中藥注射劑安全性再評價質(zhì)量控制要點審查表

企業(yè)名稱品種名稱質(zhì)量控制要點形式審查標準技術審查結論一、總體要求符合藥品GMP關于無菌制劑的有關規(guī)定。應具備相應的人員、廠房、設備、設施及各項管理制度并嚴格實施，應加強原料、輔料及包裝材料、生產(chǎn)工藝等各環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理，進行有效的全過程質(zhì)量控制和檢測，保證中藥注射劑質(zhì)量的穩(wěn)定均一?？谟锌跊]有□符合GMP認證評定標準□不符合GMP認證評定標準一、原料1、中藥注射劑的處方組成及用量與國家標準一致，檢查時應對3批以上的批生產(chǎn)記錄進行核實口有口沒有□合理□合理待完善□不合理2、固定藥材的基原（以藥典為準）（1）多基原的藥材，必須按藥材質(zhì)量標準的有關規(guī)定固定所投料藥材的品種，原則上應固定單一基原?？谟锌跊]有□合理□合理待完善□不合理（2）必須用多基原的，必須固定投料時各基原的比例口有口沒有□合理□合理待完善□不合理3、固定藥用部位（以藥典為準）對于多藥用部位的，應按藥材質(zhì)量標準中的有關規(guī)定固定單一藥用部位口有口沒有□合理□合理待完善□不合理4、固定產(chǎn)地（1）必須要固定具體的經(jīng)緯度范圍，以保證相對一致的生態(tài)環(huán)境和自然條件。（2）藥材的指紋圖譜的想似度大于0.9等。（3）其具體產(chǎn)地不得大于縣。提供收購合同，發(fā)票或當?shù)厮幈O(jiān)局證明?？谟锌跊]有□合理□合理待完善□不合理5、固定采收期應明確生長年限，還應考慮次生代謝產(chǎn)物等。參照藥材質(zhì)量標準的相關規(guī)定，企業(yè)自行制定并提供制定依據(jù)。參照《藥典》。口有口沒有□合理□合理待完善□不合理6、固定產(chǎn)地加工應按藥材質(zhì)量標準的有關規(guī)定明確加工方法及條件，去除非藥用部分、、干燥方法及條件等。以《藥典》為準口有口沒有□合理□合理待完善□不合理7、固定貯存條件應與藥材質(zhì)量標準的有關規(guī)定一致，以《藥典》為準?？谟锌跊]有□合理□合理待完善□不合理8、處方中飲片（1）應固定生產(chǎn)企業(yè)一般得超過3家口有口沒有□合理□合理待完善□不合理提供飲片生產(chǎn)企業(yè)口有口沒有□合理

的藥品生產(chǎn)許可證和飲片GMP證書□合理待完善□不合理（2）應固定炮制方法和條件提供所用輔料的標準口有口沒有□合理□合理待完善□不合理（以《藥黃》炮制方法和儲存提供原輔料的檢驗報告口有口沒有□合理□合理待完善□不合理條件為準）提供貯藏包裝條件及制定的依據(jù)口有口沒有□合理□合理待完善□不合理（3）藥材來源及飲片質(zhì)量應具有可追溯性要求同原料口有口沒有□合理□合理待完善□不合理（1）企業(yè)自行提取所用原輔料及提取工藝必須與國家標準的有關規(guī)定一致口有口沒有□合理□合理待完善□不合理9、處方中含有國家標準收載的提取物（2）購買提取物應固定來源口有口沒有□合理□合理待完善□不合理提供生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)證明文件、原料執(zhí)行標準、批準文號、檢驗報告、購貨發(fā)票、供貨協(xié)議等口有口沒有□合理□合理待完善□不合理（3）企業(yè)要么自行提取，要么外購提取物，不能兩種行為在同一品種中同時存在?？谟锌跊]有□合理□合理待完善□不合理10、應建立注射用原料質(zhì)量標準必須完善原料質(zhì)量標準控制項目，如指紋圖譜、浸出物檢查等，以體現(xiàn)原料的特點與制劑質(zhì)量控制的相關性口有口沒有□合理□合理待完善□不合理二 、輔料及包裝材料1、所用輔料的種類及用量應與國家標準一（1）國家標準中有輔料和用量的，必須與其一致?？谟锌跊]有□合理□合理待完善□不合理致（2）國家標準中沒有輔料種類和/或用量的，按現(xiàn)處方如實上報口有口沒有□合理□合理待完善□不合理2、包裝材料應與批準的一致口有口沒有□合理□合理待完善□不合理

