、◆批準(zhǔn)、分發(fā)、執(zhí)行、歸檔及文件的變更等一系列過程的管理活動分類：管理性文件、操作性文件、技術(shù)性文件、記錄性文件和其他文件◆63對試驗用器械的管理1、不得銷售、不得轉(zhuǎn)交非臨床試驗參與者。2、專人管理，詳細記錄數(shù)量、裝運、遞送、接受、分配、剩余試驗品處理等信息。3、接受相關(guān)人員的檢查。64臨床試驗的幾項重點關(guān)注內(nèi)容一、知情同意的特殊情況二、臨床試驗設(shè)計要點和評價三、申辦者和監(jiān)查員職責(zé)任務(wù)65知情同意的特殊情況(ISO14155:2011)弱勢群體只有當(dāng)不能在非弱勢群體中進行臨床研究時，才應(yīng)在弱勢群體中進行，并應(yīng)遵循倫理委員會其他適用程序。這些臨床研究應(yīng)針對發(fā)生于弱勢群體的健康為題專門設(shè)計，并提供弱勢群體健康受益的可能性。66知情同意的特殊情況（一）需要法定代理人的受試者只有當(dāng)受試者不能做出參與臨床研究的決定時（如，嬰兒、兒童和青少年、重病或昏迷、精神病、精神障礙患者），法定代理人才可以給出知情同意。在這些情況下，受試者也應(yīng)被告知在其理解能力范圍內(nèi)的臨床研究。（二）不能閱讀或書寫的受試者如果受試者或法定代理人不能閱讀或書寫，知情同意應(yīng)在受監(jiān)督的口述過程下獲得。整個過程應(yīng)由獨立的目擊證人在場。該書面的知情同意書和其他任何信息應(yīng)被大聲誦讀并向受試者或他/她的法定代理人解釋，應(yīng)盡可能讓兩者任何一方在知情同意書上簽字并簽署日期，目擊證人也應(yīng)在該知情同意書上簽字和簽署日期，以證明信息已被準(zhǔn)確解釋并且知情同意是自由給出的。67知情同意的特殊情況（三）緊急救治對于涉及緊急救治的臨床研究，當(dāng)由于受試者的醫(yī)療條件所限而不可能預(yù)先簽署知情同意時，應(yīng)請求受試者法定代理人（如果有）的知情同意。當(dāng)不可能預(yù)先獲得受試者的知情同意，且受試者又無法定代理人時，如果按所給出的在臨床研究方案中已描述了一個特定過程，該受試者仍可以被錄用。應(yīng)做出安排，盡早將以下情況告知該受試者或法定代理人。68知情同意的特殊情況（四）緊急救治a）作為受試者參與了該項臨床研究；b）臨床研究相關(guān)的各個方面，只要醫(yī)學(xué)條件允許，應(yīng)盡早請求受試者提交繼續(xù)參與臨床研究的知情同意。只有下列條件均符合時，主要研究者才可在沒有獲得受試者或他/她的法定代理人的知情同意的情況下招收受試者；c）預(yù)期的受試者滿足緊急條件并且明顯處于危及生命的情況；d）當(dāng)前可獲得的治療不能獲得足夠的預(yù)計臨床受益；e）如果使用被研究器械，對于避免危及預(yù)計到的受試者生命的風(fēng)險具有較高的可能性；f）采用被研究器械的潛在受益大于預(yù)計的風(fēng)險；g）法定代理人不能及時到達和通知。69醫(yī)療器械臨床試驗方案設(shè)計要點1．試驗背景試驗背景是對試驗器械的潛在風(fēng)險和收益相關(guān)和非臨床資料進行簡要綜述，說明本次試驗的必要性和合法性（如需要，應(yīng)當(dāng)獲得主管部門的批準(zhǔn)）2．試驗?zāi)康年U明該臨床試驗的研究目的3．總體設(shè)計總體設(shè)計是試驗采用的設(shè)計類型、隨機化、對照選擇、試驗周期、試驗需要完成的樣本量及其各個中心的病例分配。70醫(yī)療器械臨床試驗方案設(shè)計要點4．方案內(nèi)容要點（1）受試?yán)龜?shù)的確定

