血液毒理課件

第七章

藥物對(duì)血液(xuèyè)系統(tǒng)的毒性作用Toxiceffectsofdrugsonbloodsystem第一頁，共四十一頁。2022/11/21血液毒理骨髓(ɡǔsuǐ)血液(xuèyè)造血(zàoxuè)干細(xì)胞粒系定向干細(xì)胞紅系定向干細(xì)胞巨核系定向干細(xì)胞淋巴定向干細(xì)胞原粒,早幼粒,中幼粒細(xì)胞晚幼粒,帶狀核,分葉核粒細(xì)胞從骨髓中釋放入血分葉核粒細(xì)胞原紅,早幼,中幼,晚幼紅細(xì)胞網(wǎng)織紅細(xì)胞網(wǎng)織紅細(xì)胞紅細(xì)胞原巨核,幼巨核,顆粒型巨核細(xì)胞成熟巨核細(xì)胞胞漿脫落血小板不成熟淋巴細(xì)胞胸腺;淋巴結(jié);脾淋巴細(xì)胞第一節(jié)骨髓的造血功能與調(diào)節(jié)因子第二頁，共四十一頁。2022/11/22血液毒理骨髓(ɡǔsuǐ)的組織結(jié)構(gòu)第三頁，共四十一頁。2022/11/23血液毒理血細(xì)胞與皮膚、粘膜及性腺等生長(shēngzhǎng)旺盛的部位一樣，容易受到對(duì)細(xì)胞生長(shēngzhǎng)、DNA合成和有絲分裂有不良作用的化學(xué)物質(zhì)的影響?；瘜W(xué)物質(zhì)可以選擇性地作用于個(gè)別細(xì)胞系或細(xì)胞分化中的某些階段．也可對(duì)全部造血細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，導(dǎo)致血細(xì)胞數(shù)量或／及功能的改變。骨髓毒性表現(xiàn)為血液有形成分的破壞、成熟細(xì)胞功能的抑制、幼稚細(xì)胞生長與調(diào)節(jié)的障礙等。第四頁，共四十一頁。2022/11/24血液毒理**大部分哺乳動(dòng)物在骨髓(ɡǔsuǐ)造血功能衰竭后基本上不能維持生存。因此，骨髓(ɡǔsuǐ)損傷總是嚴(yán)重威脅生命的。

4歲以后，骨髓外造血器官只有在病理生理狀態(tài)下才能被激活。成年哺乳動(dòng)物的循環(huán)系統(tǒng)中出現(xiàn)有核紅細(xì)胞也是異常的，但鳥類、爬行類、兩棲類動(dòng)物外周血中總是發(fā)現(xiàn)有核紅細(xì)胞，因?yàn)檫@些動(dòng)物血細(xì)胞形成的部位是在血管而不是骨髓。第五頁，共四十一頁。2022/11/25血液毒理骨髓造血(zàoxuè)的調(diào)節(jié)因子

凡是能誘導(dǎo)人(或小鼠)骨髓細(xì)胞或造血細(xì)胞在半固體瓊脂系統(tǒng)中呈克隆生長的因子統(tǒng)稱為集落刺激因子(CSF)或造血生長因子，不同的CSF作用于造血系統(tǒng)的不同細(xì)胞。1．粒細(xì)胞集落刺激團(tuán)子(G-CSF)

主要是促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞增殖分化形成粒細(xì)胞集落，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的終未分化，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的吞噬和粘附(zhānfù)能力。2．巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)

主要作用是誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的前體細(xì)胞增殖分化為巨噬細(xì)胞。第六頁，共四十一頁。2022/11/26血液毒理骨髓(ɡǔsuǐ)造血的調(diào)節(jié)因子3．紅細(xì)胞生成素(EPO)是紅細(xì)胞生成中起重要作用的一種體液調(diào)節(jié)因子。EPO主要作用于紅系定向干細(xì)胞(CFU—E)，并誘導(dǎo)細(xì)胞合成Hb。缺氧和貧血能刺激EPO的生成，鈷鹽、錳鹽、鋰鹽、雄激素等也能誘導(dǎo)EPO的生成。4．血小板生成素(TPO)

又稱為血小板生成刺激因子，主要作用于多能干細(xì)胞向巨核細(xì)胞分化的定向干細(xì)胞階段，以增加原巨核細(xì)胞的數(shù)目。此外，也通過影響(yǐngxiǎng)其成熟速率作用于新形成的巨核細(xì)胞本身，增加胞漿容量以生成更多的血小板。此外，能促進(jìn)血小板生成的還有巨核細(xì)胞集落刺激因子(MK-CSF）。5．淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)

