藥監(jiān)系統(tǒng)官方培訓 醫(yī)療器械臨床試驗簡介

Y

o

u

rC

o

m

p

a

nys

l

o

g

a

ninh

e

r

e醫(yī)療器械臨床試驗簡介四川大學華西醫(yī)院GCP中心張瑞明

醫(yī)療器械臨床試驗是指任何在人體進行的醫(yī)療器械研究，以證實或揭示醫(yī)療器械的作用、性能、不良反應等，目的是確定醫(yī)療器械的效能及安全性。

第二類、第三類醫(yī)療器械注冊均需進行醫(yī)療器械的臨床試驗。

美國是最早提出對醫(yī)療器械進行分類管理的國家，歐盟和中國隨后借鑒了這個管理模式。

目前歐洲將所有醫(yī)療器械產品分為四個管理類別；而美國和中國則將產品分為三個管理類別。

歐盟的分類制度以分類原則作為依據；美國則是以醫(yī)療器械分類數據庫為依據，并由專家小組作為技術支持；中國由于市場機制尚不成熟，目前按照“分類原則加分類目錄”并“以分類目錄優(yōu)先”的原則實施管理。一、政策法規(guī)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》于2004年5月28日經國家食品藥品監(jiān)督管理局局務會審議通過。

第三章

醫(yī)療器械臨床試驗

申請第二類、第三類醫(yī)療器械注冊，應當提交臨床試驗資料。

在中國境內進行醫(yī)療器械臨床試驗的，應當嚴格執(zhí)行《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》。

在中國境內進行臨床試驗的醫(yī)療器械，其臨床試驗資料中應當包括臨床試驗合同、臨床試驗方案、臨床試驗報告。

（食品）藥品監(jiān)督管理部門認為必要時，可以要求生產企業(yè)提交臨床試驗須知、知情同意書以及臨床試驗原始記錄。

關于印發(fā)《境內第一類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范（試行）》和《境內第二類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范（試行）》的通知（國食藥監(jiān)械[2005]73號）

需要進行臨床試驗的醫(yī)療器械，應提交臨床試驗開始前半年內出具的檢測報告；

不需要進行臨床試驗的醫(yī)療器械，應提交注冊受理前一年內出具的檢測報告。

需要進行臨床試驗的醫(yī)療器械，臨床試驗資料應包括：臨床試驗合同（或協議）、臨床試驗方案、臨床試驗報告，并符合以下要求：

實施臨床試驗的醫(yī)療機構應在公布的臨床試驗基地目錄內；

臨床試驗資料中應填寫的內容以及相關簽字、蓋章是否齊全、規(guī)范；

臨床試驗方案首頁與臨床試驗報告首頁填寫是否一致。

提交同類產品臨床試驗資料的醫(yī)療器械，臨床試驗資料應包括：本企業(yè)或其他企業(yè)已上市的同類產品臨床試驗報告或相關臨床文獻資料，并與同類產品進行對比說明（包括基本原理、主要技術性能指標、預期用途等內容）。注：臨床文獻資料是指“省級以上核心醫(yī)學刊物公開發(fā)表的能夠充分說明產品預期臨床使用效果的學術論文、專著以及文獻綜述”。

醫(yī)療器械臨床試驗資料需要進行臨床試驗的醫(yī)療器械，臨床試驗資料應符合《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》的相應規(guī)定。審查要點包括：試驗觀察指標的確定是否合理，觀察指標應選擇最能反映試驗結論的觀察指標，具有合理性、重復性、特異性、客觀性、可比性等要求；試驗過程的總體設計應滿足對照、重復、隨機化的要求，保證樣本（受試人群）具有代表性，即用較少的樣本得出較為可靠的結果

試驗持續(xù)時間應根據受試者的狀況和耐受程度以及統(tǒng)計學的要求確定，試驗例數也應依據相應的統(tǒng)計學方法進行確定，即滿足進行統(tǒng)計分析的要求；

應依據臨床上公認的判定原則對受試產品的臨床性能和效果進行判定，并說明評價方法和評價標準；

應依據相應的統(tǒng)計學方法，對試驗數據進行對比分析，并對分析結果的統(tǒng)計學意義進行解釋，由此得出的試驗結論應反映受試產品是否具有預期的用途；臨床試驗應嚴格按既定試驗方案執(zhí)行，技術審評人員認為必要時，可要求申請企業(yè)提交臨床試驗須知、知情同意書及臨床試驗原始記錄。

