表觀遺傳學(xué)概論課件-高一下學(xué)期生物人教版必修2

表觀遺傳概論

（epigenetics）表觀遺傳學(xué)（epigenetic）：專門研究基因表達與功能的調(diào)控及其調(diào)控機制的遺傳學(xué)分支學(xué)科。

一、表觀遺傳學(xué)的概念表觀遺傳：不改變DNA序列，而是通過改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)與活性改變基因的表達與功能，并最終產(chǎn)生“可遺傳”的個體表型的改變。表觀遺傳(epigeneticinheritance)：通過有絲分裂或減數(shù)分裂來傳遞非DNA序列信息的現(xiàn)象?？蛇z傳的，即這類改變通過有絲分裂或減數(shù)分裂，能在細胞或個體世代間遺傳；可逆性的基因表達調(diào)節(jié)，也有較少的學(xué)者描述為基因活性或功能的改變；沒有DNA序列的改變或不能用DNA序列變化來解釋。

一、表觀遺傳學(xué)的概念

二、表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容xx馬騾驢騾騾子更象誰？

二、表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控基因組中非編碼RNARNA干擾反義RNARNA編輯等基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達的調(diào)控DNA甲基化組蛋白密碼染色質(zhì)重塑靶基因轉(zhuǎn)錄起始的調(diào)控蛋白質(zhì)的翻譯后修飾組蛋白修飾（一）.DNA甲基化與去甲基化修飾修飾DNMT（DNA甲基化酶）胞嘧啶5-甲基胞嘧啶

二、表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容1.DNA甲基化

DNA的甲基化多發(fā)生在胞嘧啶的第5號碳原子上，形成5’—甲基胞嘧啶（5mC）。5mC主要存在哺乳動物基因組中，約占胞嘧啶總量的2%--7%，絕大多數(shù)5-mC存在于CpG二聯(lián)核苷。

二、表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容1.DNA甲基化（一）.DNA甲基化與去甲基化修飾修飾

根據(jù)作用方式和參與反應(yīng)的酶不同，甲基化多分為維持甲基化和從頭甲基化。

二、表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容（一）.DNA甲基化與去甲基化修飾修飾2.DNA去甲基化一種是與DNA半保留復(fù)制相關(guān)的被動去甲基化；另一種由DNA去甲基化酶直接催化去掉甲基基團，

或切除甲基化的胞苷，用胞嘧啶替代。主動去甲基化（二）組蛋白修飾

二、表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容

組蛋白能夠通過化學(xué)修飾調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄活性。組蛋白的化學(xué)修飾稱為組蛋白翻譯后修飾，主要發(fā)生在核心組蛋白的某些氨基酸殘基上，特別是肽鏈末端。

組蛋白修飾種類：乙?；?-一般與活化的染色質(zhì)構(gòu)型相關(guān)聯(lián)，乙酰化修飾大多發(fā)生在H3、H4的Lys殘基上。2.甲基化--發(fā)生在H3、H4的Lys和Asp殘基上，可以與基因抑制有關(guān)，也可以與基因的激活相關(guān)，這往往取決于被修飾的位置和程度。3.磷酸化--發(fā)生與Ser殘基，一般與基因活化相關(guān)。4.泛素化--一般是C端Lys修飾，啟動基因表達。5.SUMO（一種類泛素蛋白）化--可穩(wěn)定異染色質(zhì)。

（二）組蛋白修飾

二、表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容

二、表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容（二）組蛋白修飾

二、表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容（二）組蛋白化學(xué)修飾

組蛋白乙?；侵附M蛋白在乙?；D(zhuǎn)移酶（HAT）的作用下，將乙酰輔酶A的乙?；D(zhuǎn)移到賴氨酸的sNH3+中和掉1個正電荷。組蛋白乙?；揎椧话闩c基因轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)，而組蛋白去乙?；瘎t與基因沉默有關(guān)。這是由乙?；D(zhuǎn)移酶（HAT）和組蛋白去乙?；福℉DAC）協(xié)調(diào)催化進行的一個可逆動態(tài)過程。組蛋白乙?；c去乙?；?/p>

