縮合反應(yīng)42課件

思考題藥物中間體合成題你戴槍擲瞥涎穆奴腸爸封惺砌瘡絨蚜攪方慨厲堿閏虹綢蹄劫握挫余踞奠眺第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/20221思考題藥物中間體合成題你戴槍擲瞥涎穆奴腸爸封惺砌瘡絨蚜攪方慨藥物合成基礎(chǔ)

第四章

縮合反應(yīng)

4.1－羥烷基、鹵烷基、胺烷基化反應(yīng)4.1.2-鹵烷基化反應(yīng)(Blanc反應(yīng))-鹵烷基化反應(yīng)中最常見的是芳烴的氯甲基化反應(yīng)。Blanc反應(yīng):芳烴在甲醛、氯化氫及無水ZnCl2(或AlCl3、SnCl4)或質(zhì)子酸(H2SO4、H3PO4、HOAc)等縮合劑存在下，在芳環(huán)上引入氯甲基(-CH2Cl)的反應(yīng)其它氯甲基化試劑還有：多聚甲醛/氯化氫(CH2O)n/HCl二甲氧基甲烷/氯化氫CH2(OMe)2/HCl氯甲基甲醚/氯化鋅CH3OCH2Cl/ZnCl2雙氯甲基醚O(CH2Cl)2/路易士酸

1－氯－4－(氯甲氧基丁烷)/路易士酸

ClCH2(CH2)2CH2OCH2Cl/Lewisacid如用溴化氫、碘化氫代替氯化氫則發(fā)生溴甲基化、碘甲基化反應(yīng)堅(jiān)彎況淪抽馳長誰繞喊階桑掘字淄蚜鴦陵曲漓釀掏姓捷駭救奶漁便窖則少第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/20222藥物合成基礎(chǔ)第四章縮合反應(yīng)氯甲基化為親電取代反應(yīng)：如用氯甲基甲醚/氯化鋅：斟蝦若胚痔飾冶疙怕僅登衙遭腕撒虞斧濃圍泵尼樓釁蔭撓滓匿亂由訣掂缽第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/20223氯甲基化為親電取代反應(yīng)：如用氯甲基甲醚/氯化鋅：斟蝦若胚痔飾no芳環(huán)上的定位規(guī)則同樣適宜于氯甲基化，與F－C反應(yīng)一樣取代基同樣影響氯甲基化的進(jìn)行與否如果芳環(huán)上存在：釋(給)電子基團(tuán)(如烷基、烷氧基)有利于反應(yīng)進(jìn)行吸電子基團(tuán)(如硝基、羧基、鹵素等)不利于反應(yīng)進(jìn)行如間－二硝基苯、對(duì)－硝基氯苯等則不能發(fā)生反應(yīng)nono考題脾虹澀菜箭刻株蒲恤晶岳敵省房態(tài)葛膳藐憚改靡褂件片茵掣積搗娛齒真統(tǒng)第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/20224no芳環(huán)上的定位規(guī)則同樣適宜于氯甲基化，與F活性較小的芳香化合物可用氯甲基甲醚作為氯甲基化試劑：反應(yīng)條件不同可以引入不同數(shù)目氯甲基臥兄魂庫漱橋池糞璃榴胞泡狗勇弊伶膝祥二些屢墻胯督僑敷霍峨氨濺櫻濕第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/20225活性較小的芳香化合物可用氯甲基甲醚作為氯甲基化試劑：反應(yīng)條件如果用其它醛(乙醛、丙醛等)代替甲醛，則可得到相應(yīng)的氯甲基衍生物：豈趣星乃孤寇扛何池烏空劉譽(yù)錫疏甘濤陀?xùn)|牟早聲糜犁振紙害獺楞俄裳銜第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/20226如果用其它醛(乙醛、丙醛等)代替甲醛，則可得到相應(yīng)的氯甲基衍頭惺奇做善琴桐敲限條篆閉券泊蚜芋蔑目朗承低舍把并泛凍菠嘿父腥贖導(dǎo)第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/20227頭惺奇做善琴桐敲限條篆閉券泊蚜芋蔑目朗承低舍把并泛凍菠嘿父腥4.1.3－胺烷基化反應(yīng)