提交同類產品臨床試驗資料的醫(yī)療器械，臨床試驗資料審查要點包括：

通過與已上市的同類產品進行對比，包括基本原理、主要技術性能指標、預期臨床用途等方面，得出與已上市的同類產品是否實質性等同的結論；

通過對臨床試驗資料和其他技術文件的審查確認該產品的生產與使用技術成熟、其功能原理、預期臨床使用效果（適用范圍）在相關臨床應用領域已經得到充分肯定。

《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》

（征求意見稿）食藥監(jiān)械函〔2012〕68號

附件

國家食品藥品監(jiān)督管理局

二○一二年八月目

錄第一章

總則第二章

試驗前準備和必要條件第三章

受試者權益保障第四章

臨床試驗方案第五章

倫理委員會職責第六章

申辦者職責第七章

臨床試驗機構和研究者職責第八章

記錄與報告第九章

試驗用醫(yī)療器械管理第十章

臨床試驗基本文件管理1、醫(yī)療器械產品在臨床試驗前，必須制定臨床試驗方案。2、臨床試驗方案由醫(yī)療機構和實施者共同設計、制定。實施者與醫(yī)療機構簽署雙方同意的臨床試驗方案，并簽訂臨床試驗合同。3、市場上尚未出現的第三類植入體內或借用中醫(yī)理論制成的醫(yī)療器械，臨床試驗方案應當向醫(yī)療器械技術審評機構備案。4、醫(yī)療機構和實施者應當共同制定每病種的臨床試驗例數及持續(xù)時間，以確保達到試驗預期目的。二、方案設計一、一般信息

試驗題目，方案的編號和日期；

試驗用醫(yī)療器械的名稱、規(guī)格型號；

申辦者的名稱、地址、相關資質和聯系方式；

參與臨床試驗機構的名稱、地址和參與試驗的所有研究者的姓名、資質及聯系方式；

臨床試驗的總體概要。二、背景資料的描述

研發(fā)背景

臨床前資料三、試驗目的應詳細描述臨床試驗的假設、主要目的和次要目的以及在試驗中使用該器械的人群，至少應包括：

要驗證的試驗用醫(yī)療器械的使用聲明和預期用途及性能；

要評估的風險和可預見的試驗用醫(yī)療器械不良事件；

要通過臨床試驗獲得統(tǒng)計數據，以決定接受或拒絕某些特定的假設。四、試驗設計

試驗的科學性、完整性和試驗數據的可信性主要取決于試驗的設計。

試驗方案設計應包括下列信息：

試驗方法的描述及選擇理由，如：雙盲對照或開放、雙盲或單盲、有無對照組、平行設計、配對設計、多中心試驗等；

為減少、避免偏倚要采取的措施及說明，如：隨機化方法和步驟、設盲方法、揭盲方法和緊急情況下破盲規(guī)定等；隨機對照試驗隨機對照試驗遵循隨機、對照和重復的三原則，利用統(tǒng)計學知識，通過設定一系列的研究程序和管理措施，消除醫(yī)生和患者對藥物療效的主觀影響，達到與已經上市的藥物或安慰劑之間的有效比較，進而對其有效性和安全性做出相對客觀的評價。安慰劑對照試驗

安慰劑（placebo）

是指不含任何藥理作用成分的制劑，其劑型、外觀、顏色、氣味、大小均與試驗藥制劑一致。使用安慰劑有嚴格的適用范圍，只有在研究的疾病尚無有效治療藥物或是功能性疾病，使用后對病情、臨床經過、預后影響較小時才使用。?

單盲試驗（Single-blind

trials)在單盲試驗中，受試者不知道他們是屬于試驗組還是屬于對照組。而研究者知道受試者屬于哪一組?？赡艿娘L險是受試者在與研究者交流后會受到研究者的影響，研究者對研究結果的預期可能會有意識或下意識地影響受試者而造成試驗結果的偏差。雙盲試驗（ADouble-blind

trial)?