二、表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容（二）組蛋白化學(xué)修飾

組蛋白甲基化修飾既與基因的轉(zhuǎn)錄抑制有關(guān)，又與轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)，這取決于被修飾的氨基酸殘基所處的位置、被激活的程度，以及甲基化轉(zhuǎn)移酶的性質(zhì)。組蛋白甲基化是一個可逆過程。組蛋白甲基化是由組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶（HMT）完成的。甲基化可發(fā)生在組蛋白的賴氨酸和精氨酸殘基上。組蛋白甲基化與去甲基化

二、表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容（三）染色質(zhì)重塑核小體是染色質(zhì)最基本的結(jié)構(gòu)單位，因此，染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)狀態(tài)最終體現(xiàn)在核小體的狀態(tài)。染色質(zhì)重塑是由染色質(zhì)重塑復(fù)合物介導(dǎo)的一系列以染色質(zhì)上核小體變化為基本特征的生物學(xué)過程。DNA甲基化、組蛋白化學(xué)修飾和組蛋白變體均可影響染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)與活性狀態(tài),從而改變該染色質(zhì)區(qū)域的基因的轉(zhuǎn)錄活性,產(chǎn)生表觀遺傳調(diào)控效應(yīng),從而使個體或細胞表現(xiàn)出表觀遺傳變異。

二、表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容（三）染色質(zhì)重塑ATP依賴的染色質(zhì)重構(gòu)機制（A）結(jié)合（B）松鏈（C）重塑八聚體轉(zhuǎn)移八聚體滑動+ATP重塑復(fù)合物染色質(zhì)重塑復(fù)合物依靠水解ATP提供能量來完成染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變,根據(jù)水解ATP的亞基不同,可將復(fù)合物分為SWI/SNF復(fù)合物、ISW復(fù)合物等,這些復(fù)合物及相關(guān)蛋白均與轉(zhuǎn)錄激活和抑制、DNA甲基化、DNA修復(fù)及細胞周期相關(guān)。

二、表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容（四）RNA調(diào)控RNA干擾（RNAi）作用是生物體內(nèi)的一種通過雙鏈RNA分子在mRNA水平上誘導(dǎo)特異性序列基因沉默的過程?；虺聊饕修D(zhuǎn)錄前水平的基因沉默(TGS)和轉(zhuǎn)錄后水平的基因沉默(PTGS)兩類：TGS是指由于DNA修飾或染色體異染色質(zhì)化等原因使基因不能正常轉(zhuǎn)錄；PTGS是啟動了細胞質(zhì)內(nèi)靶mRNA序列特異性的降解機制。有時轉(zhuǎn)基因會同時導(dǎo)致TGS和PTGS。由于RNAi發(fā)生在轉(zhuǎn)錄后水平，所以又稱為轉(zhuǎn)錄后基因沉默（PTGS）。RNA干擾是一種重要而普遍表觀遺傳的現(xiàn)象。。

二、表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容（四）RNA調(diào)控siRNA介導(dǎo)的RNAi

二、表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容（五）其他表觀遺傳機制除DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、和RNA調(diào)控以外，還有遺傳印記、X染色體失活、轉(zhuǎn)座、負突變等。遺傳印記、X染色體失活的本質(zhì)仍為DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑。

二、表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容（五）其他表觀遺傳機制概念：基因組在傳遞遺傳信息的過程中，通過基因組的化學(xué)修飾（DNA的甲基化；組蛋白的甲基化、乙?；?、磷酸化、泛素化等）而使基因或DNA片段被標識的過程。特點：基因組印記依靠單親傳遞某種性狀的遺傳信息，被印記的基因會隨著其來自父源或母源而表現(xiàn)不同，即源自雙親的兩個等位基因中一個不表達或表達很弱。不遵循孟德爾定律，是一種典型的非孟德爾遺傳，正反交結(jié)果不同。1.基因組印記

二、表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容（五）其他表觀遺傳機制1.基因組印記

上半部分是沒有發(fā)生印記的基因,父親(♂)和母親(♀)的基因都可以按照DNA的一條鏈為模板,按照堿基互補配對原則,轉(zhuǎn)錄出mRNA。圖片下半部分是印記基因,由于印跡是一種表觀遺傳事件(可以是甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA等),導(dǎo)致了一個親本遺傳來的等位基因被沉默(紅色叉)。如果來自母親的等位基因被印記,那么只有父親的表達,反之亦然。