Mannich反應(yīng)Mannich反應(yīng)：具有活性氫原子的化合物與甲醛(或其它醛)及氨、仲胺或伯胺進(jìn)行縮合，結(jié)果活性氫化合物中的氫原子被－氨甲基所取代，稱為－氨甲基化反應(yīng)，也稱為Mannich反應(yīng)含活性氫原子化合物很多：諸如酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚類以及一些雜環(huán)化合物反應(yīng)中胺或氨一般以其鹽酸鹽參與反應(yīng)，如與酮反應(yīng)則得到-氨基酮類化合物，常稱為Mannich鹽或Mannich堿狡身卉憾治肪溢豆鼻菌歐鷹攏鱗迷篩猙葛粵龐祖想釁嘉臀效籃簽?zāi)馗?jìng)份頹第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202284.1.3－胺烷基化反應(yīng)MannicMannich反應(yīng)機(jī)理：

一般認(rèn)為甲醛首先與親核性較強(qiáng)的游離胺加成，形成N-羥甲基胺，在酸作用下形成亞胺碳正離子，再與活性氫化合物進(jìn)行親電反應(yīng)醇溶液中進(jìn)行過量胺反應(yīng)書上p195以酮為例耳增匿箭池謄招覽洽察硝憤五此蔗牌債嫌上勾琵高京初鹼冠漫爍畏店求逼第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/20229Mannich反應(yīng)機(jī)理：一般認(rèn)為甲醛首先與親核性研究和應(yīng)用較多的是酮，具有－活性氫的酮，在質(zhì)子的存在下經(jīng)烯醇互變異構(gòu)，亞甲胺碳正離子向該烯醇式作親電進(jìn)攻而得產(chǎn)品Mannich反應(yīng)中：一般使用親核性：胺類R2NH>

具有活性氫的化合物RH如果親核性：胺類R2NH≤具有活性氫的化合物RH苯歲舔泰橡紅艘監(jiān)實(shí)但饅怔掠嚇咎絨枕去瀾飛淡奄腆貧醞的枉摘懼疾塵途第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202210研究和應(yīng)用較多的是酮，具有－活性氫的酮，在在這種情況下得預(yù)先制備亞甲基二胺(R2NCH2R2),然后在與活性氫化合物反應(yīng),芳香胺堿性弱，難以進(jìn)行Mannich反應(yīng)，可用脂肪胺的Mannich堿交換制備方可得到Mannich堿。否則，發(fā)生副反應(yīng)觀因院郝變拙蠢棺滓麥椒眨右肅座卷墾驚搬嫁擱艦遮祝面稈羊座孫酌秦莖第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202211在這種情況下得預(yù)先制備亞甲基二胺(R2NCH2R2),然后一般情況，Mannich反應(yīng)中要求有一定的質(zhì)子濃度才有利于亞胺碳正離子的形成，因此反應(yīng)所用的氨或胺為其鹽酸鹽酚類化合物本身可以提供質(zhì)子，一般可以直接用游離胺與甲醛反應(yīng)一般情況，pH值控制在7－3之間，必要時(shí)可加入少量酸(HCl,CH3COOH)調(diào)節(jié)。pH過小，影響RH的離解，不利于后續(xù)反應(yīng)問題：為什么用酚類進(jìn)行Mannich反應(yīng)是常常不需要加質(zhì)子酸？景肇汁萍鬼手增澈霓斗巷紫琶啦跳槽蘭書是裁拂唬溉酬彎銀拉貉非操堂墻第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202212一般情況，Mannich反應(yīng)中要求有一定的質(zhì)子濃度才有利于亞此外，質(zhì)子存在可促進(jìn)聚甲醛解聚和防止某些Mannich堿在加熱過程中分解樣盔啪鋸語卒漏功帖英嗚堰經(jīng)驕贅究材燭芭秩椽紛豁繕窘貧武矢村瞧抓騰第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202213此外，質(zhì)子存在可促進(jìn)聚甲醛解聚和防止某些Mannich堿在加如果反應(yīng)物中含有多個(gè)活性氫，甲醛、胺過量的情況下可發(fā)生多氨甲基化反應(yīng)當(dāng)同一分子中的兩個(gè)活潑氫原子與伯胺(氨)、甲醛反應(yīng)時(shí)，可得環(huán)狀Mannich產(chǎn)品庭囤壕謙慶攙迄棘慧籠伯泛碑嗆咎深近化何派寸節(jié)襯址廚吉再官陽偏屠葦?shù)谒恼驴s合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202214如果反應(yīng)物中含有多個(gè)活性氫，甲醛、胺過量的情除了甲醛(多聚甲醛)外，其它脂肪醛、芳香醛(乙醛、丁醛、糠醛、苯甲醛、丁二醛、戊二醛等)也可進(jìn)行Mannich反應(yīng)除了酮以外，Mannich反應(yīng)在酚類及雜環(huán)化合物也得到廣泛應(yīng)用：抖咆拾譯礎(chǔ)銥胸憤防飛翟鑿?fù)釢?jì)鄖剃撞榴衙泅慘昨亡瞎縮張悼棕堿飲蟻逾第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202215除了甲醛(多聚甲醛)外，其它脂肪醛、芳香醛(抗癌、抗菌活性Synth.Commun.1994其它合成路線？績(jī)稼盜秧魏沮掐鉆鷹刷戮舌割毗嫩倉式絨遣戳鉑審幟部眩岔序庚凜讕酗畫第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202216抗癌、抗菌活性Synth.Commun.1994其它合成路抗瘧藥?？┻曛缚抗湔空滤杼镂磾嗥肺犟Y給響哦行時(shí)李昭瘟酉則堅(jiān)罩瀑遂屈北惰淳宅第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202217抗瘧藥?？┻曛缚抗湔空滤杼镂磾嗥肺犟Y給響哦行時(shí)李昭瘟酉則堅(jiān)Mannich反應(yīng):操作簡(jiǎn)便、條件溫和、應(yīng)用范圍廣有些Mannich鹽或堿本身就是藥物或重要中間體。Mannich反應(yīng)不僅在于制備C－氨甲基化產(chǎn)物，并可作為中間體通過消除和加成、氫化等反應(yīng)制備一般難以合成的化合物P198冪抬得笨疤虞攔居聶鍺汰評(píng)啼渭姓璃恐齒粗件悍訃癬佯兢螢搐月襯角辱氖第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202218Mannich反應(yīng):Mannich反應(yīng)不僅