研究者和受試者都不知道哪些受試者屬于對照組、哪些屬于試驗組。只有全部試驗結束之后，試驗數據鎖定并揭盲后，研究者才能知道受試者的組別。?

采用雙盲試驗是為了要減少偏倚和無意識地暗示對試驗結果的影響。?

雙盲試驗中的隨機分配的方法則是至關重要的環(huán)節(jié)。隨機數字表需交由第三方保管。

主要和次要終點及選擇理由；

為證明試驗終點的可靠性，陳述選擇將要測量的變量的理由以及用于評估、記錄和分析變量的方法和時間安排；

用于評估研究變量的測試設備以及用于監(jiān)視維護和校準的裝置情況；

試驗用醫(yī)療器械和對照醫(yī)療器械的有關信息：如人體使用情況描述、對照醫(yī)療器械的選擇理由、每個受試者預期使用試驗用醫(yī)療器械的數量、頻次及其理由等；

使用的其他相關醫(yī)療器械或藥物列表；

受試者的納入和排除標準；

受試者停止試驗或試驗治療的標準和程序說明，包括停止的時間和方式；

從退出受試者收集數據的類型和時間選擇、退出受試者的隨訪；

替換受試者的決定和方式；

監(jiān)查受試者依從性的程序；

入組分配；

受試者參加試驗的預期持續(xù)時間，全部試驗周期，包括隨訪的次序和期限的說明；

關于停止個別受試者、部分試驗和全部試驗的“停止規(guī)則”或“終止標準”的描述；

不良事件與并發(fā)癥的記錄要求和嚴重不良事件、重大器械缺陷的報告方法以及經歷不良事件后受試者的隨訪形式和期限；

病例報告表的規(guī)定，直接記錄在病例報告表上的所有數據和被考慮作為源數據的表述；

可能對試驗結果或對結果解釋有影響的任何已知的或可預見的因素。五、有效性評價方法

有效性參數的說明；

評價、記錄和分析有效性參數的方法和時間選擇。六、安全性評價方法

安全性參數的說明；

評價、記錄和分析安全性參數的方法和時間選擇。七、統(tǒng)計考慮

描述統(tǒng)計學設計、方法和分析規(guī)程的描述及其理由；

計劃招募的受試者數目。樣本大小的選擇理由，包括使用的顯著性水平、試驗的把握度、預計的脫落率和臨床方面的理由。樣本數的確定：根據統(tǒng)計學原理計算要達到試驗預期目的所需的樣本數量，根據不同產品的特性，確定最基本的數量。每一適用的病癥、器械的每一功能，都應確定臨床試驗樣本數，除非有理由證明能予以覆蓋；七、統(tǒng)計考慮

終止試驗的標準及其理由；

所有數據的統(tǒng)計程序，連同缺失、未用或錯誤數據和不合理數據的處理程序，應包括中途退出和撤出數據，以及在驗證假設時排除特殊信息的理由；

報告偏離原定統(tǒng)計計劃的程序。原定統(tǒng)計計劃的任何變更應當在方案中和/或在最終報告中說明并給出理由；

納入分析中的受試者的選擇標準及理由。統(tǒng)計學要求?

試驗的數據管理為了保證臨床試驗的質量，申辦者應指派有經驗的監(jiān)查員對臨床試驗的全過程進行監(jiān)控。為了保證數據的可溯源性，應做好以下幾點工作：1、對每一臨床試驗的所有受試者，均應建立原始觀察記錄表（如病歷）和一式三聯、無碳復寫的病例報告表（CRF）。2、在試驗實施過程中的每次隨訪后，研究者要及時、準確、完整、無誤清晰地填寫病例報告表。試驗結束后，病例報告表的原件應由監(jiān)查員送交數據管理員，其余兩份復印件分別由研究者和申辦者各執(zhí)一份，以便在試驗監(jiān)查及數據管理發(fā)現錯誤時對CRF進行及時、有效的修改和更正。統(tǒng)計學要求3、數據管理員應根據病例報告表建立數據庫，并保證數據庫運行的正確性。4、數據管理員還應對每一份病例報告表進行初步審核（目視檢查）。初步審核通過后，由兩名計算機數據錄入人員分別獨立地將病例報告表輸入數據庫中（雙錄入），并用軟件對兩遍錄入的結果進行比較（兩遍核對的原則）。如果兩個數據庫中數據不一致，需對照原始病例報告表查出原因，進行范圍和邏輯檢查。?

