醫(yī)藥生物行業(yè)生物藥前沿研究系列之血友病專題：罕見(jiàn)病大市場(chǎng)

目錄索引前言 6血友：床療在大未足求 6血友概述 6因子代當(dāng)血病主流法凝因經(jīng)血源重組→效發(fā)歷程 9臨床療存諸痛，患未足求大 10全球友用市近億美，來(lái)景闊 14全球友新徑法新呈未之局 16凝血聯(lián)應(yīng)瀑學(xué)）及友治新徑 16因子代法長(zhǎng)重凝血子未發(fā)趨勢(shì) 18非凝因療NT：有解諸臨痛點(diǎn) 21基因法有力底愈血病前廣闊 26國(guó)內(nèi)血子需口大，產(chǎn)組子望市助行迅擴(kuò)容 36國(guó)內(nèi)需口大進(jìn)重組血子主導(dǎo) 36醫(yī)保持度加預(yù)治療比望得升 38國(guó)產(chǎn)組子發(fā)入獲期，可性升望推行擴(kuò)容 41風(fēng)險(xiǎn)示 43附錄 43圖表索引圖1：血病A與B為X染色連的性傳疾病 7圖2：血病型 8圖3：血病不收水平家分占情況 8圖4：全歷血病者分情況 8圖5：血病診率治療仍偏低 8圖6：凝因替療不同展段面的床問(wèn)題 9圖7：血病療展程 10圖8：近年球FⅧ使情況 圖9：近年球FIX用情況 圖10：球國(guó)友防性療者例 圖美無(wú)保付血友患年治費(fèi)用 12圖12：國(guó)醫(yī)支血友患年治費(fèi)用 12圖13：vWF體生學(xué)作用 13圖14：2018年球病用市情及來(lái)測(cè) 14圖15：2018年球病用市競(jìng)格局 14圖16：球友用商產(chǎn)線局況 14圖17：2018年球病藥細(xì)領(lǐng)市銷情況 16圖18：體凝級(jí)應(yīng)過(guò)程 17圖19：友新療徑 18圖20：FVIII與FIX子結(jié)構(gòu) 19圖21：球上與重組FVIII及效組FVIII的分結(jié)情況 20圖22：BIVV001分結(jié)構(gòu) 21圖23：Emicizumab生學(xué)作用 22圖24：Emicizumab不給藥次體藥濃曲線 22圖25：Emicizumab相于凝因預(yù)治與需治明降年出率 22圖26：Emicizumab的標(biāo)覆患人群 23圖27：Emicizumab上后各度售況 23圖28：TFPI生學(xué)用 23圖29：Fitusiran通過(guò)RNA擾少凝酶達(dá) 24圖30：Fitusiran治血病的號(hào)途 24圖31：Fitusiran臨床2結(jié)果 25圖32：Fitusiran臨床3試驗(yàn)案 25圖33：因療友原理 26圖34：BMN270研程 28圖35：BMN270分構(gòu) 28圖36：血型人群感率比 29圖37：BMN270在者中有低免原性 29圖38：BMN270臨床2期結(jié)果 29圖39：BMN270關(guān)于6e13vg/kg量的期床中數(shù)據(jù) 30圖40：BMN270在劑量持表情況 30圖41：SB-525臨床I/Iia期試入情況 31圖42：SB-525受者受治后內(nèi)FVIII活平變化 31圖43：SB-525臨床I/IIa期結(jié)之發(fā)血況 31圖44：SB-525臨床I/IIa期結(jié)之FVII用況 31圖床I/IIa期果 32圖46：AMT060/061a子結(jié)構(gòu) 33圖47：AMT060床I/IIa期驗(yàn)案 33圖48：AMT060床I/IIa期驗(yàn)果 34圖49：AMT061床I/IIa期驗(yàn)果 35圖50：內(nèi)源性FVIII歷年簽量 36圖51：點(diǎn)市本重組FVIII歷銷（，IU） 36圖52：2019年FVIII招價(jià)格元） 37圖53：點(diǎn)市本院FVIII歷銷情（） 37圖54：內(nèi)點(diǎn)市醫(yī)院組FIX歷銷況 37圖55：內(nèi)PCC歷簽發(fā)量 38圖56：點(diǎn)市本重組FⅦa年售況 38圖57：組凝因臨床驗(yàn)本序 44圖58：組凝因臨床驗(yàn)本序 45表1：血病見(jiàn)血位發(fā)率 7表2：全長(zhǎng)重凝因子品上及產(chǎn)況 