3、注射用輔料、直接接觸藥品的包裝材料應固定生產(chǎn)企業(yè)，嚴格進彳丁供應商審計應提供生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)證明文件、執(zhí)行標準、批準文號、供應商檢驗報告、購貨發(fā)票、供貨協(xié)議等口有口沒有□合理□合理待完善□不合理4、注射劑用輔料應符合法定藥用輔料標準(注射用)或注射用要求(1)輔料必須全檢口有口沒有□合理□合理待完善□不合理(2)輔料用量較大時應進行精制，并制定相應的質(zhì)量標準，在符合《藥典》標準、國標或行業(yè)標準的基礎至少應完善安全性內(nèi)容標準，如熱原、細菌內(nèi)毒素或微生物限度，重金屬等。并提供相應研究資料口有口沒有□合理□合理待完善□不合理(3)同一輔料多種質(zhì)量標準并存時，執(zhí)行標準就高不就低口有口沒有□合理□合理待完善□不合理5、注射劑用直接接觸藥品的包裝材料應符合相應質(zhì)量標準的要求(1)包材使用者自己能檢的項目必須檢，內(nèi)控安全性指標至少包括微生物限度檢查，并應批批檢驗。口有口沒有□合理□合理待完善□不合理(2)提供與藥品的相應性試驗資料口有口沒有□合理□合理待完善□不合理(3)提供與藥品使用者自己不能檢驗的項目應依據(jù)供應商檢驗報告，*或**的項目應提供供應商或供應商委托的具有資質(zhì)的檢驗部門的檢驗報告，連續(xù)三年，每年不少于1批?？谟锌跊]有□合理□合理待完善□不合理四、生產(chǎn)工藝1、藥注射劑的生產(chǎn)工藝不得與法定質(zhì)量標準的【制法】相違背(1)可視為不違背的情形：濾過與超濾，超濾必須對比超濾前后藥液大類成分的變化，明確透過透過液與截留液大類成分的種類。提取加水量。工藝參數(shù)的細化。生產(chǎn)設備的更新(不含工作原理變更的)。即工藝步驟不發(fā)生變更。口有口沒有□合理□合理待完善□不合理(2)生產(chǎn)工藝以工藝核查時批準繼續(xù)生產(chǎn)的工藝為口有口沒有□合理□合理待完善

準?！醪缓侠?3)工藝相違背時，必須提供相關的批準證明文件口有口沒有□合理□合理待完善□不合理2、中藥注射劑應嚴格按工藝規(guī)程規(guī)定的工藝參數(shù)、工藝細節(jié)及相關質(zhì)量要求生產(chǎn)，產(chǎn)強化物料平衡和偏差管理，保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。(1)關鍵生產(chǎn)設備的原理及主要技術參數(shù)必須固定。口有口沒有□合理□合理待完善□不合理(2)以至少20批批生產(chǎn)記錄為依據(jù)進行物料平衡和偏差的統(tǒng)計分析，提供相應原研究資料，不足20批數(shù)據(jù)的統(tǒng)計全部批次的數(shù)據(jù)?？谟锌跊]有□合理□合理待完善□不合理3、生產(chǎn)工藝過程所用溶劑、吸附劑、脫色劑、澄清劑等應固定來源，并符合藥用要求，用于配液的還應符合注射用要求。必要時應進行精制，并制定相應的標準。如活性炭的活化方法、效果驗證等?？谟锌跊]有□合理□合理待完善□不合理4、法定標準中明確規(guī)定使用吐溫一80作為增溶劑的，應規(guī)定用量范圍，并進行相應研究和質(zhì)量控制。(1)必須增二氧六環(huán)、環(huán)氧乙烷、2一氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量的檢查項，限度分別為1ppm、10ppm、10ppm和0.25%。方法可用GC法。口有口沒有□合理□合理待完善□不合理(2)必須增加含量測定：油酸含量限度建議為60.0%以上，對所含的其他脂肪酸預以必要的控制，具體限度和項目可參考BP。米用GC法?？谟锌跊]有□合理□合理待完善□不合理(3)必須進行顏色檢查、其限度可參考JP對顏色的控制。口有口沒有□合理□合理待完善□不合理5、生產(chǎn)工藝過程中應對原輔料、中間體的熱原(或細菌內(nèi)毒素)污染情況進行研究，根據(jù)情況設置監(jiān)控點(1)應提供重點驗證資料。目錄后附口有口沒有□合理□合理待完善□不合理(2)監(jiān)控占主要包括：投料前的提取物微生物限度檢測：活性炭活化前后的細菌內(nèi)毒素或熱源檢測；超濾后、定溶后、除菌過濾后、灌裝后、滅菌或凍干后的微生物污染情況等。提供相應驗證數(shù)據(jù)和綜合性的分析、口有口沒有□合理□合理待完善□不合理