如為雙盲臨床試驗，則需進行盲態(tài)審核并出具盲態(tài)審核報告；?

試驗數據鎖定后則由統(tǒng)計專家進行一級揭盲；?

統(tǒng)計結束后由申辦方與研究者進行二級揭盲。八、對臨床試驗方案修正的規(guī)定

試驗方案中應規(guī)定對偏離進行審查，以確定是否需要修正方案或終止方案，對方案所有的修正必須經申辦者和臨床試驗機構及研究者雙方同意并記錄修正理由；

當臨床試驗機構和研究者的最初名單有改動時，每次改動可無需采用正式修正方案的方式更新名單，可由申辦者留存一份更新名單，需要時提供，但最終報告必須提供所有臨床試驗機構和研究者的最終名單；

以上情況，如果相關，應報告?zhèn)惱砦瘑T會，對列入《臨床試驗較高風險醫(yī)療器械目錄》的，必須向國家食品藥品監(jiān)督管理局提交申請和報告。九、對不良事件報告的規(guī)定

明確報告嚴重不良事件的緊急聯絡人，并描述其詳細情況；

可預見的不良事件詳情，如：嚴重/非嚴重、與器械相關/與器械無關，可能的發(fā)生率和控制這些事件的方法；

按照適用的規(guī)定向申辦者、倫理委員會和監(jiān)管部門報告事件的詳細程序，包括報告與器械相關/與器械無關事件類型的說明和時間要求。十、直接訪問源數據/文件

申辦者應當確保在方案中或在其他書面協議中說明臨床試驗機構和研究者應當允許與試驗有關的監(jiān)查、核查、倫理委員會和管理部門檢查，可直接訪問源數據/文件。十一、倫理學

臨床試驗涉及的倫理問題及說明以及《知情同意書》樣張。十二、數據處理與記錄保存十三、財務和保險十四、試驗結果發(fā)表約定

應表明是否提交試驗結果供發(fā)表，或者供發(fā)表的范圍和條件。多中心臨床試驗

由多位研究者按同一個試驗方案在不同的臨床試驗機構中同期進行的試驗，其臨床試驗方案的設計和實施要考慮以下各點：

試驗方案由申辦者與各臨床試驗機構的研究者共同討論認定，并確定一名協調研究者。協調研究者一般應為牽頭單位臨床試驗機構的研究者；

協調研究者應負責臨床試驗各試驗機構間的工作協調，在臨床試驗前期、中期和后期，應組織研究者會議，并和申辦者一起對整個試驗的實施負責；

各試驗機構原則上應同期開展和結束臨床試驗；

各試驗機構臨床試驗樣本量大小及理由和試驗機構間的分配應符合臨床統(tǒng)計分析的要求；

申辦者應根據同一個試驗方案組織培訓參加該項試驗的所有研究者和其他試驗人員，并由申辦者和臨床試驗機構保留記錄；

多中心臨床試驗中各分中心數據資料應集中至牽頭單位管理與分析，應當建立數據傳遞、管理、核查與查詢程序；

多中心醫(yī)療器械臨床試驗的倫理審查，應以審查的一致性和及時性為基本原則。原則上各中心均需通過各自的倫理委員會審查。

多中心臨床試驗開展過程中，所有試驗機構倫理委員會應對本試驗機構臨床試驗進行跟蹤審查，如發(fā)生嚴重不良事件，應及時審查，并應將審查結論告知申辦者，由申辦者通報其他試驗機構倫理委員會；

多中心臨床試驗結束后，各中心應當分別出具臨床試驗小結，由協調研究者負責匯總編制完成臨床試驗總結報告。四川大學華西醫(yī)院藥物/器械臨床試驗流程華西醫(yī)院藥物臨床試驗管理組織架構圖國家藥物臨床試驗機構SFDA認定醫(yī)院掛牌醫(yī)學倫理委員會臨床試驗管理委員會GCP中心質量控制室生物統(tǒng)計室I期病房23個專業(yè)組I期實驗室心血管、呼吸、消化、內分泌、血液、皮膚、神經內科、腫瘤、感染、腎病、精神戒毒、免疫、麻醉、普通外科（肝膽）、骨科、眼科、耳鼻咽喉、醫(yī)學影像（核醫(yī)學）中醫(yī)呼吸、中醫(yī)消化、中醫(yī)腫瘤、中醫(yī)腦病專業(yè)GCP