13表3：全已市主血友用概況 15表4：球Anti-TFPI主在研品況 24表5：全血病因法在情況 27表6：國(guó)血病藥入醫(yī)情況 39表7：2018各血用藥保銷限況 40表8：不劑的防治療均用況 41表9：國(guó)人血子在研況 41表10：內(nèi)組凝子Ⅷ長(zhǎng)劑研進(jìn)展 42表國(guó)人血子與重人血子IX及效劑研進(jìn)展 42表12：內(nèi)路劑途徑療品研進(jìn)展 43前言50201711FDAAnti-TFPIAnti-ATIIIsiRNAAnti-APC2018年1116Bioverativ，這筆交易使其獲得了兩種血友病藥物，AEloctateBAlprolixFBIVV0015460億英鎊約620）Shire；2019年2SparkTherapeuticsWFH血友?。号R床治療存在較大未滿足需求血友病概述血友病主要包括血友病A（FⅧ缺乏）、血友病B（FⅨ缺乏）、血友病C（FXI缺乏），以及血管性血友?。╲WD）、獲得性血友病等。血友病A是一種由凝血因子Ⅷ（CoagulationFactorⅧ，F(xiàn)Ⅷ）缺乏而導(dǎo)致的出血性疾病，是X染色體連鎖的隱性遺傳性疾病，主要由凝血因子Ⅷ基因突變引起。血友病B是一種由凝血因子Ⅸ（CoagulationFactorⅨ，F(xiàn)Ⅸ）FVIII和FIX是唯一由X染色體上的基因編碼的凝血級(jí)聯(lián)蛋白，甲型和乙型血友病均為X染色體隱性遺傳，女性一般不發(fā)病，但可以攜帶致病基因。攜帶致病基因的50%50%FXI圖1：血友病A與B為X染色體連鎖的隱性遺傳性疾病數(shù)據(jù)來(lái)源：WorldFederationofHemophilia，（70表1：血友病常見(jiàn)出血部位發(fā)生率出血部位發(fā)生率關(guān)節(jié)（常見(jiàn)于膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)）70-80%肌肉10-20%中樞神經(jīng)系統(tǒng)＜5%其他出血部位5-15%數(shù)據(jù)來(lái)源：血友病診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2017版），根據(jù)患者FⅧ活性水平可將血友病分為輕型（FⅧ、FIX水平:5-40%）、中間型（FFIX水平1-5（FFIX:<12-4月/4-6年WorldFederationofHemophiliaA 入國(guó)家的重型患者比例相對(duì)較高；血友病B重型患者占比約34-41%，中型患者占比約25-31%，輕型患者占比約15-34%，高收入國(guó)家的重型患者比例相對(duì)較低。圖2：血友病分型圖3：血友病在不同收入水平國(guó)家的分型占比情況數(shù)據(jù)來(lái)源：WorldFederationofHemophilia，廣發(fā)證券發(fā)展研究中心數(shù)據(jù)來(lái)源：WorldFederationofHemophilia，廣發(fā)證券發(fā)展研究中心病A1/5000B1/25000B占15％～20（20171986至198924372018患者約42A與B35萬(wàn)人，每3500-4000人患者WFH45%15%圖4：全球歷年血友病患者分布情況圖5：血友病的診斷率與治療率仍然偏低數(shù)據(jù)來(lái)源：諾和諾德，數(shù)據(jù)來(lái)源：諾和諾德，因子替代為當(dāng)前血友病的主流療法，凝血因子經(jīng)過(guò)血源→重組→長(zhǎng)效的發(fā)展歷程FFIXFFIXFFIX1%因子替代療法自從1947年血友病A與B確認(rèn)以來(lái)經(jīng)過(guò)幾代產(chǎn)品的發(fā)展：1）血源性凝血因子階段：四五十年代主要使用輸全血或冷凍血漿來(lái)治療血友病，五六十年代主要使用冷沉淀，七十年代主要使用因子濃縮物，然而由于血源性的凝血因子有2）1992FⅧ、1997FDABaxalta、CSL等老牌血制品企業(yè)之外，B2~32014FⅧFIXAlprolix（BIOVERATIV）Fc1.54.8Baxalta（被Shire收購(gòu)）等公司也相繼有長(zhǎng)效產(chǎn)品問(wèn)世。