一般認(rèn)為控制體內(nèi)淋巴細(xì)胞總量的因素與所接觸的抗原數(shù)量和胸腺功能有關(guān)。第七頁，共四十一頁。2022/11/27血液毒理骨髓(ɡǔsuǐ)造血的調(diào)節(jié)因子除上述調(diào)節(jié)因子外，造血過程的調(diào)節(jié)還與

骨髓內(nèi)的微環(huán)境有關(guān)。骨髓內(nèi)微環(huán)境由血管、血竇、網(wǎng)狀細(xì)胞、網(wǎng)狀纖維基質(zhì)及神經(jīng)等構(gòu)成，其間雜以造血細(xì)胞，即造血島。骨髓血流與造血的關(guān)系十分密切(mìqiè)，各種造血物質(zhì)及其刺激物只有通過血流才能進(jìn)入骨髓，造血物質(zhì)得到營養(yǎng)成分后才能分化、成熟。骨髓脂肪化時(shí)，血流減少。第八頁，共四十一頁。2022/11/28血液毒理第二節(jié)藥物對(duì)血液(xuèyè)系統(tǒng)毒性作用及其機(jī)理

藥物對(duì)血液和骨髓的毒性作用可以從造血(zàoxuè)功能障礙、血細(xì)胞破壞增加以及對(duì)血紅蛋白的影響三個(gè)層次上加以闡述。第九頁，共四十一頁。2022/11/29血液毒理*一、造血(zàoxuè)功能障礙1．骨髓衰竭與再生障礙性貧血(pínxuè)2．白血病

3．巨幼紅細(xì)胞性貧血

4．粒細(xì)胞減少癥

第十頁，共四十一頁。2022/11/210血液毒理*一、造血(zàoxuè)功能障礙1．骨髓衰竭與再生(zàishēng)障礙性貧血

再生障礙性貧血是藥物對(duì)骨髓造血機(jī)能最嚴(yán)重的損傷。以全血細(xì)胞(紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板)減少為主要特征。很多化學(xué)物包括藥物可引起骨髓細(xì)胞的這種損傷，比如苯、三硝基甲苯、有機(jī)砷、金制劑、抗腫瘤藥(氮芥等烷化劑、抗代謝藥)、抗生素(氯霉素等)、抗甲狀腺藥(他巴唑)、抗風(fēng)濕藥（保泰松)以及肼苯噠嗪、氯磺丙脲等。另外，電離輻射如x線、放射性同位素等，在達(dá)到一定劑量時(shí)，也能抑制骨髓的造血功能，導(dǎo)致血細(xì)胞減少。真性衰竭:造血功能<生理損耗(sǔnhào)相對(duì)性衰竭:造血功能<病理損耗第十一頁，共四十一頁。2022/11/211血液毒理再生障礙性貧血(pínxuè)的病變第十二頁，共四十一頁。2022/11/212血液毒理*一、造血(zàoxuè)功能障礙2．白血病

與白血病發(fā)病有關(guān)的靶細(xì)胞是多能干細(xì)胞(單克隆)。誘發(fā)因素有電離輻射、某些化學(xué)物質(zhì)和雌激素等，接觸苯或使用抗有絲分裂藥物的病人以及(yǐjí)骨髓再生障礙性貧血的病人。由于骨髓腔微環(huán)境的改變,使處于潛伏靜止的良性與惡性白血病克隆的生長變得有利，同時(shí)也與這些病人的免疫能力處于抑制(yìzhì)狀態(tài)，惡性細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)視有關(guān)。第十三頁，共四十一頁。2022/11/213血液毒理第十四頁，共四十一頁。2022/11/214血液毒理常見白血病骨髓(ɡǔsuǐ)病變急淋急粒未分化(fēnhuà)急單正常(zhèngcháng)骨髓第十五頁，共四十一頁。2022/11/215血液毒理*一、造血(zàoxuè)功能障礙3．巨幼紅細(xì)胞性貧血是由于維生素B12，或葉酸缺乏所引起的貧血。維生素B12或葉酸缺乏可導(dǎo)致嘌吟和嘧啶核苷酸合成障礙，DNA復(fù)制受到干擾，s期延長，血細(xì)胞核的成熟延緩，骨髓呈典型(diǎnxíng)的巨幼紅細(xì)胞性增生。苯妥英納或去氧苯巴比妥；葉酸類似物(如抗代謝藥甲氨蝶吟、利尿藥氨苯蝶啶、抗瘧藥乙胺嘧啶(mìdìnɡ))；口服避孕藥第十六頁，共四十一頁。2022/11/216血液毒理*一、造血(zàoxuè)功能障礙