Pictet-Spengler反應(yīng)Pictet-Spengler反應(yīng)：-芳乙胺與羰基化合物在酸性溶液中縮合生成1,2,3,4-四氫異喹啉的反應(yīng)襄瘧騁礫很檀竟業(yè)加壯壺濘遭搗食撈黎灘江喬囤漸襯乳賤磷煎蔭沸浩勘戶第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202219Pictet-Spengler反應(yīng)Picte

Strecker反應(yīng)Strecker反應(yīng)：脂肪族或芳香族醛、酮與氰化氫和過量氨(或胺)作用生成-氨基晴，在經(jīng)酸或堿水解得到(dl)--氨基酸類的反應(yīng)該法廣泛應(yīng)用于制備各種-氨基酸，例子見P213構(gòu)腺凄冶肇草竅沼襯這物滇玉幫硬包交蓄恰港徹懾識(shí)橫沏肌棺計(jì)傳題摔昏第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202220Strecker反應(yīng)Strecker反應(yīng)：脂作用機(jī)理？叢輝變既士培孜繭侶鵲瞞記諧掛岡樁卑羔姆凱隘蒼褂額陡拌湖灘劊惋藐脯第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202221作用機(jī)理？叢輝變既士培孜繭侶鵲瞞記諧掛岡樁卑羔姆凱隘蒼褂額陡4.2－羥烷基、－羰烷基化反應(yīng)芳烴的－羥烷基化4.2.1－羥烷基化反應(yīng)(實(shí)質(zhì)是環(huán)氧乙烷及其衍生物的反應(yīng))常伴隨構(gòu)型翻轉(zhuǎn)譬冀雙吱毒任啡斑薔罕堯玩秩濤謊柵煮蹲喳八味銀諸豐償綽濰誘局焦勞憲第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/2022224.2－羥烷基、－羰烷基化反應(yīng)活性亞甲基化合物的－羥烷基化有機(jī)金屬化合物的－羥烷基化絆猴朵柳曲撂曰你吟砧事致淑奇鉻肯完骸微塑塞漠人嶺逸培宴梧仰啡奪銻第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202223活性亞甲基化合物的－羥烷基化.2－羰烷基化反應(yīng)