F圖6：凝血因子替代療法不同發(fā)展階段所面臨的臨床問(wèn)題數(shù)據(jù)來(lái)源：PubMed，50201711FDAAnti-TFPIAnti-ATIIIsiRNAAnti-APC圖7：血友病治療發(fā)展歷程數(shù)據(jù)來(lái)源：PubMed，臨床治療仍存在諸多痛點(diǎn)，患者未滿足需求較大。1%1995查體）/CNKI（83%）可通過(guò)保持關(guān)節(jié)功能和消除與管理受損關(guān)節(jié)有關(guān)的高昂費(fèi)用，從長(zhǎng)遠(yuǎn)角度降低衛(wèi)生保健費(fèi)用。預(yù)防治療還使患者能夠享受積極的生活，包括體育活動(dòng)的可能性、定期上學(xué)、社交和工作機(jī)會(huì)，預(yù)防治療已被證明可以減少生產(chǎn)力損失。雖然預(yù)防治療的成本較高，但研究表明，與按需治療相比，預(yù)防治療的成本效益更高。然而，根據(jù)WorldFederationofHemophilia調(diào)查顯示，由于全球凝血因子供應(yīng)緊張以及價(jià)格昂貴導(dǎo)致在全世界只有20%的患者能夠定期獲得治療，美國(guó)有大約70%左右的兒童和成年人堅(jiān)持預(yù)防治療，中國(guó)接受預(yù)防性治療的患者比例僅約2%左右。2017年全球FⅧ人均用量均值和中位數(shù)分別為2.62IU、1.09IU，F(xiàn)IX人均用量均值和中位數(shù)分別為0.41IU、0.18IU，且高收入國(guó)家人均用量遠(yuǎn)超于低收入國(guó)家。圖8：近兩年全球FⅧ使情況 圖9：近兩年全球使情況人均用量（IU）中位數(shù)用量（IU）人均用量（IU）中位數(shù)用量（IU）32.52.342.620.380.4120.30.251.51.090.20.1810.150.10.530.10.50.05002016 2017Federationof93個(gè)

2016 2017Federationof89個(gè)圖10：全球各國(guó)血友病預(yù)防性治療患者比例120%100%100%18歲以下患者比例95% 95%18歲以上患者比例80%70% 70%71%65%60%54%40%20%9%13%16%0%DenmarkGermanyJapan UnitedUnitedStatesBrazil SingaporeChina數(shù)據(jù)來(lái)源：WorldFederationofHemophilia，87%3%1%APayer’sGuidetotheHemophiliaComprehensiveCareModel6.43.3212.13.6萬(wàn)203087%3%1%圖11：美國(guó)無(wú)醫(yī)保支付的血友病患者年均治療費(fèi)用圖12：美國(guó)有醫(yī)保支付的血友病患者年均治療費(fèi)用數(shù)據(jù)來(lái)源：PubMed，數(shù)據(jù)來(lái)源：PubMed，（）A30%5%3%B(ITI)AITI70％，血友病B30BITI（）VII（rFVIIa）。由于免疫耐受誘導(dǎo)是高強(qiáng)度的治療方案，所需凝血因子人均用量將顯著提升且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，而旁路途徑治療所需的旁路劑價(jià)格較為昂貴，因此治療負(fù)擔(dān)較重，根據(jù)WorldFederationofHemophilia調(diào)查顯示，體內(nèi)無(wú)抑制物的患者年均治療費(fèi)用約4.76萬(wàn)美元，而產(chǎn)生抑制物后將提升至約19.13萬(wàn)美元。長(zhǎng)效重組FvWF與長(zhǎng)效重組FIXFCNKIFFIX10-12h、16-18hFIX82-93h10-14天長(zhǎng)效重組FⅧ半衰期的延長(zhǎng)效果并不理想，Biogen的Eloctate/Elocta半衰期也僅19h，給藥頻次從每周3次降至每周2次，對(duì)于甲型血友病患者而言效果并不明顯。