Centre

West

China

Hospital

Sichuan

niversitytre華西醫(yī)院藥物臨床試驗管理工作流程項目受理GCP中心（公開項目信息）PI認定研究者競爭申報、科室推薦、臨床試驗管理委員會批準倫理審查資料（10份）倫理審查通過PI和申辦者倫理委員會技術合同洽談技術合同審核PI和申辦方臨床科室、GCP中心GCP

Centre

West

China

Hospital

Sichuan

niversitytre華西醫(yī)院藥物臨床試驗管理工作流程法人代表

/主管院領導技術合同簽訂經費到院及辦理項目實施項目組、GCP中心、運營管理部、財務部項目組質量控制PI、科主任、GCP中心項目結題經費結算PI、科主任、GCP中心PI、GCP中心、運營管理部、財務部合同登記、備案科技發(fā)展中心GCP

Centre

West

China

Hospital

Sichuan

niversitytre一、臨床試驗立項?

SFDA批件（上市藥物應有藥品注冊證書）?

藥物檢驗合格證明?

試驗用藥生產廠家資質證明（藥品生產許可證、GMP證書、營業(yè)執(zhí)照復印件）?

組長單位倫理批件（作為參研單位）?

研究者手冊?

臨床試驗方案?

知情同意書樣本?

課題負責人簡歷、醫(yī)師資格證、注冊證、GCP培訓證書GCP

Centre

West

China

Hospital

Sichuan

niversitytre四川大學華西醫(yī)院藥物臨床試驗立項及倫理申報材料一覽表立項備案2份報送倫理資料文件名稱審評2份SFDA批件（上市藥物應有藥品注冊證書）藥物檢驗合格證明2份2份試驗用藥生產廠家資質證明（藥品生產許可證、GMP證書、營業(yè)執(zhí)照復印件）2份2份2份2份2份臨床前實驗室資料（I期試驗需要）組長單位倫理批件（作為參研單位）2份（倫理備案）研究者手冊2份2份2份2份2份2份2份2份9份臨床試驗方案知情同意書樣本9份病例報告表樣表2份課題負責人簡歷、醫(yī)師資格證、注冊證、GCP培訓證書受試者招募廣告（如有）1-2份9份其他文件2份注：1、在國際多中心臨床試驗中，以上所有文件及申辦方提供的其他文件，均應提供中文版本。2、在臨床試驗過程中需要遞交倫理備案的SAE、ESR、IB更新件及其他文件，除原有英文文件外，請?zhí)峁┲形恼?、Ⅰ期臨床試驗報倫理需多準備2套資料GCP

Centre

West

China

Hospital

Sichuan

niversitytre二、臨床試驗負責人（P）遴選?

研究者報名或申辦方意向?

專業(yè)推薦?

機構審核?

醫(yī)院專家委員會批準GCP

Centre

West

China

Hospital

Sichuan

niversitytre三、倫理審核?

填寫倫理申報表?

報送項目資料?

倫理審批報告?

方案修訂后報倫理?

倫理批件下達GCP

Centre

West

China

Hospital

Sichuan

niversitytre召開倫理委員會GCP

Centre

West

China

Hospital

Sichuan

niversitytre四川大學華西醫(yī)院藥物（器械）臨床試驗倫理審查申請表臨床試驗負責人姓名及職稱：科室（專業(yè)）：藥物（器械名稱）申請事項□倫理審評□倫理備案SFDA藥物臨床試驗批件的批件號申辦單位若屬無SFDA批件的臨床試驗，請?zhí)顚懸韵聝热荩海ㄈ缟鲜兴幤诽預,醫(yī)療器械填B）A．藥物劑型、規(guī)格B.

醫(yī)療器械藥品是否已進入本院藥庫是□

否□1.是否具有復核通過的注冊產品標準或相應的國家、行業(yè)標準?