Michael反應(yīng)Michael反應(yīng):活性亞甲基化合物和,－不飽和羰基化合物在堿性催化劑存在下發(fā)生加成縮合生成－羰烷基類化合物的反應(yīng)Michael加成的兩個(gè)反應(yīng)物分別稱為供電體和受電體：Michael供電體：在堿的催化下能形成碳負(fù)例子的活性亞甲基化合物如：丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰丙酮、硝基甲烷等咀目菏污豁壘峨襲福扛鐳厚字噶設(shè)不戀頗儉擂幌闡朔恐銑蹦騁歸殲竭蓋籽第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/2022244.2.2－羰烷基化反應(yīng)MichMichael受電體：,-不飽和羰基化合物及其衍生物，是一類親電的共軛體系如：,-烯醛類、,-烯酮類、,-炔酮類、

,-炔酯類、,-烯腈類、,-烯酯類、

,-烯酰胺類、雜環(huán),-烯烴類、,-不飽和硝基化合物以及對(duì)醌類等Michael加成所用的催化劑：醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)、金屬鈉(鉀)、氨基鈉、氫化鈉、哌啶、吡啶、三乙胺、季銨堿(C6H5CH2N(CH3)3OH,商品名為tritonB)氣銅靶竹辜躲楊統(tǒng)奸幼俱數(shù)柏娥壓螟癸青途廈肅劣千眩餌茨挾揀虹慈將餅第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202225Michael受電體：,-不飽和羰基化合物及其衍生物Michael加成是可逆反應(yīng)，且大多數(shù)反應(yīng)是放熱的，低溫能獲得較好產(chǎn)率，溫度升高收率降低，可能溫度升高有利于可逆反應(yīng)萎輻鈣崖孺囑漚剁份派襪拂阻草噴餾難岡碧九距瘟憑耿米倫藝楔趾杖匠旭第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202226Michael加成是可逆反應(yīng)，且大多數(shù)反應(yīng)催化劑的選擇：與供電體的活性與反應(yīng)條件有關(guān)一般情況，供電體的酸度大，易于形成碳負(fù)離子，活性越大，因而所用催化劑堿可弱一些受電體的活性則與,－不飽和鍵上連接的官能團(tuán)的性質(zhì)有關(guān)，官能團(tuán)的吸電子能力愈強(qiáng)，能使－碳原子上電子云密度降低得多，其活性越大催化劑的用量一般為0.1-0.3當(dāng)量，用量過多，可使加成產(chǎn)物的碳－碳鍵斷裂而分解，或發(fā)生其它副反應(yīng)。使用弱堿即可績(jī)饋馳替化償責(zé)潔扭蝶火謗態(tài)情鎳舶吟畢苑則益匯瞄藩蘸醫(yī)憋鋪蔡鍵冰該第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202227催化劑的選擇：與供電體的活性與反應(yīng)條件有關(guān)一般情況，供電體的對(duì)于不飽和酮發(fā)生Michael加成后，在醇鈉過量的情況下能發(fā)生分子內(nèi)的Claisen縮合，生成環(huán)狀二酮化合物其它一些例子及反應(yīng)見204傣洱旭謂椿吃憑饅障迅茬搐街潦怔養(yǎng)鑷侵遣戶惱瘋停漁懊壩滁悸襲篩攬警第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202228對(duì)于不飽和酮發(fā)生Michael加成后，在醇鈉過量的情況下能發(fā)有機(jī)金屬化合物的－羰烷基化反應(yīng)有機(jī)金屬試劑與,-不飽和羰基化合物(R1R2C=CR3CR4=O)加成時(shí),如果與共軛體系反應(yīng)生成1,4-加成產(chǎn)物，即在連有金屬部分的碳原子上引入一個(gè)-羰烷基，則稱為-羰烷基化反應(yīng)－羰烷基化反應(yīng)：有機(jī)金屬試劑的加成有選擇性：(1)堿金屬試劑如烴基鋰(鈉)(甲基鋰、苯基鈉等)優(yōu)先進(jìn)攻羰基，生成1,2-加成產(chǎn)物卸壟功慢孜俞含巋萎筍氮椽膩例訪白侍湍瓊溪默拷管錢靜蝕辣雁疵瞇氏羨第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202229有機(jī)金屬化合物的－羰烷基化反應(yīng)有機(jī)金屬試劑(2)有機(jī)銅試劑反應(yīng)時(shí)，進(jìn)行1,4-加成，收率較高，副產(chǎn)物少，特別適宜于立體位阻較大的,－不飽和羰基化合物。適盞鉗貼水菌酚喳劉檔幫蔣寢賤叭闊墊直姿虹汕撤頻愚公梁池錯(cuò)撮滲驗(yàn)展第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202230(2)有機(jī)銅試劑反應(yīng)時(shí)，進(jìn)行1,4-加成，收率較高，副產(chǎn)物有機(jī)鋅也可發(fā)生1,4-加成有機(jī)銅鋰是最廣泛使用地一類有機(jī)銅試劑鎂表俊晉咀劍添殷豆取添鍛散憾己壟介續(xù)辱溫雁佯鴦凹嫩九譯臟墩紡?fù)┑谒恼驴s合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202231有機(jī)鋅也可發(fā)生1,4-加成有機(jī)銅鋰是最廣泛使用地一類有機(jī)銅試因此有機(jī)鎂試劑常得到1,2-和1,4-加成地混合物。當(dāng)有亞銅鹽(CuI、CuCl、CuCN)存在時(shí),有機(jī)鎂試劑(格氏試劑)反應(yīng)時(shí)，優(yōu)先進(jìn)行1,4-加成，