二、表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容（五）其他表觀遺傳機制1961年M.F.Lyon就提出了關(guān)于雌性哺乳動物體細胞的兩條X染色體中會有一條發(fā)生隨機失活的假說，并認為這是一種基因劑量補償?shù)臋C制。以后的研究表明在給定的體細胞有絲分裂譜系中，有一條X染色體是完全失活并呈異染色質(zhì)狀態(tài)，而在另一個細胞譜系中同一條X染色體又可以是活化的且呈常染色質(zhì)狀態(tài)。2019年G.D.Penny等發(fā)現(xiàn)X染色體的Xq13.3區(qū)段有一個X失活中心(X-inactioncenter，Xic)，X-失活從Xic區(qū)段開始啟動，然后擴展到整條染色體。2.X染色體失活

二、表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容（五）其他表觀遺傳機制X染色體失活過程模式圖2.X染色體失活

二、表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容（五）其他表觀遺傳機制失活X染色體即為巴氏小體。失活X染色體特點：組蛋白H4不被乙?；疌pG島的高度甲基化巴氏小體2.X染色體失活

三、表觀遺傳學(xué)研究的意義（一）表觀遺傳與疾病與表觀遺傳修飾異常有關(guān)的人類疾病Rett綜合癥：只見于女孩的精神發(fā)育遲滯癥，由X染色體上編碼一種甲基結(jié)合蛋白的基因突變引起。ICF綜合癥：表現(xiàn)不同程度的免疫缺陷，由能催化DNA從頭甲基化的DNMT3B編碼基因的突變所致。ATR-X癥：α-地中海貧血/智力發(fā)育遲滯，由高度重復(fù)序列區(qū)域甲基化的嚴重減少所致。脆性X綜合癥：遺傳性智力障礙，F(xiàn)MRI基因的(CCG)n重復(fù)序列擴展引起CCG中CpG二聯(lián)核苷的甲基化。

三、表觀遺傳學(xué)研究的意義（一）表觀遺傳與疾病脆性X綜合癥

三、表觀遺傳學(xué)研究的意義

1、DNA甲基化整體與局部的悖論癌基因組整體甲基化水平降低（二）表觀遺傳與腫瘤整體甲基化不足在腫瘤發(fā)生中的作用染色體穩(wěn)定性降低基因印記丟失癌基因激活

三、表觀遺傳學(xué)研究的意義

1、DNA甲基化整體與局部的悖論抑癌基因特異性過度甲基化（二）表觀遺傳與腫瘤

被上鎖的抑癌基因抑癌基因沉默

三、表觀遺傳學(xué)研究的意義（二）表觀遺傳與腫瘤2、腫瘤的抗甲基化治療

（1）打開鎖鏈解救基因TRENDSinPharmacologicalSciences2004阿扎胞苷，去甲基化藥物治療高危骨增生異常綜合征(MDS）、慢性粒-單核細胞白血病(CMML)西達苯胺，是組蛋白去乙?；种苿?，組蛋白乙?；竽茉鰪姲ㄒ职┗蛟趦?nèi)的眾多沉默基因的表達

三、表觀遺傳學(xué)研究的意義（二）表觀遺傳與腫瘤2、腫瘤的抗甲基化治療

(2）靶向性DNA甲基化:癌基因自私基因造一把專用之鎖，鎖定魔鬼

靶向誘導(dǎo)癌基因甲基化來抑制癌基因表達的方法，是通過使細胞核DNA上基因啟動子區(qū)特定位點的甲基化，來抑制DNA轉(zhuǎn)錄從而調(diào)節(jié)基因的表達。雖然這種通過表觀遺傳調(diào)控理論設(shè)計的潛在藥物，距離臨床應(yīng)用還需要更多的實驗驗證，但這種分子藥物已經(jīng)顯示出了很好的應(yīng)用前景和開發(fā)優(yōu)勢。

三、表觀遺傳學(xué)研究的意義（三）表觀遺傳與衰老無論DNA甲基化水平增高還