有□

無□；2.是否具有自測報告：有□

無□；3.是否具有國務院食品藥品監(jiān)督管理部門會同國務院質量技術監(jiān)督部門認可的檢測機構出的產品型式試驗報告?

有□無□，4.該報告結論為：合格□

不合格□；5.是否為首次用于植入人體的醫(yī)療器械?

是□

否□。臨床試驗負責人填寫以下內容（誰負責，誰填寫）：1.是否按SFDA《GCP》要求，與申辦者共同商定研究方案？2.是否承諾按SFDA《GCP》要求，認真履行研究者的各項職責？是□

否□是□

否□3.研究方案是否經過GCP中心審核？是□

否□4.若方案經GCP中心審核，選右邊各項經誰審核：□專家委員會專家；□中心質控員；□中心主任。5.對試驗中可能涉及的倫理問題簡要說明：臨床試驗負責人（簽名）：201

年

月

日臨床試驗科室（臨床試驗專業(yè)）負責人填寫以下內容：1.是否審核了本科室（臨床試驗專業(yè)）的此項研究方案？2.是否同意在本科室（本專業(yè)）進行該項臨床試驗？是□

否□是□

否□3.是否同意該臨床試驗負責人承擔該項工作？4.其它需要說明的問題（如有）：是□

否□臨床試驗科室負責人（簽名）：201

年

月

日本院GCP中心審核意見：1.是否已對研究方案的科學問題進行過審核？2.是否對報送倫理委員會的資料進行過形式審查？3.其它需要說明的問題（如有）：是□

否□是□

否□GCP中心負責人簽名：201

年

月

日GCP

Centre

West

China

Hospital

Sichuan

niversitytre四、合同簽訂?

PI洽談合同?

專業(yè)研究助理報機構秘書交機構項目管理審閱?

機構辦公室主任審閱報機構主任、院領導審批蓋章?

簽署的合同交專業(yè)（專業(yè)研究助理領取后交PI)及申辦方GCP

Centre

West

China

Hospital

Sichuan

niversitytre四川大學華西醫(yī)院臨床研究合同第號臨

床

研

究

合

同研究名稱合同類別委托單位受委托單位簽約日期：2010

年

月

日GCP

Centre

West

China

Hospital

Sichuan

niversitytre五、經費辦理?

機構財務管理到財務部領取到賬發(fā)票?

申辦方（監(jiān)查員）到機構領取發(fā)票并簽字認可GCP

Centre

West

China

Hospital

Sichuan

niversitytre六、項目實施?

研究助理協助受試者招募?

研究助理協助受試者接待GCP

Centre

West

China

Hospital

Sichuan

niversitytre六、項目實施?

研究助理協助簽署知情同意書GCP

Centre

West

China

Hospital

Sichuan

niversitytre六、項目實施?

受試者入組?

研究者觀察受試者?

質量控制（PI、科室主任、機構辦公室三級質控）?

報告嚴重不良事件?

監(jiān)查員監(jiān)查項目GCP

Centre

West

China

Hospital

Sichuan

niversitytre七、項目結題?

檢查核對資料（監(jiān)查員協助）?

數據統(tǒng)計?

PI撰寫總結報告?

總結會、揭盲等GCP

Centre

West

China

Hospital

Sichuan

niversitytre八、資料歸檔?

CRF表一式三份，由監(jiān)查員整理后留一份交GCP中心歸檔?

研究助理協助PI整理項目資料及原始資料?

研究助理填寫資料報送單并交PI、主任簽字?

研究助理或監(jiān)查員協助PI送交資料到機構辦公室并辦理相關手續(xù)GCP

Centre

West

China

Hospital

Sichuan

niversitytre九、經費結算?機構財務管理到財務部領取到賬發(fā)票?申辦方（監(jiān)查員）到機構領取發(fā)票并簽字認可GCP

Centre

West

China

Hospital

Sichuan

niversitytre十、小結、總結蓋章?

PI及申辦者撰寫小結及總結報告?

研究助理協助PI將總結報告報機構辦公室審閱?

項目管理、辦公室主任審閱后交機構主任審閱簽字蓋章。?