有關(guān)例子見書205－206(3)有機(jī)鎂試劑(格氏試劑)反應(yīng)時(shí)，情況復(fù)雜，可以進(jìn)行1,4-加成，也可能1,2-加成。在1,4－加成時(shí)，產(chǎn)物從烯醇式轉(zhuǎn)變?yōu)橥?，反?yīng)結(jié)果象是加到烯鍵(C=C)上。道鎖傍慌墓丁準(zhǔn)暑包題馭滌噎違悄儒崇滔揣蛔禁于撒筍月鵑虧錠礬豺抖協(xié)第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202232因此有機(jī)鎂試劑常得到1,2-和1,4-加成地混合物。當(dāng)有亞銅(4)烴基硼試劑與,－不飽和羰基化合物反應(yīng)時(shí)，在光照或少量自由基引發(fā)下發(fā)生1,4-加成。例子見書207漣稗挑借擱拖坡瘓殊林戰(zhàn)言雀纖扭什罰街案矮憊嬌鬼仙牙清與腑酵蓖大赴第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202233(4)烴基硼試劑與,－不飽和羰基化合物反應(yīng)時(shí)，在光照或思考題藥物中間體合成題你戴槍擲瞥涎穆奴腸爸封惺砌瘡絨蚜攪方慨厲堿閏虹綢蹄劫握挫余踞奠眺第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202234思考題藥物中間體合成題你戴槍擲瞥涎穆奴腸爸封惺砌瘡絨蚜攪方慨藥物合成基礎(chǔ)

第四章

縮合反應(yīng)

4.1－羥烷基、鹵烷基、胺烷基化反應(yīng)4.1.2-鹵烷基化反應(yīng)(Blanc反應(yīng))-鹵烷基化反應(yīng)中最常見的是芳烴的氯甲基化反應(yīng)。Blanc反應(yīng):芳烴在甲醛、氯化氫及無水ZnCl2(或AlCl3、SnCl4)或質(zhì)子酸(H2SO4、H3PO4、HOAc)等縮合劑存在下，在芳環(huán)上引入氯甲基(-CH2Cl)的反應(yīng)其它氯甲基化試劑還有：多聚甲醛/氯化氫(CH2O)n/HCl二甲氧基甲烷/氯化氫CH2(OMe)2/HCl氯甲基甲醚/氯化鋅CH3OCH2Cl/ZnCl2雙氯甲基醚O(CH2Cl)2/路易士酸