受試?yán)龜?shù)的數(shù)量應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的、符合相關(guān)統(tǒng)計學(xué)的要求。如有相應(yīng)的臨床試驗指導(dǎo)原則或國家文件規(guī)定，則應(yīng)遵照執(zhí)行。罕見病、特殊病以及其他情況，要減少臨床研究的病例數(shù)或者免做臨床試驗的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)主管部門審查批準(zhǔn)。（2）受試者的選擇

受試者的選擇應(yīng)根據(jù)試驗?zāi)康闹贫ǖ娜脒x標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。一般應(yīng)為診斷明確的住院病人和門診病人，除僅用于兒童的產(chǎn)品外，應(yīng)為18-65歲的成年人，自愿參加并簽署知情同意書后按就診順序連續(xù)如組，并按設(shè)定的相應(yīng)隨機號給予診斷或治療觀察。受試對象的排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)考慮以下因素：年齡、重要器官存在器質(zhì)性疾病、肝腎功能異常（除非是研究疾病本身）、妊娠、依從性差可能退出等因素。71醫(yī)療器械臨床試驗方案設(shè)計要點4．方案內(nèi)容要點（3）受試者的脫落終止受試對象在試驗期間發(fā)生與試驗器械無關(guān)的病情變化、疾病再發(fā)或并發(fā)其他疾病等不宜繼續(xù)進行試驗；受試者依從性差，試驗過程中發(fā)現(xiàn)違反了入選和排除標(biāo)準(zhǔn)中的條款；發(fā)生肯定或可能與試驗器械有關(guān)而需終止試驗的不良事件者；應(yīng)用了方案中不允許合用的治療手段等。注意終止試驗與脫落的病例，都應(yīng)記錄終止或脫落日期、理由、處理過程等。盡可能完成評估項目，填寫在CRF上，有負責(zé)醫(yī)師的意見和簽名；終止時應(yīng)進行各項預(yù)定檢查，評價并記錄，以便試驗結(jié)果的最終評價。72醫(yī)療器械臨床試驗方案設(shè)計要點4．方案內(nèi)容要點（4）受試者的依從性（patientcompliance）

依從性是指受試者對規(guī)定的臨床試驗方案和措施所接受和執(zhí)行的客觀行為及其程度。如果受試者嚴(yán)格遵守試驗方案，表示依從性好，否則，為依從性不好或不依從。受試者的依從性將直接影響臨床試驗結(jié)果，門診病人的依從性明顯不如住院病人，因此，試驗方案中應(yīng)盡量減少門診病例。另外，對如何提高門診病人的依從性也應(yīng)在方案設(shè)計中考慮到，提出具體的措施。73醫(yī)療器械臨床試驗方案設(shè)計要點4．方案內(nèi)容要點（5）評價指標(biāo)

評價指標(biāo)列出主要有效指標(biāo)、次要有效指標(biāo)的定義和判定標(biāo)準(zhǔn)

主要有效指標(biāo)

臨床意義上的最重要的變量，其與試驗的主要目的直接相關(guān)。一般應(yīng)該只有一個有效指標(biāo)。

次要有效指標(biāo)

可以是有關(guān)主要目的的輔助觀測項目，也可以是關(guān)于次要目的的觀測項目。對次要有效指標(biāo)的數(shù)目應(yīng)當(dāng)限制。74醫(yī)療器械臨床試驗方案設(shè)計要點4．方案內(nèi)容要點

有效性評價

評價指標(biāo)通常包括臨床狀況的評價和客觀檢查指標(biāo)。

觀察指標(biāo)的選擇應(yīng)遵守以下原則：關(guān)聯(lián)性，選擇的觀察指標(biāo)是否能最好的說明和反映試驗?zāi)康?；普遍性，能否在所有受試者均能觀察其變化；真實性，是否能靈敏無偏倚地反映所要觀察的生理病理現(xiàn)象；依從性，受試者和醫(yī)務(wù)人員是否樂意接受。75醫(yī)療器械臨床試驗方案設(shè)計要點4．方案內(nèi)容要點（6）安全性評價

