阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與動脈粥樣硬化的研究進展

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與動脈粥樣硬化的研究進展〔〕:

摘要：研究發(fā)現(xiàn)睡眠呼吸暫停綜合征〔OSAS〕與心腦血管疾病的發(fā)生開展與存在嚴密聯(lián)絡(luò),而動脈粥樣硬化的形成、脫落、破裂是惡性心血管事件的重要因素，近年來研究證實OSAS是動脈粥樣硬化〔AS〕形成的獨立危險因素，其機制可能與OSAS患者反復(fù)發(fā)生呼吸暫停、間歇性缺氧致低氧血癥、高碳酸血癥等病理生理改變，從而誘發(fā)交感神經(jīng)興奮性增強、血管內(nèi)皮功能障礙、炎性因子增加、代謝紊亂等繼而誘發(fā)及加重動脈粥樣硬化的形成；故本文就OSAS患者發(fā)生動脈粥樣硬化的可能機制進展綜述。以增加對睡眠呼吸暫停綜合癥患者發(fā)生心血管疾病機制的認識，為制定合理有效的OSAS防治策略提供新的思路。

關(guān)鍵詞：阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；動脈粥樣硬化

本文引用格式：溫光瑤,楊青巖.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與動脈粥樣硬化的研究進展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2022,19(96):109-110.

0引言

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征是一種以睡眠時反復(fù)發(fā)生上氣道塌陷為主要特征的慢性睡眠呼吸疾病，經(jīng)大量研究發(fā)現(xiàn)人類許多疾病的發(fā)生開展和睡眠呼吸暫停綜合征有親密關(guān)系，并已被證實為動脈粥樣硬化的獨立危險因素，其可能與OSAS患者在睡眠過程中反復(fù)發(fā)生呼吸暫停、間歇性缺氧致低氧血癥、高碳酸血癥、胸腔壓力改變等病理生理改變，從而誘發(fā)交感神經(jīng)興奮性增強、血管內(nèi)皮功能障礙、炎性因子增加、代謝紊亂等繼而誘發(fā)及加重動脈粥樣硬化的形成。故OSAS在動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生開展中扮演了重要角色，顯然深化研究OSAS致動脈粥樣硬化機制對于心血管疾病防治有著重要意義。

1氧化應(yīng)激與動脈粥樣硬化

大量學(xué)者研究證實OSAS患者存在氧化應(yīng)激，目前認為，OSAS患者的氧化應(yīng)激發(fā)活力制主要為反復(fù)低氧過程大量中性粒細胞聚集，從而激活其表達NADPH氧化酶和一氧化氮合成酶(eNOS)，釋放大量活性氧簇〔ROS〕，成為氧化應(yīng)激的主要來源。而氧化應(yīng)激可能通過以下機制致動脈硬化AS。

1.1氧化應(yīng)激致血管內(nèi)皮損傷

一氧化氮〔NO〕是一種內(nèi)皮源性血管舒張因子，能有效去除ROS，抑制血管平滑肌細胞增殖及粘附分子表達，而ROS能滅活NO從而導(dǎo)致NO依賴的血管舒張減弱，同時，eNOS是內(nèi)皮NO表達的限速因素，近年來有學(xué)者提出氧化應(yīng)激可能造成eNOSmRNA合成減少及活性不穩(wěn)定，改變eNOS活性從而加重內(nèi)皮細胞凋亡，并限制NO產(chǎn)生協(xié)同因子的活性，引起血管內(nèi)皮功能紊亂【1】，而Jelic【2】等學(xué)者通過直接采集OSAS患者血管內(nèi)皮細胞進展免疫組化研究，結(jié)果提示OSAS患者內(nèi)皮eNOS及活化的磷酸化eNOS基線程度較對照組降低，而氧化應(yīng)激標志物增加，這為氧化應(yīng)激致血管內(nèi)皮損傷提供了根據(jù)。也有研究提出OSAS患者內(nèi)皮祖細胞〔EPC〕數(shù)量下降，其數(shù)量下降可使內(nèi)皮修復(fù)功能減弱。循環(huán)凋亡內(nèi)皮細胞〔ECE〕是一種血管損傷標志物，研究發(fā)現(xiàn)OSAS患者的ECE較正常組升高，且升高程度與AHI相關(guān)，證實了OSAS患者存在內(nèi)皮功能損害【3】，其可能與ROS引起細胞膜脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)及核酸變性從而致內(nèi)皮細胞不可逆損傷。