評估報告。6、采用超濾等方法去除注射劑中的高分子雜質(zhì)（包括聚合物等），應不影響藥（1）必須明確濾器、濾材的技術參數(shù)（包換濾材的材質(zhì)、孔徑有孔徑分布、流速、壓力等）等口有口沒有□合理□合理待完善□不合理品有效成分，并明確相關方法和條件。（2）說明濾膜完整性測試的方法及儀器口有口沒有□合理□合理待完善□不合理（3）提供超濾前后藥液的對比研究資料，含指紋圖譜比較，主要成分比較及大類成分變化情況等?？谟锌跊]有□合理□合理待完善□不合理（4）對經(jīng)過截留分子量1萬以上超濾的藥液進行截留大分子物質(zhì)的相應研究。盡量明確截留物質(zhì)的成分。可在不影響藥品有效成分的前提下，去除無效的已知毒性成分?？谟锌跊]有□合理□合理待完善□不合理7、注射劑中的整個生產(chǎn)過程中均應嚴格執(zhí)行GMP。關于工序、主要設備、制水系統(tǒng)及空氣凈化系統(tǒng)等必須符合要求，并采取措施防止細菌污染，對原輔料、中間體的微生物負荷進行有效控制（1）應米用可可靠的天菌方法和條件，保證制劑的無菌保證水平符合要求（非最終天菌的小容量注射劑及粉針劑的微生物存活概率不得高于;最終天菌的小容量注射劑及大容量注射劑的微生物存活概率不得高于；并提供充分的滅菌工藝驗證資料及相應的SAL值研究資料口有口沒有□合理□合理待完善□不合理（2）對灌裝前后藥液的細菌污染情況進行檢測，對細菌進行培養(yǎng)，進行耐熱菌分離，計算其在藥液中的實際D值。分離不出耐熱菌的，應以嗜熱熱脂肪芽孢桿菌進行滅菌的挑戰(zhàn)性驗證，通過D值測定，計算SAL值?？谟锌跊]有□合理□合理待完善□不合理五、質(zhì)量檢1、應根據(jù)注射劑質(zhì)量控制的需要，進行大類成分分析等基礎研究，建立合理的檢測項目和檢測方法，并對產(chǎn)品質(zhì)量進行檢測。口有口沒有□合理□合理待完善□不合理測2、質(zhì)控項目的設置應充分考慮注射給藥以及藥品自身的特點，并盡可能全面反映藥品的質(zhì)量狀況?？谟锌跊]有□合理□合理待完善