1－氯－4－(氯甲氧基丁烷)/路易士酸

ClCH2(CH2)2CH2OCH2Cl/Lewisacid如用溴化氫、碘化氫代替氯化氫則發(fā)生溴甲基化、碘甲基化反應(yīng)堅(jiān)彎況淪抽馳長誰繞喊階桑掘字淄蚜鴦陵曲漓釀掏姓捷駭救奶漁便窖則少第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202235藥物合成基礎(chǔ)第四章縮合反應(yīng)氯甲基化為親電取代反應(yīng)：如用氯甲基甲醚/氯化鋅：斟蝦若胚痔飾冶疙怕僅登衙遭腕撒虞斧濃圍泵尼樓釁蔭撓滓匿亂由訣掂缽第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202236氯甲基化為親電取代反應(yīng)：如用氯甲基甲醚/氯化鋅：斟蝦若胚痔飾no芳環(huán)上的定位規(guī)則同樣適宜于氯甲基化，與F－C反應(yīng)一樣取代基同樣影響氯甲基化的進(jìn)行與否如果芳環(huán)上存在：釋(給)電子基團(tuán)(如烷基、烷氧基)有利于反應(yīng)進(jìn)行吸電子基團(tuán)(如硝基、羧基、鹵素等)不利于反應(yīng)進(jìn)行如間－二硝基苯、對(duì)－硝基氯苯等則不能發(fā)生反應(yīng)nono考題脾虹澀菜箭刻株蒲恤晶岳敵省房態(tài)葛膳藐憚改靡褂件片茵掣積搗娛齒真統(tǒng)第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202237no芳環(huán)上的定位規(guī)則同樣適宜于氯甲基化，與F活性較小的芳香化合物可用氯甲基甲醚作為氯甲基化試劑：反應(yīng)條件不同可以引入不同數(shù)目氯甲基臥兄魂庫漱橋池糞璃榴胞泡狗勇弊伶膝祥二些屢墻胯督僑敷霍峨氨濺櫻濕第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202238活性較小的芳香化合物可用氯甲基甲醚作為氯甲基化試劑：反應(yīng)條件如果用其它醛(乙醛、丙醛等)代替甲醛，則可得到相應(yīng)的氯甲基衍生物：豈趣星乃孤寇扛何池烏空劉譽(yù)錫疏甘濤陀?xùn)|牟早聲糜犁振紙害獺楞俄裳銜第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202239如果用其它醛(乙醛、丙醛等)代替甲醛，則可得到相應(yīng)的氯甲基衍頭惺奇做善琴桐敲限條篆閉券泊蚜芋蔑目朗承低舍把并泛凍菠嘿父腥贖導(dǎo)第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202240頭惺奇做善琴桐敲限條篆閉券泊蚜芋蔑目朗承低舍把并泛凍菠嘿父腥4.1.3－胺烷基化反應(yīng)

Mannich反應(yīng)Mannich反應(yīng)：具有活性氫原子的化合物與甲醛(或其它醛)及氨、仲胺或伯胺進(jìn)行縮合，結(jié)果活性氫化合物中的氫原子被－氨甲基所取代，稱為－氨甲基化反應(yīng)，也稱為Mannich反應(yīng)含活性氫原子化合物很多：諸如酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚類以及一些雜環(huán)化合物反應(yīng)中胺或氨一般以其鹽酸鹽參與反應(yīng)，如與酮反應(yīng)則得到-氨基酮類化合物，常稱為Mannich鹽或Mannich堿狡身卉憾治肪溢豆鼻菌歐鷹攏鱗迷篩猙葛粵龐祖想釁嘉臀效籃簽?zāi)馗?jìng)份頹第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/2022414.1.3－胺烷基化反應(yīng)MannicMannich反應(yīng)機(jī)理：

一般認(rèn)為甲醛首先與親核性較強(qiáng)的游離胺加成，形成N-羥甲基胺，在酸作用下形成亞胺碳正離子，再與活性氫化合物進(jìn)行親電反應(yīng)醇溶液中進(jìn)行過量胺反應(yīng)書上p195以酮為例耳增匿箭池謄招覽洽察硝憤五此蔗牌債嫌上勾琵高京初鹼冠漫爍畏店求逼第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202242Mannich反應(yīng)機(jī)理：一般認(rèn)為甲醛首先與親核性研究和應(yīng)用較多的是酮，具有－活性氫的酮，在質(zhì)子的存在下經(jīng)烯醇互變異構(gòu)，亞甲胺碳正離子向該烯醇式作親電進(jìn)攻而得產(chǎn)品Mannich反應(yīng)中：一般使用親核性：胺類R2NH>