1.2氧化應(yīng)激可能致血管活性因子上調(diào)

目前有局部研究提示OSAS患者血清中血管活性因子有所增加，且與AHI有關(guān)【4】，如血管內(nèi)皮生長因子、腎上腺髓質(zhì)素，血管內(nèi)皮生長因子可促進血管內(nèi)皮細胞增生和增加血管通透性，腎上腺髓質(zhì)素可誘導(dǎo)細胞膜外表黏附分子的增加，加快動脈粥樣硬化的進程。

2炎癥反響與動脈粥樣硬化

大量研究說明炎癥伴隨AS的發(fā)生、開展過程。近期研究亦顯示OSAS患者體內(nèi)致炎因子升高，如白細胞介素6〔IL-6〕、腫瘤壞死因子alpha;〔TNF-alpha;〕、C反響蛋白〔CRP〕、血清淀粉樣蛋白A〔SAA〕等。

2.1IL-6可能通過以下途徑參與AS的形成與進展①促進巨噬細胞外表低密度脂蛋白〔LDL〕受體的合成及巨噬細胞對LDL的攝取，從而加速脂質(zhì)的沉積，促進粥樣斑塊的形成；②激活巨噬細胞分泌單核細胞趨化蛋白，募集單核細胞進入血管內(nèi)皮下參與斑塊的形成；③刺激血管平滑肌細胞增生【5】。

2.2TNF-alpha;通過對內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞的作用影響AS的發(fā)生開展。對內(nèi)皮細胞的作用可能通過兩種途徑實現(xiàn)：①損傷血管內(nèi)皮細胞，表現(xiàn)為細胞的重疊、纖維連接蛋白喪失、損傷的內(nèi)皮細胞通透性增高、血液膽固醇易穿透血管內(nèi)膜在管壁內(nèi)沉積而形成AS斑塊；②誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞產(chǎn)生血小板活化因子(PAF)，增加血小板聚集、趨化作用，PAF還能作用于微血管致細胞脫顆粒，產(chǎn)生強堿性蛋白和活性氧，損傷內(nèi)皮細胞和組織，并加速脂質(zhì)過氧化，從而誘導(dǎo)AS的發(fā)生。對平滑肌細胞的影響可能是通過誘導(dǎo)平滑肌細胞(SMC)胞膜上主要組織相容復(fù)合物(MHC)分子的表達發(fā)揮作用，TNF-alpha;能刺激SMC產(chǎn)生誘導(dǎo)型NO合酶(iNOS)，刺激SMC向血管內(nèi)皮下浸潤、聚集和增生。

2.3CRP可能通過以下途徑參與AS的發(fā)生開展①使內(nèi)皮細胞粘附因子ICAM-1和血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)表達增加，誘導(dǎo)單核細胞趨化蛋白-1〔MCP-1)的表達，并增強巨噬細胞攝取膽固醇；②上調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子kappa;B(NF-kappa;B)的表達，刺激單核細胞產(chǎn)生組織因子和促炎細胞因子；③刺激血管平滑肌細胞的移位、增殖，新生內(nèi)膜的形成和活性氧族的產(chǎn)生；④可與低密度脂蛋白〔LDL〕結(jié)合，增強補體系統(tǒng)的激活，這與AS的進展相關(guān)，尤其是在早期階段【6】。