4．粒細(xì)胞減少癥

粒細(xì)胞減少癥是最常見的化學(xué)因素誘導(dǎo)的骨髓損傷，苯、抗腫瘤藥物等達(dá)到足夠劑量時(shí)對(duì)造血(zàoxuè)細(xì)胞有直接毒害作用，引起白細(xì)胞減少。另外，電離輻射(x線及放射性物質(zhì)等)也可引起這種損傷。血中白細(xì)胞數(shù)取決于下列各種因素的相互綜合作用：骨髓內(nèi)粒細(xì)胞的生成能力、有效儲(chǔ)備量、釋放至血液的速度、血中破壞程度、流動(dòng)細(xì)胞與血管壁聚集細(xì)胞之間的比例，以及組織中所需白細(xì)胞的數(shù)量。第十七頁，共四十一頁。2022/11/217血液毒理*二、細(xì)胞(xìbāo)破壞增加（一）紅細(xì)胞的破壞(pòhuài)增加（二）粒細(xì)胞的破壞增加（三）血小板的破壞增加第十八頁，共四十一頁。2022/11/218血液毒理*二、細(xì)胞(xìbāo)破壞增加(一)紅細(xì)胞的破壞增加1．對(duì)紅細(xì)胞的直接作用(zuòyòng)鉛、苯的一些衍生物、蛇毒。2．作用于遺傳缺陷的紅細(xì)胞

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺陷人群對(duì)伯氨喹啉、磺胺類、砜類、硝基呋喃類、乙酰水楊酸、非那西丁、苯胺及醌類衍生物等的溶血作用特別敏感。第十九頁，共四十一頁。2022/11/219血液毒理*二、細(xì)胞破壞(pòhuài)增加G6PD在紅細(xì)胞中的作用正常紅細(xì)胞受到氧化物刺激時(shí)，可以(kěyǐ)利用GSH作為供氧體給予消除；GSH是在GPX和還原酶的作用下產(chǎn)生的，NADPH作為還原酶的底物，由G6PD催化形成，這是紅細(xì)胞得到NADPH的惟一途徑。在G6PD缺乏的紅細(xì)胞中GSH迅速減少，NADPH濃度亦很低，因此，細(xì)胞膜和血紅蛋白被氧化劑作用導(dǎo)致廣泛的過氧化，破壞紅細(xì)胞的穩(wěn)定性，并在紅細(xì)胞中出現(xiàn)海固茨體和血管內(nèi)溶血。G6PD在缺乏屬于X鏈鎖不完全顯性遺傳。第二十頁，共四十一頁。2022/11/220血液毒理*二、細(xì)胞(xìbāo)破壞增加(一)紅細(xì)胞的破壞增加3．作用于免疫機(jī)制而致溶血性貧血

某些藥物如青霉素、奎尼丁、奎寧、磺胺類等，可作用于紅細(xì)胞使其抗原(kàngyuán)發(fā)生變異，導(dǎo)致自身抗體的形成面觸發(fā)變態(tài)反應(yīng)？。甲基多巴型藥物本身即能引起抗體的產(chǎn)生，抗體直接作用于紅細(xì)胞的Rh系統(tǒng)抗原，引起溶血性貧血。第二十一頁，共四十一頁。2022/11/221血液毒理*二、細(xì)胞破壞(pòhuài)增加（二）粒細(xì)胞的破壞增加

很多藥物如解熱鎮(zhèn)痛藥(氨基比林、保泰松等)、安定藥(眠爾通等)、抗高血壓藥(甲基多巴)、降血糖藥(甲苯(jiǎběn)磺丁脲、氯磺丙脲)、等均可引起粒細(xì)胞缺乏癥，這些藥物的毒性作用機(jī)理是由于人體的變態(tài)反應(yīng)(如氨基比林)和對(duì)細(xì)胞毒性作用(如氯丙嗪)，或兩者兼有(如氯霉素等)。慢性(mànxìng)發(fā)作迅速發(fā)作第二十二頁，共四十一頁。2022/11/222血液毒理*二、細(xì)胞破壞(pòhuài)增加（三）血小板的破壞增加