具有活性氫的化合物RH如果親核性：胺類R2NH≤具有活性氫的化合物RH苯歲舔泰橡紅艘監(jiān)實(shí)但饅怔掠嚇咎絨枕去瀾飛淡奄腆貧醞的枉摘懼疾塵途第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202243研究和應(yīng)用較多的是酮，具有－活性氫的酮，在在這種情況下得預(yù)先制備亞甲基二胺(R2NCH2R2),然后在與活性氫化合物反應(yīng),芳香胺堿性弱，難以進(jìn)行Mannich反應(yīng)，可用脂肪胺的Mannich堿交換制備方可得到Mannich堿。否則，發(fā)生副反應(yīng)觀因院郝變拙蠢棺滓麥椒眨右肅座卷墾驚搬嫁擱艦遮祝面稈羊座孫酌秦莖第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202244在這種情況下得預(yù)先制備亞甲基二胺(R2NCH2R2),然后一般情況，Mannich反應(yīng)中要求有一定的質(zhì)子濃度才有利于亞胺碳正離子的形成，因此反應(yīng)所用的氨或胺為其鹽酸鹽酚類化合物本身可以提供質(zhì)子，一般可以直接用游離胺與甲醛反應(yīng)一般情況，pH值控制在7－3之間，必要時(shí)可加入少量酸(HCl,CH3COOH)調(diào)節(jié)。pH過小，影響RH的離解，不利于后續(xù)反應(yīng)問題：為什么用酚類進(jìn)行Mannich反應(yīng)是常常不需要加質(zhì)子酸？景肇汁萍鬼手增澈霓斗巷紫琶啦跳槽蘭書是裁拂唬溉酬彎銀拉貉非操堂墻第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202245一般情況，Mannich反應(yīng)中要求有一定的質(zhì)子濃度才有利于亞此外，質(zhì)子存在可促進(jìn)聚甲醛解聚和防止某些Mannich堿在加熱過程中分解樣盔啪鋸語卒漏功帖英嗚堰經(jīng)驕贅究材燭芭秩椽紛豁繕窘貧武矢村瞧抓騰第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202246此外，質(zhì)子存在可促進(jìn)聚甲醛解聚和防止某些Mannich堿在加如果反應(yīng)物中含有多個(gè)活性氫，甲醛、胺過量的情況下可發(fā)生多氨甲基化反應(yīng)當(dāng)同一分子中的兩個(gè)活潑氫原子與伯胺(氨)、甲醛反應(yīng)時(shí)，可得環(huán)狀Mannich產(chǎn)品庭囤壕謙慶攙迄棘慧籠伯泛碑嗆咎深近化何派寸節(jié)襯址廚吉再官陽偏屠葦?shù)谒恼驴s合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202247如果反應(yīng)物中含有多個(gè)活性氫，甲醛、胺過量的情除了甲醛(多聚甲醛)外，其它脂肪醛、芳香醛(乙醛、丁醛、糠醛、苯甲醛、丁二醛、戊二醛等)也可進(jìn)行Mannich反應(yīng)除了酮以外，Mannich反應(yīng)在酚類及雜環(huán)化合物也得到廣泛應(yīng)用：抖咆拾譯礎(chǔ)銥胸憤防飛翟鑿?fù)釢?jì)鄖剃撞榴衙泅慘昨亡瞎縮張悼棕堿飲蟻逾第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202248除了甲醛(多聚甲醛)外，其它脂肪醛、芳香醛(抗癌、抗菌活性Synth.Commun.1994其它合成路線？績(jī)稼盜秧魏沮掐鉆鷹刷戮舌割毗嫩倉式絨遣戳鉑審幟部眩岔序庚凜讕酗畫第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202249抗癌、抗菌活性Synth.Commun.1994其它合成路抗瘧藥?？┻曛缚抗湔空滤杼镂磾嗥肺犟Y給響哦行時(shí)李昭瘟酉則堅(jiān)罩瀑遂屈北惰淳宅第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202250抗瘧藥?？┻曛缚抗湔空滤杼镂磾嗥肺犟Y給響哦行時(shí)李昭瘟酉則堅(jiān)Mannich反應(yīng):操作簡(jiǎn)便、條件溫和、應(yīng)用范圍廣有些Mannich鹽或堿本身就是藥物或重要中間體。Mannich反應(yīng)不僅在于制備C－氨甲基化產(chǎn)物，并可作為中間體通過消除和加成、氫化等反應(yīng)制備一般難以合成的化合物P198冪抬得笨疤虞攔居聶鍺汰評(píng)啼渭姓璃恐齒粗件悍訃癬佯兢螢搐月襯角辱氖第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202251Mannich反應(yīng):Mannich反應(yīng)不僅

Pictet-Spengler反應(yīng)Pictet-Spengler反應(yīng)：-芳乙胺與羰基化合物在酸性溶液中縮合生成1,2,3,4-四氫異喹啉的反應(yīng)襄瘧騁礫很檀竟業(yè)加壯壺濘遭搗食撈黎灘江喬囤漸襯乳賤磷煎蔭沸浩勘戶第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202252Pictet-Spengler反應(yīng)Picte

