多西他賽-醫(yī)腫講課資料課件

多西他賽(希存)

Docetaxel

國家基本藥物國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)乙類藥物研發(fā)歷程1994年：法國Sanofi-Aventis上市(原研)1996年：FDA批準(zhǔn)Taxotere美國上市2001年：我國進(jìn)口—商品名泰索帝（20mg和80mg）2002年：SFDA批準(zhǔn)江蘇恒瑞國內(nèi)仿制2005年：萬樂的DOC(商品名希存)獲得批文規(guī)格注射液：0.5ml:20mg1ml:40mg作用機(jī)制主要通過與微管蛋白結(jié)合，促使微管蛋白聚合并抑制其解聚，從而抑制細(xì)胞的有絲分裂同紫杉醇相比，多西他賽半衰期更長，能更快地被腫瘤細(xì)胞攝取，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)停留的時間更長

細(xì)胞周期特異性藥物美國和歐盟批準(zhǔn)的適應(yīng)癥用于乳腺癌：單藥治療初期化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌（美、歐）聯(lián)合阿霉素初治治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌（歐）聯(lián)合Herceptin治療Her-2受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（歐）聯(lián)合阿霉素和環(huán)磷酰胺（TAC方案）治療可手術(shù)的淋巴結(jié)陽性的乳腺癌（美、歐）用于NSCLC：聯(lián)合順鉑治療初治不能切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC（美、歐）單藥用于治療鉑類藥物方案化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC（美）用于前列腺癌：聯(lián)合潑尼松治療激素抵抗性轉(zhuǎn)移性前列腺癌（美、歐）用于胃癌：聯(lián)合順鉑和5-Fu治療未治的晚期胃癌（美）用于頭頸部鱗癌聯(lián)合順鉑、5-Fu一線治療局部進(jìn)行性頭頸部鱗癌（2005年早期向FDA申請）用于轉(zhuǎn)移性食管癌單藥治療轉(zhuǎn)移性食管癌（2004年日本批準(zhǔn)，歐美正在試驗(yàn)中）正在申請的適應(yīng)癥用法、用量

多西他賽只能靜脈滴注。推薦劑量為每三周75mg/m2，滴注時間為1h。預(yù)處理:為減輕體液潴留和過敏反應(yīng)的發(fā)生率和程度，除有禁忌癥外，所有病人在接受治療期前必須預(yù)服口服糖皮質(zhì)激素類藥物如地塞米松，在多西滴注一天前服用，8mg,bid×3d。

骨髓抑制中性粒細(xì)胞減少是最常見的副反應(yīng)而且通常較嚴(yán)重（重度），可逆轉(zhuǎn)且不蓄積。治療期間應(yīng)經(jīng)常對血細(xì)胞數(shù)目進(jìn)行監(jiān)測。病人ANC達(dá)到1.5×109/L以上，才可以接受多西他賽治療。如果發(fā)生嚴(yán)重的ANC↓（低于0.5×109/L并持續(xù)一周或一周以上）在下一療程中建議降低劑量。貧血可見于多數(shù)病例。少數(shù)病例發(fā)生重度血小板減少。

體液潴留經(jīng)過4周期治療或累積劑量達(dá)400mg/m2后，發(fā)生液體潴留，并可能發(fā)展至全身水腫。少數(shù)病例發(fā)生胸腔積液、腹水、心包積液、毛細(xì)管通透性增加以及體重增加。停藥后，液體潴留逐漸消失。為了減少液體潴留，應(yīng)給病人預(yù)防性使用皮質(zhì)類固醇。

皮膚和胃腸道反應(yīng)常表現(xiàn)為紅斑，主要見于手、足，也可發(fā)生在臂部，臉部及胸部的局部皮疹，有時伴有搔癢。皮疹通?？赡茉诘巫⒍辔髯仙即己笠恢軆?nèi)發(fā)生，但可在下次滴注前恢復(fù)。嚴(yán)重癥狀如皮疹后出現(xiàn)脫皮則極少發(fā)生?？赡軙l(fā)生指（趾）甲病變?？赡馨l(fā)生惡心、嘔吐或腹瀉等胃腸道反應(yīng)。其他不良反應(yīng)神經(jīng)毒性心血管副作用脫發(fā)無力粘膜炎關(guān)節(jié)痛和肌肉痛低血壓注射部位反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低多西他賽治療乳腺癌

推廣方案多西他賽輔助治療

早期乳腺癌多西他賽新輔助治療

可手術(shù)的乳腺癌用于可手術(shù)乳腺癌的新輔助化療－AC→D方案此方案與術(shù)前單純AC方案相比，cCR為63.6%:40.1%(P<0.001);RR為90.7％:85.5％(P<0.001),pCR為26.1％:13.7％(P<0.001)

。術(shù)前AC→D各4周期能顯著增加cCR和pCR，生存期結(jié)果有待進(jìn)一步觀察。BearHD,etal.JClinOncol,2003,21(22):4165-4174