臨床試驗中應(yīng)詳細、準(zhǔn)確和真實地記錄所有不良事件，由研究者對該不良事件是否與試驗所用器械有關(guān)進行判斷，并加以說明。值得指出的是，嚴(yán)重不良事件無論是否與器械有關(guān)，均應(yīng)及時采取針對性的醫(yī)療措施，以充分保障受試者的權(quán)益。臨床試驗方案設(shè)計中必須制定嚴(yán)重不良事件報告規(guī)定，并明確時限和程序。76醫(yī)療器械臨床試驗方案設(shè)計要點4．方案內(nèi)容要點（7）試驗流程及其質(zhì)量管理明確受試者的隨訪時間點和次數(shù)、進行檢驗和檢查的項目和時間、有效性與安全性評價的時間點、如何接受檢查和質(zhì)量控制等。（8）實施標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程為確保臨床試驗方案中所設(shè)計的內(nèi)容能被準(zhǔn)確無誤地執(zhí)行和落實，方案設(shè)計中應(yīng)強調(diào)實施臨床試驗操作規(guī)程（SOP）的重要性和必要性。77醫(yī)療器械臨床試驗結(jié)果的評價（一）試驗器械有效性評價1．有效性評價分析臨床試驗結(jié)果，首先要看試驗設(shè)計時是如何確定有效性指標(biāo)的，這些指標(biāo)與我們的臨床診斷治療目的是否一致。針對不同的診療領(lǐng)域和適應(yīng)癥，療效評價指標(biāo)和方式也有不同。一般應(yīng)選擇在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認的標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)則并易于量化、客觀性強的指標(biāo)。78（一）試驗器械有效性評價2．主要指標(biāo)、次要指標(biāo)設(shè)定及評價臨床試驗往往具有一定的試驗?zāi)康?，通過臨床試驗來驗證某一事先提出的假設(shè)，常常有對照的臨床驗證性試驗，其次通過本次試驗還可能得到一些探討性結(jié)論，所以應(yīng)該明確本次臨床試驗的主要目的和次要目的。因此，在試驗?zāi)康闹袘?yīng)明確提出能說明主要目的的主要指標(biāo)，以及還能說明其他目的的次要指標(biāo)。主要指標(biāo)是指能夠為臨床研究主要目的提供可信證據(jù)的指標(biāo)。一個臨床試驗根據(jù)其主要目的，一般選擇1或2個主要指標(biāo)。主要指標(biāo)一般為有效性指標(biāo)，有時也可采用安全性指標(biāo)。應(yīng)選擇易于量化、客觀性強的指標(biāo)，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認的標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)則。主要指標(biāo)數(shù)量應(yīng)嚴(yán)加控制。79（一）試驗器械有效性評價2．主要指標(biāo)、次要指標(biāo)設(shè)定及評價次要指標(biāo)是指與主要目的有關(guān)的附加支持指標(biāo)，也可以是與試驗次要目的有關(guān)的指標(biāo)，在設(shè)計時也需要說明與定義。如果從與試驗?zāi)康挠嘘P(guān)的多個指標(biāo)中難以確定單一的主要指標(biāo)時，可以將多個指標(biāo)組合起來構(gòu)成一個復(fù)合指標(biāo)，作為主要研究指標(biāo)。如臨床上常采用的量表就是由多個指標(biāo)組合起來形成的，其總分就是一種復(fù)合指標(biāo)。有時臨床上需將客觀指標(biāo)和研究者對病人病情及其改變總印象綜合起來，設(shè)定有效性綜合指標(biāo)。此時，該類指標(biāo)往往有一定的主觀成分，作為主要指標(biāo)時應(yīng)慎重。80（一）試驗器械有效性評價3．特殊指標(biāo)的設(shè)定及評價根據(jù)不同的試驗?zāi)康模€有許多確定病人病情改善或惡化的方法。這些方法中許多為主觀性，如各種問卷法或量表法，主觀性的指標(biāo)結(jié)果在解釋時往往有更大的隨意性。因此應(yīng)當(dāng)盡可能地使用主觀指標(biāo)改善評估方法進行客觀地表述，如采用精心設(shè)計的量表或標(biāo)尺法等。81（二）試驗器械安全性評價所有使用過受試器械的受試者均應(yīng)列入安全性分析集,包括3個層次:第一，受試者人數(shù)、受試者使用試驗器械的一般情況如使用頻次、暴露的程度等。第二，以合理的方式對不良事件和輔助檢查指標(biāo)的改變進行歸類，以合適的統(tǒng)計分析比較各組間的差異，分析影響不良反應(yīng)、不良事件發(fā)生頻率的可能因素（比如事件依賴性，人口學(xué)特征等）。第三，嚴(yán)重不良事件和其他重要不良事件。所有不良事件應(yīng)明確與器械的因果關(guān)系，對重點關(guān)注的不良事件進行詳細地描述。受試組和對照組的不良事件均應(yīng)報告。82（二）試驗器械安全性評價1．不良事件臨床研究中的受試者在使用試驗器械后出現(xiàn)的任何非期望的與治療有關(guān)或無關(guān)的醫(yī)學(xué)事件均為不良事件。不良事件可以是任何不利的非期望的體征（包括異常的發(fā)現(xiàn)）、癥狀或者是在使用器械時的暫時性疾病狀態(tài)，不論其是否與器械有關(guān)。此處包含任何新發(fā)生的或者與基線情況相比在嚴(yán)重程度和頻度上有所惡化的事件，或在診斷過程中發(fā)現(xiàn)的異常結(jié)果包括實驗室檢查和其他檢查結(jié)果異常。嚴(yán)重不良事件包括：導(dǎo)致死亡、危機生命、導(dǎo)致住院或延長住院時間、導(dǎo)致永久或顯著的殘疾/功能喪失、導(dǎo)致先天畸形/出生缺陷83（二）試驗器械安全性評價2．不良事件判定試驗中記錄所有不良事件，由醫(yī)生對該不良事件是否與所試器械有關(guān)作出評價，凡評為是的即按不良反應(yīng)統(tǒng)計。對不良事件一般按5級標(biāo)準(zhǔn)評定：