2.4SAA作為一個新的急性炎癥因子正受到人們越來越多的關(guān)注，近年研究發(fā)現(xiàn)OASA患者體內(nèi)SAA可能被炎癥因子(CRP、IL-6、TNFalpha;)協(xié)同刺激而產(chǎn)生表達。而SAA可能通過以下幾種機制促進動脈粥樣硬化的發(fā)生開展；①加重和擴大體內(nèi)的炎癥反響，研究發(fā)現(xiàn)SAA可以與粥樣斑塊周圍巨噬細胞外表Toll樣受體2和4〔TLR2/TLR4〕[7-8]及甲酰肽樣受體1〔FPRL1〕結(jié)合[9]，啟動相關(guān)靶基因轉(zhuǎn)錄，表達炎性細胞因子。同時可與CD36和CLA-1結(jié)合后誘發(fā)機體的固有免疫反響，促進如IL-1、IL-8、IL-23、TNF-alpha;等炎癥因子的表達[10]；②SAA可以通過降低HDL與肝細胞的粘附力[11]，抑制HDL對膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運功能，同時可置換HDL上的載脂蛋白A1(apoA1)，減緩膽固醇外流及去除，增加脂質(zhì)在動脈粥樣硬化病灶的沉積。并使HDL抗氧化功能下降，促進LDL的氧化，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞黏附因子的產(chǎn)生，介導(dǎo)單核-巨噬細胞與內(nèi)膜結(jié)合，引起AS的早期病變；③調(diào)節(jié)卵磷脂-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移〔LCAT〕的活性影響膽固醇的代謝[12]。④動脈粥樣硬化斑塊表層的纖維帽是由各種細胞外基質(zhì)〔extracellularmatrix，ECM〕組成，而MMP-9是一種主要的ECM降解酶，研究發(fā)現(xiàn)，SAA可以刺激人類單核細胞中MMP-9的表達，促進動脈粥樣硬化斑塊中ECM降解，最終在斑塊破裂中發(fā)揮重要作用[13]。

3血糖及血脂代謝異常

許多研究說明，OSAS患者存在血脂及血糖代謝紊亂，對血脂及血糖影響可能原因：①OSAS患者白天嗜睡，活動量減少，能量消耗少，脂肪形成增多；②OSAS患者睡眠時合成代謝大于分解代謝，脂肪合成增多[14]；③反復(fù)的低氧血癥及高碳酸血癥可能刺激兒茶酚胺及皮質(zhì)酮釋放[15]，增加糖原分解，血糖升高，從而致脂肪合成增多；④局部研究提示OSAS患者存在高胰島素血癥及胰島素抵抗，加劇葡萄糖利用障礙。故OSAS患者存在血糖及血脂代謝異常是導(dǎo)致動脈粥樣硬化形成的一大可能因素。

4免疫系統(tǒng)的激活

淋巴細胞和內(nèi)皮細胞的激活與互相作用在誘導(dǎo)炎癥和內(nèi)皮損傷中具有重要作用，淋巴細胞的激活參與動脈粥樣硬化的起始及進展。包括T細胞、B細胞、自然殺傷〔NK〕細胞。

其可能通過以下機制：①缺氧再灌注可激活血管內(nèi)皮細胞和白細胞，激活的淋巴細胞通過細胞因子、黏附分子黏附于血管壁，增加血管內(nèi)皮細胞與炎性細胞的互相作用，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷[16]；②研究發(fā)如今OSAS的大鼠模型中，間歇低氧可導(dǎo)致激活的淋巴細胞如白細胞大量與血管內(nèi)皮細胞結(jié)實結(jié)合，其中T細胞激活、增殖和分泌細胞因子，可導(dǎo)致血管平滑肌細胞的增殖和遷移[17]；③同時間歇低氧可導(dǎo)致外周血CD4T細胞和CD8T細胞凋亡延遲[18,19]，增加了淋巴細胞與血管內(nèi)皮細胞的互相作用時間，進一步導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞損傷，從而加速動脈粥樣硬化的進程。

5總結(jié)與展望

通過近幾十年的研究人們已經(jīng)逐漸認識到OSAS是心腦血管疾病的獨立危險因素，而且在AS的發(fā)生開展中扮演了重要角色，其參與了早期內(nèi)皮損害、斑塊形成、斑塊破裂及斑塊脫落的全過程，其中機制可能與OSAS患者存在氧化應(yīng)激、炎癥因子升高、血脂、血糖代謝紊亂、免疫激活等有關(guān)；全面討論OASA患者發(fā)生AS的機制可以為我們在OSAS患者防治AS的過程中提供新的思路及方法，從而降低心腦血管疾病的發(fā)生率。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進步，目前所知的可能機制可以得到進一步的說明，而其他可能及未知的病理生理機制那么需要更進一步的研究及討論。

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