一線治療局部進(jìn)行性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌－DA方案此方案（TAX306試驗(yàn)）與標(biāo)準(zhǔn)方案AC相比，總有效率為59％：47％；中位疾病進(jìn)展時間為37.3月：31.9月；中位生存時間為22.5月：21.7月。與AC方案相比，DA方案能顯著提高轉(zhuǎn)移性乳腺癌的腫瘤進(jìn)展時間和總有效率，但不能顯著提高總體生存。NabholtzJMetal,JClinOncol2003,21(6):968-975一線治療局部進(jìn)行性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌－A→T方案此方案（A→T）與AT方案相比，總有效率為61％：51％；中位生存時間為22.3月：21.8月；發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為29.3%：47.8%與AT方案相比，A→

T方案能顯著降低轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的發(fā)熱性粒細(xì)胞減少發(fā)生率，而且療效稍優(yōu)。AlbaEetal,JClinOncol2004,22(13):2587-2593蒽環(huán)類藥物化療失敗的局部進(jìn)行性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌－單藥方案此方案（TAX304試驗(yàn)）與長春堿聯(lián)合絲裂霉素方案相比，總有效率為30.0％：11.6％；中位疾病進(jìn)展時間為19月：11月；中位生存時間為11.4月：8.7月。此方案（TAX311試驗(yàn)）與紫杉醇單藥方案相比，總有效率為32.0％：25.0％；中位疾病進(jìn)展時間為5.7月：3.6月；中位生存時間為15.4月：12.7月。多西他賽單藥方案能顯著提高轉(zhuǎn)移性乳腺癌的腫瘤進(jìn)展時間、總有效率和總體生存。NabholtsJM,etal,JClinOncol1999,17(5):1413S.E.Jonesetal,JClinOncol,2005,23:5542-5551治療蒽環(huán)類藥物化療失敗的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌－XD方案此方案與單用多西他賽方案相比，有效率為42％:30％(P=0.006)；中位TTP為6.1月:4.2月(P=0.0001)；中位生存時間為14.5月:11.5月(P=0.0126)。XD方案在TTP和OS方面顯著優(yōu)于單藥多西他賽，毒性也易于耐受。目前已被國際廣泛承認(rèn)為作用明確的優(yōu)秀二線或三線方案。O`ShaughnessyJ,etal,JClinOncol,2002,20:2812-2823小結(jié)淋巴結(jié)陽性早期乳腺癌術(shù)后輔助治療：TAC方案。局部進(jìn)行性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療：TA方案。(后證實(shí)A→T序貫給藥療效更優(yōu)，不良反應(yīng)更低）未治Her-2過度表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療：多西他賽聯(lián)用Herceptin。蒽環(huán)類藥物治療失敗的局部進(jìn)行性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌：多西他賽單藥方案、聯(lián)用卡培他濱方案。概述1996年美國FDA批準(zhǔn)多西他賽單藥治療鉑類化療失敗的晚期NSCLC2000年歐盟批準(zhǔn)多西他賽用于初治失敗的晚期NSCLC的治療2001年Lancet和ASCO公布：多西他賽聯(lián)合吉西他濱治療晚期NSCLC，安全性和患者耐受性優(yōu)于含順鉑的化療方案2002年TAX326研究表明：多西他賽聯(lián)合方案能改善NSCLC患者的生活質(zhì)量，提高2年生存率2002年美國FDA批準(zhǔn)多西他賽聯(lián)合順鉑用于NSCLC初治患者的一線治療2003年歐盟批準(zhǔn)多西他賽用于NSCLC一線治療單藥治療鉑類藥物化療失敗的局部進(jìn)行性或轉(zhuǎn)移性NSCLC一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究(TAX317)證明多西他賽75mg/m2，q3w給藥與最佳支持治療(BSC)相比能明顯延長生存期。另一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)(TAX320)在用多西他賽100mg/m2和75mg/m2與長春瑞濱(N)或異環(huán)磷酰胺(I)單藥對比時有效率分別為10.8％、6.7％和0.8％(P＝0.01和P=0.036)。接受多西他賽者較N或I有更長的TTP(P=0.046)和更長的PFS(26周，P=0.005)。1年生存期與N或I相比時，多西他賽75mg/m2更好(P=0.025)ShepherdFAetal,JClinOncol2000,18(10):2095FossellaFVetal,JClinOncol2000,18(12):2354聯(lián)合順鉑一線治療不能切除的局部進(jìn)行性或轉(zhuǎn)移性NSCLC－DP方案一項(xiàng)國際多中心Ⅲ期試驗(yàn)(TAX326)顯示，與標(biāo)準(zhǔn)方案NC相比，DP方案無論在生存期上(MST為11.3月:10.1月，1年生存率為46％:41％，2年生存率為21％:14％，P=0.044)還是在有效率上(32%:25%，P＝0.029)均有顯著差別。而多西他賽加卡鉑與NC方案比較卻無差別。FrankFossella,etal.JClinOncol21:3016-3024.2003多西他賽治療其他惡性腫瘤臨床研究聯(lián)合潑尼松治療非激素依賴性轉(zhuǎn)移性前列腺癌－1一項(xiàng)國際多中心Ⅲ期試驗(yàn)(TAX327)顯示，多西他賽三周給藥－潑尼松方案在提高患者存活、減輕患者疼痛、降低血清PSA水平和改善生活質(zhì)量方面，均優(yōu)于常用方案米托蒽醌－潑尼松。多西他賽－潑尼松方案臨床療效顯著，耐受性好，其最常報(bào)告副反應(yīng)僅為脫發(fā)、疲勞和惡心等。TannockIF,etal.NEnglJMed,2004;351:1502-12