除了脾臟在血小板的破壞中起了重要作用外，免疫機(jī)制也是引起血小板破壞很重要的因素。通過免疫機(jī)制導(dǎo)致血小板減少的藥物(yàowù)有：奎尼丁、奎寧、磺胺類、水楊酸鈉、氯霉素、秋水仙堿、環(huán)磷酰胺、青霉素等。與血小板結(jié)合(jiéhé)形成抗原復(fù)合物使血小板的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化?第二十三頁，共四十一頁。2022/11/223血液毒理*三、對(duì)血紅蛋白(xuèhóngdànbái)的影響1.碳氧血紅蛋白的形成(xíngchéng)2．高鐵血紅蛋白的形成3．硫血紅蛋白的形成4．海因茨體溶血性貧血

第二十四頁，共四十一頁。2022/11/224血液毒理三、對(duì)血紅蛋白(xuèhóngdànbái)的影響1

.碳氧血紅蛋白的形成

一氧化碳經(jīng)呼吸道進(jìn)入人體后，與Hb結(jié)合成碳氧血紅蛋白，CO與Hb的親和力要比O2與Hb的親和力大300倍；碳氧血紅蛋白一旦(yīdàn)形成不易解離，而且在碳氧血紅蛋白存在時(shí)，能阻礙氧合血紅蛋白的解離，加深組織缺氧。第二十五頁，共四十一頁。2022/11/225血液毒理三、對(duì)血紅蛋白(xuèhóngdànbái)的影響2．高鐵血紅蛋白的形成MetHb喪失結(jié)合氧的能力，Hb分子中一個(gè)或多個(gè)血紅素被氧化(yǎnghuà)后，將影響該分子內(nèi)其它氧化(yǎnghuà)血紅素釋放氧的能力，既降低血氧容量又將氧結(jié)合曲線左移。

Hb（Fe2+）MetHb

（Fe3+）

第二十六頁，共四十一頁。2022/11/226血液毒理三、對(duì)血紅蛋白(xuèhóngdànbái)的影響紅細(xì)胞在MetHb形成的不利情況下，具有使其還原(huányuán)的能力，這種能力可通過下述三種途徑實(shí)現(xiàn)：(1)自發(fā)的NADH依賴—MetHb還原酶系統(tǒng);(2)處于休眠狀態(tài)的低活性NADPH依賴—MetHb還原酶系統(tǒng);(3)其它非酶路徑的MetHb還原反應(yīng)。需要外源性物質(zhì)(wùzhì)(如亞甲藍(lán)、高壓氧)激活抗壞血酸、還原型谷胱甘肽、半骯氨酸等第二十七頁，共四十一頁。2022/11/227血液毒理三、對(duì)血紅蛋白(xuèhóngdànbái)的影響3．硫血紅蛋白的形成

是指當(dāng)體內(nèi)沒有硫化氫存在時(shí)，在下列三種情況下山現(xiàn)的異常色素(sèsù)。(1)正常人攝入能產(chǎn)生少量MetHb的氧化性藥物，如非那西丁，氯酸鹽以及萘等；(2)先天性缺乏G6PD的人，攝入某些藥物或化學(xué)物質(zhì)，如伯氨喹、磺胺以及亞甲藍(lán)等；(3)體內(nèi)存在異常Hb(如HbM或H)。第二十八頁，共四十一頁。2022/11/228血液毒理三、對(duì)血紅蛋白(xuèhóngdànbái)的影響

4．海因茨體溶血性貧血

海因茨體是紅細(xì)胞中一種含有(hányǒu)變性Hb(可能是硫血紅蛋白)的黑色、高折光性的顆粒，位于細(xì)胞膜上或膜內(nèi)附近，通過共價(jià)鍵(可能是二硫化物共價(jià)鍵)與紅細(xì)腦膜的內(nèi)表面相連接。結(jié)果使細(xì)胞形狀和滲透壓發(fā)生改變，導(dǎo)致提前被脾臟的吞噬細(xì)胞破壞或出現(xiàn)滲透性過高以及血管內(nèi)溶血現(xiàn)象。海因茨體的形成(xíngchéng)有種屬差異第二十九頁，共四十一頁。2022/11/229血液毒理三、對(duì)血紅蛋白(xuèhóngdànbái)的影響

硫血紅蛋白、海因茨體的形成以及溶血反應(yīng)表示紅細(xì)胞中存在持續(xù)的氧化(yǎnghuà)壓力，一般這三征出現(xiàn)之前會(huì)有瞬時(shí)MetHb血癥的出現(xiàn)。第三十頁，共四十一頁。2022/11/230血液毒理第三節(jié)血液系統(tǒng)毒性(dúxìnɡ)的檢測方法