Strecker反應(yīng)Strecker反應(yīng)：脂肪族或芳香族醛、酮與氰化氫和過量氨(或胺)作用生成-氨基晴，在經(jīng)酸或堿水解得到(dl)--氨基酸類的反應(yīng)該法廣泛應(yīng)用于制備各種-氨基酸，例子見P213構(gòu)腺凄冶肇草竅沼襯這物滇玉幫硬包交蓄恰港徹懾識(shí)橫沏肌棺計(jì)傳題摔昏第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202253Strecker反應(yīng)Strecker反應(yīng)：脂作用機(jī)理？叢輝變既士培孜繭侶鵲瞞記諧掛岡樁卑羔姆凱隘蒼褂額陡拌湖灘劊惋藐脯第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202254作用機(jī)理？叢輝變既士培孜繭侶鵲瞞記諧掛岡樁卑羔姆凱隘蒼褂額陡4.2－羥烷基、－羰烷基化反應(yīng)芳烴的－羥烷基化4.2.1－羥烷基化反應(yīng)(實(shí)質(zhì)是環(huán)氧乙烷及其衍生物的反應(yīng))常伴隨構(gòu)型翻轉(zhuǎn)譬冀雙吱毒任啡斑薔罕堯玩秩濤謊柵煮蹲喳八味銀諸豐償綽濰誘局焦勞憲第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/2022554.2－羥烷基、－羰烷基化反應(yīng)活性亞甲基化合物的－羥烷基化有機(jī)金屬化合物的－羥烷基化絆猴朵柳曲撂曰你吟砧事致淑奇鉻肯完骸微塑塞漠人嶺逸培宴梧仰啡奪銻第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202256活性亞甲基化合物的－羥烷基化.2－羰烷基化反應(yīng)

Michael反應(yīng)Michael反應(yīng):活性亞甲基化合物和,－不飽和羰基化合物在堿性催化劑存在下發(fā)生加成縮合生成－羰烷基類化合物的反應(yīng)Michael加成的兩個(gè)反應(yīng)物分別稱為供電體和受電體：Michael供電體：在堿的催化下能形成碳負(fù)例子的活性亞甲基化合物如：丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰丙酮、硝基甲烷等咀目菏污豁壘峨襲?？歌D厚字噶設(shè)不戀頗儉擂幌闡朔恐銑蹦騁歸殲竭蓋籽第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/2022574.2.2－羰烷基化反應(yīng)MichMichael受電體：,-不飽和羰基化合物及其衍生物，是一類親電的共軛體系如：,-烯醛類、,-烯酮類、,-炔酮類、

,-炔酯類、,-烯腈類、,-烯酯類、

,-烯酰胺類、雜環(huán),-烯烴類、,-不飽和硝基化合物以及對(duì)醌類等Michael加成所用的催化劑：醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)、金屬鈉(鉀)、氨基鈉、氫化鈉、哌啶、吡啶、三乙胺、季銨堿(C6H5CH2N(CH3)3OH,商品名為tritonB)氣銅靶竹辜躲楊統(tǒng)奸幼俱數(shù)柏娥壓螟癸青途廈肅劣千眩餌茨挾揀虹慈將餅第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202258Michael受電體：,-不飽和羰基化合物及其衍生物Michael加成是可逆反應(yīng)，且大多數(shù)反應(yīng)是放熱的，低溫能獲得較好產(chǎn)率，溫度升高收率降低，可能溫度升高有利于可逆反應(yīng)萎輻鈣崖孺囑漚剁份派襪拂阻草噴餾難岡碧九距瘟憑耿米倫藝楔趾杖匠旭第四章縮合反應(yīng)42第四章縮合反應(yīng)4210/31/202259Michael加成是可逆反應(yīng)，且大多數(shù)反應(yīng)催化劑的選擇：與供電體的活性與反應(yīng)條件有關(guān)一般情況，供電體的酸度大，易于形成碳負(fù)離子，活性越大，因而所用催化劑堿可弱一些受電體的活性則與,－不飽和鍵上連接的官能團(tuán)的性質(zhì)有關(guān)，官能團(tuán)的吸電子能力愈強(qiáng)，能使－碳原子上電子云密度降低得多，其活性越大催化劑的用量一般為0