□不合理3、檢測方法應具有充分的科學性和可行性，并經(jīng)過方法學驗證，符合相應要求?？谟锌跊]有□合理□合理待完善□不合理4、檢查項除應符合現(xiàn)行版《中國藥典》一部附錄制劑通則“注射劑”項下要求外，還應根據(jù)研究結果，建立必要的檢查項目，如色澤、PH值、重金屬、砷鹽、熾灼殘渣、總固體（不包括鋪料）、異常毒性檢查及刺激、過敏、降壓（研究）、溶血與凝聚試驗等檢查項目，注射用無菌粉末應檢查水分。口有口沒有□合理□合理待完善□不合理5、有效成份注射劑應對主成份以外的其他成份的種類及含量進行必要的限量檢查?？谟锌跊]有□合理□合理待完善□不合理6、對于具體品種的工藝條件下可能存在、而質(zhì)量研究中未檢出的大類成份、應建立排除性檢查方法?？谟锌跊]有□合理□合理待完善□不合理7、揮發(fā)性成份制成的制劑、應采用揮發(fā)性成份總量替代總固體檢查?？谟锌跊]有□合理□合理待完善□不合理8、必要時，應建立高分子量物質(zhì)檢查項?？谟锌跊]有□合理□合理待完善□不合理9、應建立中藥注射劑的指紋圖譜，并根據(jù)與制劑指紋圖譜的相關性建立原料、中間體的指紋圖譜。口有口沒有□合理□合理待完善□不合理10、指紋圖譜應盡可能全而反映注射劑所含成份的信息?？谟锌跊]有□合理□合理待完善□不合理11、注射劑中含有的大類成份，一般都應在指紋圖譜中得到體現(xiàn)，必要時應建立多張指紋圖譜，以適應檢出不同大類成份的要求?？谟锌跊]有□合理□合理待完善□不合理12、指紋圖譜中各色譜峰的歸屬必須至成分而非藥材?？谟锌跊]有□合理□合理待完善□不合理13、多成份注射劑應根據(jù)情況建立與安全性相關成份的含量測定或限量檢查方法，如毒性成份、致敏性成份?？谟锌跊]有□合理□合理待完善□不合理14、多成份注射劑處方藥味中含有單一已上市注射劑成份的，應建立起含量測定方法?？谟锌跊]有□合理□合理待完善□不合理15、多成份注射劑含有多種大類成分的，一般應采用具有專屬性的方法分別測定各大類成分中至口有口沒有□合理□合理待完善

少一種代表性成份的含量?！醪缓侠?6、含量測定項應確定合理的含量限度范圍（上下限）口有口沒有□合理□合理待完善□不合理17、以藥材或飲片投料的，應制訂中間體的質(zhì)量標準，質(zhì)控項目至少應包括性狀、浸出物或總固體、含量測定、指紋圖譜、微生物限度等指標?？谟锌跊]有□合理□合理待完善□不合理六、穩(wěn)定性考察1、應對中藥注射劑生產(chǎn)涉及的藥材、提取物、中間體等進行穩(wěn)定性考察，規(guī)定貯存條件及貯藏時間。口有口沒有□合理□合理待完善□不合理2、提取物或中間體的穩(wěn)定性考察項目必須包括儲存期內(nèi)微生物滋生情況的研究內(nèi)容，并應有相應措施，如投料前的微生物限度檢查，超標后的處理程序及方法。口有口沒有□合理□合理待完善□不合理3、應提供上市后產(chǎn)品留樣穩(wěn)定性考察及回顧性分析研究資料（包括配伍穩(wěn)定性等）?？谟锌跊]有□合理□合理待完善□不合理附：重點驗證目錄1、 注射用水系統(tǒng)驗證資料，包括系統(tǒng)清潔和滅菌驗證。2、 空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證資料及最近一次高效過濾器更換記錄，高效過濾器購買發(fā)票。3、 工器具、潔凈服清洗滅菌驗證資料。4、 灌裝間內(nèi)人員行為規(guī)范及潔凈級別動態(tài)監(jiān)測數(shù)據(jù)。5、 滅菌柜的全部驗證資料（包括工器具、潔凈服用滅菌柜）。6、 企業(yè)使用的所有型號的0.22pm除菌過濾生產(chǎn)廠家說明書、除菌效果驗證資料、親水性和疏水性除菌過濾器清洗滅菌驗證資料及SOP、完整性測試SOP。7、 配液灌裝系統(tǒng)清潔滅菌驗證資料及SOP。8、 藥用炭活化