有關(guān)

已在可能的不良反應(yīng)中列出且不能用其他原因（如合并伴隨疾病和其他治療措施）合理解釋的不良事件，在事件上提示與器械的使用有關(guān)。

很可能有關(guān)

可能是由于器械的使用導(dǎo)致的不良事件。在時間上提示與器械的使用有關(guān)，用其他原因解釋的可能性較小。

可能有關(guān)

不良事件可能是因為使用了器械。無法用其他原因解釋。在時間上可以合理解釋事件與器械的關(guān)系。因此，不能排除事件與器械有因果關(guān)系。

可能無關(guān)

不良事件更可能用其他原因解釋，或在時間上提示事件不大可能與器械有因果關(guān)系。84

無關(guān)

不良事件與器械使用無關(guān)。（二）試驗器械安全性評價3．不良事件處理、記錄和報告（1）處理：在臨床試驗過程中，一旦受試者出現(xiàn)不良事件，均應(yīng)按照醫(yī)療常規(guī)進行積極適當(dāng)?shù)奶幚?。必要時，按照方案或器械使用說明調(diào)整試驗器械或?qū)φ掌餍档氖褂梅绞?，乃至停止使用。同時根據(jù)法規(guī)要求，如發(fā)生試驗相關(guān)的損害時，受試者可以獲得相應(yīng)的治療和補償。申辦者應(yīng)對參加臨床試驗的受試者提供保險，對于發(fā)生與試驗相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療的費用及相應(yīng)的經(jīng)濟補償。申辦者應(yīng)向研究者提供法律上與經(jīng)濟上的擔(dān)保，但由醫(yī)療事故所致者除外。85（二）試驗器械安全性評價3．不良事件處理、記錄和報告（2）記錄和報告：在臨床試驗中，器械安全性信息的及時、準(zhǔn)確和完整的報告與分析對于保護受試者、研究者和申辦者都是十分重要的，而且也是各國管理機構(gòu)的強制性的要求。申辦方和研究機構(gòu)均需為此建立一套標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）以保證恰當(dāng)?shù)貓蟾姘踩孕畔?。試驗方案中必須根?jù)試驗器械的特性規(guī)定不良事件的定義范圍和匯報時限。所有不良事件，無論其嚴(yán)重程度或者與試驗研究診療的因果關(guān)系如何，都須用醫(yī)學(xué)術(shù)語記錄在原始記錄和病例報告表（CRF）上。研究者須在原始資料和CRF上記錄他們判斷的不良事件與試驗器械的因果關(guān)系。所有不良事件的處理措施都須記錄在原始記錄中，并按照申辦方和法規(guī)的要求進行報告。對嚴(yán)重不良事件一般要求研究者在獲知的24h內(nèi)填寫嚴(yán)重不良事件報告表，并匯報給主管部門、衛(wèi)生行政部門、申辦者和倫理委員會。86（二）試驗器械安全性評價3．不良事件處理、記錄和報告（3）總結(jié)和分析對所有不良事件均應(yīng)進行分析，并以列圖表方式直觀表示，所列圖表顯示不良事件的發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度以及與器械的因果關(guān)系。分析時比較試驗組和對照組的不良事件的發(fā)生率，最好結(jié)合事件的嚴(yán)重度及因果判斷分類進行，需要時應(yīng)分析其與器械使用程度、使用時間、基線特征及人口學(xué)特征的相關(guān)性。