血液

一般檢查血細(xì)胞的量與質(zhì)，血紅蛋白含量(hánliàng)，對(duì)于可能有氧化作用的物質(zhì)，還應(yīng)當(dāng)觀察MetHb?和海因茨小體的形成。骨髓

細(xì)胞學(xué)涂片檢查骨髓中細(xì)胞質(zhì)和量的變化。

第三十一頁，共四十一頁。2022/11/231血液毒理1．網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(jìshù)

1．網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)方法：用煌焦油藍(lán)等染色后，胞漿內(nèi)可見(kějiàn)藍(lán)色網(wǎng)狀、線狀和顆粒狀物質(zhì)。**意義：網(wǎng)織紅細(xì)胞通常是骨髓造紅細(xì)胞能力的指征、不僅有助于疾病的診斷，還能跟蹤觀察療效，調(diào)節(jié)藥物劑量。第三十二頁，共四十一頁。2022/11/232血液毒理網(wǎng)織紅細(xì)胞(煌焦油(jiāoyóu)藍(lán)染色)第三十三頁，共四十一頁。2022/11/233血液毒理2．血細(xì)胞比容和紅細(xì)胞指數(shù)(zhǐshù)2．血細(xì)胞比容和紅細(xì)胞指數(shù)(1)平均紅細(xì)胞體積(Mcv)：單位(dānwèi)為f1；(2)平均紅細(xì)胞血紅蛋白量(McH)：單位為pg；(3)平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度(McHc)，單位為g／L。

通過McV、McH、McHc值的變化可分析紅細(xì)胞的形態(tài)特征，有助于貧血的分類和鑒別。第三十四頁，共四十一頁。2022/11/234血液毒理*3．中性(zhōngxìng)粒細(xì)胞功能檢測(1)中性粒細(xì)胞儲(chǔ)備功能檢測①潑尼松刺激試驗(yàn)：糖皮質(zhì)激素(潑尼松)具有刺激骨髓中性粒細(xì)胞由儲(chǔ)存池向外周血釋放的功能．服用潑尼松后外周血中性粒細(xì)胞應(yīng)有(yīnɡyǒu)明顯增高。②腎上腺素刺激試驗(yàn)：白細(xì)胞(主要是中性粒細(xì)胞)進(jìn)入血流后，約半數(shù)粘附于血管壁，在外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)中不能被反應(yīng)出來。注射腎上腺素后，血管收縮，粘附于血管壁上的白細(xì)胞脫落重新進(jìn)入血流，致外周血細(xì)胞數(shù)增高。第三十五頁，共四十一頁。2022/11/235血液毒理3．中性粒細(xì)胞功能(gōngnéng)檢測(2)中性粒細(xì)胞功能檢測①粒細(xì)胞趨化、吞噬與殺菌功能試驗(yàn)：趨化功能可用濾膜法檢測；吞噬與殺菌功能可用白色念珠菌法檢測；殺菌功能還能用溶細(xì)胞法，通過計(jì)數(shù)(jìshù)瓊脂乎板上生長的菌落數(shù)計(jì)算殺菌率。②白細(xì)胞粘附試驗(yàn)：白細(xì)胞在體外具有粘附于玻璃及異物的功能，該功能與白細(xì)胞的殺菌和吞噬作用有關(guān)。第三十六頁，共四十一頁。2022/11/236血液毒理

4．血液細(xì)胞(xìbāo)化學(xué)染色檢測法4．血液細(xì)胞化學(xué)染色檢測法

是在保存(bǎocún)血液細(xì)胞形態(tài)的基礎(chǔ)上，在細(xì)胞原位根據(jù)化學(xué)反應(yīng)的原理，應(yīng)用涂片染色的方法研究細(xì)胞化學(xué)成分的性質(zhì)。這種方法能在形態(tài)學(xué)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步鑒別各種類型的血液細(xì)胞，可作為血液毒性分析和鑒定的重要方法和手段。

過氧化物酶染色、蘇丹黑染色、糖原染色、酯酶染色、堿性磷酸酶、酸性磷酸酶染色等有助于確定急性白血病的類型；鐵染色有助于區(qū)別缺鐵性貧血與非缺鐵性貧血；堿性磷酸酶染色有助于鑒別慢性粒細(xì)胞白血病與類白血病反應(yīng)，再生障礙性貧血與陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥，真性紅細(xì)胞增多癥與繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥等；糖原染色有助于區(qū)分紅白血病與巨幼細(xì)胞貧血等。第三十七頁，共四十一頁。2022/11/237血液毒理急性(jíxìng)淋