聯(lián)合雌莫司汀治療非激素依賴性轉(zhuǎn)移性前列腺癌－2一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)(SWOG9916)顯示，多西他賽－雌莫司汀方案在提高患者存活、延長疾病進(jìn)展時間和降低血清PSA水平方面，均優(yōu)于常用方案米托蒽醌－潑尼松。多西他賽－潑尼松方案中重度胃腸道和心血管事件發(fā)生率更見頻繁。PetrylakDP,etal.NEnglJMed,2004;351:1513-20

聯(lián)合順鉑和5-Fu一線治療晚期胃癌－DCF方案（TAX325試驗(yàn)）一項(xiàng)國際性Ⅲ期臨床試驗(yàn)(TAX325試驗(yàn))顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療組DDP+5-Fu相比，DCF方案無論在生存期上(MST為10.2月:8.5月，TTP為5.2月:3.7月,P<0.05)還是在有效率上(38.7%:23.3%,P<0.001)均有顯著差別。這項(xiàng)Ⅲ期研究結(jié)果顯示在晚期胃癌治療方案中加入多西紫杉醇是明顯有益的。MoiseyenkoVM,etal.onbehalfoftheTAX325StudyGroupASCOMeetingAbstracts,Jun2005;23:4002

聯(lián)合順鉑和5-Fu治療頭頸部腫瘤－DCF方案（TAX323試驗(yàn)）一項(xiàng)國際性Ⅲ期臨床試驗(yàn)(TAX323試驗(yàn))顯示，與DDP+5-Fu方案相比，DCF方案無論在生存期上(OS為18.6月:14.5月，PFS為12.7月:8.4月,P<0.02)還是在有效率上(67.8%:53.6%,P<0.01)均有顯著差別。VermorkenJB,etal.JClinOncol2004;22(post-meetinged):14s多西他賽加卡鉑對比紫杉醇

加卡鉑治療卵巢癌多西他賽加卡鉑組與紫杉醇加卡鉑組相比，PFS、2年存活率和客觀緩解率都無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，療效相當(dāng)。多西他賽加卡鉑組≥2級神經(jīng)毒性更低，3-4級ANC↓發(fā)生率更見頻繁。兩組患者的總體生活質(zhì)量相當(dāng)，在許多具體癥狀評價得分方面則是多西他賽加卡鉑組明顯更優(yōu)。多西他賽加卡鉑為一線治療未治卵巢癌之新選擇。VaseyPA,etal.JNatlCancerInst2004;(96)22:1682多西他賽單藥治療食管癌PR為10例(20%)，其中有6例曾經(jīng)接受過含鉑類方案治療。MST為8.1個月，1年生存率為35%。3-4度ANC↓發(fā)生率為88%，57%的患者需要G-CSF支持。3度厭食和疲勞發(fā)生率各為18%和12%MuroK,etal.AnnOncol2004;15(6):955國產(chǎn)多西他賽（希存）?

治療BC和NSCLC隨機(jī)對照多中心臨床驗(yàn)證研究多西他賽(希存)臨床研究協(xié)作組郝學(xué)志張湘茹孫燕等中國腫瘤臨床,2005,32:1064-1066研究目的

評價國產(chǎn)多西他賽(深圳萬樂藥業(yè)公司希存)單藥以及多西他賽＋順鉑聯(lián)合化療方案對乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌的臨床療效和安全性，并以進(jìn)口多西他賽(安萬特公司)＋順鉑聯(lián)合化療方案作對照。研究性質(zhì)本研究為多中心、開放、隨機(jī)對照的臨床研究。聯(lián)合組為隨機(jī)對照研究，單藥組為開放性研究。研究藥物試驗(yàn)藥：國產(chǎn)多西他賽(希存)

20mg/支，深圳萬樂。批號：0402N1/0404N1對照藥：進(jìn)口多西他賽(泰索帝)20mg/支，安萬特公司。批號：2D607/2B409療程數(shù)治療兩個周期開始評價療效CR、PR和NC的病例繼續(xù)治療至4個周期；治療一周期后出現(xiàn)明顯進(jìn)展的病例，作為早期進(jìn)展病例，停止研究；2個周期PD的病例停止研究；CR和PR的病例應(yīng)在4周期后進(jìn)行療效確認(rèn)。實(shí)際入組病例共入組147例患者，可評價療效病例