嚴(yán)重不良事件應(yīng)單獨列開進行總結(jié)和分析并附病例報告。附件中提供每個發(fā)生嚴(yán)重不良事件的受試者的病例報告，內(nèi)容包括病例編號、人口學(xué)特征、發(fā)生的不良事件情況（發(fā)生時間、持續(xù)時間，嚴(yán)重程度，處理措施和結(jié)局）和因果關(guān)系的判斷。與安全性有關(guān)的實驗室及其他檢查：根據(jù)專業(yè)的判斷，在排除無臨床意義的異常外，對有意義的實驗室及其他檢查異常應(yīng)加以分析說明，提供相應(yīng)的異常項目一覽表、試驗組和對照組分析統(tǒng)計表，對其改變的臨床意義和與受試器械的關(guān)系進行討論。87安全性小結(jié)：對試驗器械的總體安全性進行小結(jié)。申辦者與臨床監(jiān)查員申辦者的定義是：發(fā)起一項臨床試驗，并對該試驗的申請、組織和監(jiān)查負責(zé)的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)。申辦者通常為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，若申辦者為外國機構(gòu)，則應(yīng)該按規(guī)定在中國境內(nèi)指定代理人。88(一)申辦者職責(zé)1．申辦者在臨床試驗準(zhǔn)備時的職責(zé)（1）選擇確定臨床試驗機構(gòu)和研究者申辦者須在主管部門認定的醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)中選擇臨床研究負責(zé)和參加單位，認可其資格及條件以保證試驗的完成。因特殊需要在認定的器械試驗機構(gòu)以外的醫(yī)療機構(gòu)進行臨床研究或試驗中需增加試驗單位，須按程序另行向主管部門申請并獲得批準(zhǔn)。（2）向研究者提供研究者手冊研究者手冊的內(nèi)容應(yīng)包含試驗用醫(yī)療器械研發(fā)情況綜述、臨床前各種試驗、實驗的數(shù)據(jù)和資料、相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和安全標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行情況、風(fēng)險分析和評估報告、國內(nèi)外同類產(chǎn)品安全性及有效性資料和數(shù)據(jù)評述等。89(一)申辦者職責(zé)1．申辦者在臨床試驗準(zhǔn)備時的職責(zé)（3）與研究者共同制定試驗方案及其附件等相關(guān)文件與主要研究者商定起草試驗方案及其附件等相關(guān)文件，組織召集參加試驗的各機構(gòu)研究負責(zé)人和相關(guān)人員對實驗方案、CRF和知情同意書等試驗文件進行討論，確定并簽署文件。（4）向試驗單位倫理委員會遞交試驗文件并獲得書面批準(zhǔn)在多中心試驗中，主要研究者所在醫(yī)院的倫理委員會批準(zhǔn)的文件如被其他協(xié)作研究者所在醫(yī)院的倫理委員會認可，申辦者不必分別向各自醫(yī)院的倫理委員會申請。申辦者應(yīng)確保研究者在獲得倫理委員會的批準(zhǔn)后方可實施臨床試驗。如果在試驗進行中，須對試驗方案及相關(guān)文件進行實質(zhì)性修改時，應(yīng)按規(guī)定重新報試驗單位倫理委員會書面批準(zhǔn)。90(一)申辦者職責(zé)1．申辦者在臨床試驗準(zhǔn)備時的職責(zé)（5）與研究者協(xié)商試驗費用并與試驗機構(gòu)簽署試驗合同合同內(nèi)容應(yīng)包括試驗經(jīng)費、試驗病例數(shù)，試驗起始日期、試驗器械供應(yīng)、數(shù)據(jù)收集、結(jié)果報告、研究論文發(fā)表等。（6）向研究者提供試驗器械、用品及相關(guān)文件申辦者向研究者提供具有易于識別、正確編碼并貼有特殊標(biāo)簽的試驗器械，并保證質(zhì)量合格。試驗用器械應(yīng)按試驗方案的需要進行適當(dāng)包裝、保存。申辦者應(yīng)建立試驗用器械管理制度和記錄系統(tǒng)，如《臨床試驗器械發(fā)放、回收、清點登記表》《受試者用械記錄卡》等。申辦者有時還應(yīng)提供與試驗相關(guān)的特殊診療設(shè)備，以保證各中心試驗實施的標(biāo)準(zhǔn)化。91(一)申辦者職責(zé)1．申辦者在臨床試驗準(zhǔn)備時的職責(zé)（7）派出監(jiān)查員協(xié)助各中心的試驗啟動培訓(xùn)申辦者應(yīng)在試驗啟動時向研究者提供派出監(jiān)查員的個人簡歷，并取得研究者認可。在試驗正式實施前的恰當(dāng)時間，申辦者應(yīng)協(xié)助研究者對所有試驗相關(guān)人員進行試驗方案、CRF填寫、知情同意及試驗觀察重要事項的培訓(xùn)；協(xié)助研究者建立試驗器械登記、保管、分發(fā)、回收及銷毀的管理制度和記錄系統(tǒng)；確保試驗的實施嚴(yán)格按試驗方案進行。（8）申辦者應(yīng)建立對臨床試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)可組織對臨床試驗的監(jiān)查和稽查以保證質(zhì)量92(一)申辦者職責(zé)2．申辦者在臨床試驗過程中的職責(zé)（1）按試驗方案規(guī)定的流程對試驗進行監(jiān)察和稽查全程跟蹤試驗進程，督促研究者按試驗方案實施臨床試驗。及時發(fā)現(xiàn)試驗進行中的問題，協(xié)助主要研究者作好各中心間協(xié)調(diào)工作。研究者不遵從已批準(zhǔn)的方案或有關(guān)法規(guī)進行臨床試驗時，申辦者應(yīng)指出以求糾正，如情況嚴(yán)重或堅持不改，則應(yīng)終止研究者參加臨床試驗并向主管部門報告。（2）對試驗進程進行評估申辦者負責(zé)定期對試驗進展、安全性和有效性數(shù)據(jù)進行評估，以決定試驗是否繼續(xù)、調(diào)整和停止。申辦者終止或停止一項臨床試驗前，須通知研究者、倫理委員會和主管部門，并述明理由。93(一)申辦者職責(zé)2．申辦者在臨床試驗過程中的職責(zé)（3）試驗方案的調(diào)整和修訂根據(jù)試驗進程的評估結(jié)果，需要增加病例，修改方案、改變檢查檢驗項目、改變療程、隨訪時間和次數(shù)等，均涉及對試驗方案的調(diào)整和修訂，此時申辦者應(yīng)向倫理委員會提交修改試驗方案的報告，詳細述明理由，獲得倫理委員會批準(zhǔn)后重新啟動試驗。（4）密切注意試驗器械的安全性評估收集同類器械的不良事件資料，對可能會危害受試者安全、影響試驗進程的情況，應(yīng)迅速及時通報所有試驗相關(guān)人員和組織。申辦者應(yīng)對參加臨床試驗的受試者提供保險，對于發(fā)生與試驗相關(guān)的損害或死亡