表2：全球長(zhǎng)效重組凝血因子產(chǎn)品已上市及報(bào)產(chǎn)情況長(zhǎng)效重組凝血因子產(chǎn)品名稱首次獲批時(shí)間廠家類型技術(shù)路徑半衰期Eloctate/Elocta2014BiogenFⅧFc融合蛋白19hAdynovate2015BaxaltaFⅧPEG14.3hJiVi（BAY94-9027）2018BayerFⅧPEG18.4hN8-GP2019NovoNordiskFⅧGlyco-PEG19hAlprolix2014BiogenFIXFc融合蛋白82.1hIdelvion2015CSL-BehringFIXAlbumin90hRefixia/Rebinyn2017NovoNordiskFIXGlyco-PEG92.7h數(shù)據(jù)來(lái)源：CNKI、FDA、ClinicalTrials等，vWF（）對(duì)FvWFFvWFFⅧ與vWFFFⅧ與vWFFa3、C1C2vWFhFhFhF2–12hvWFhFhFFⅧ/vWFhFF圖13：vWF在人體內(nèi)生物學(xué)作用數(shù)據(jù)來(lái)源：PubMed，vWF決定了內(nèi)源性與外源性FⅧ半衰期的上限。根據(jù)CNKI等披露，人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明vWF的缺失會(huì)導(dǎo)致FⅧ的半衰期降低6倍，而FⅧ的存在并沒(méi)有影響vWF的半衰期。血漿中FⅧ的清除主要是通過(guò)vWF依賴的清除途徑進(jìn)行的，而FⅧ的清除速FPEGFFⅧ-FcvWFFvWFFⅧ的穩(wěn)定性具有重要作用。W15h是F全球血友病用藥市場(chǎng)近百億美元，未來(lái)前景廣闊根據(jù)Medgadget98.75A85%即83.94C2025158.3Shire、NovoNordiskPfizerBayerSanofiRocheLtdGrifolsBioverativOctapharma、AptevoCSLBehringHoffmann-LaRocheLtdShire披露，2018年NovoPfizerCSL38%15%、11%、11%11%、10%。圖14：2018年全球血友病用藥市場(chǎng)情況及未來(lái)預(yù)測(cè)圖15：2018年全球血友病用藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局others4%CSL10%Sanofi 11%11%Pfizer Novo11% Nordisk15%數(shù)據(jù)來(lái)源：Medgadget，數(shù)據(jù)來(lái)源：Shire，NordiskCSL圖16：全球血友病用藥廠商產(chǎn)品線布局情況數(shù)據(jù)來(lái)源：Shire，伴隨著1992年第一個(gè)重組FⅧ、1997年第一個(gè)重組FIX被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市后，血友病治療步入了重組凝血因子替代療法的新時(shí)代，不僅擺脫了凝血因子生產(chǎn)對(duì)血漿的依賴，產(chǎn)品供應(yīng)不再受到采漿量的限制，而且消除了潛在的攜帶致病病毒的風(fēng)險(xiǎn)。2014年，全球首款長(zhǎng)效重組FⅧEloctate（Biogen）、長(zhǎng)效重組FIXAlprolix（BIOVERATIV）分別獲批上市，全球血友病用藥市場(chǎng)又開(kāi)啟了長(zhǎng)效重組凝血因子替代療法的序幕，大大提升了血友病患者的依從性。然而，重組凝血因子仍然面臨著免疫原性的問(wèn)題，難以避免部分血友病患者體內(nèi)產(chǎn)抑制物，因此旁路途徑治療成為了ITI無(wú)法治療的體內(nèi)有抑制物血友病患者的選擇，1999年全球第一個(gè)重組FVIIa（NovoNordisk）獲批上市。2017年11EmicizumabFDA表3：全球已上市的主要血友病用藥概況治療類型商品名公司名稱產(chǎn)品類型首次上市時(shí)間ByPassingFeibaShire血源性FVIIa1986NovoSevenNovoNordisk重組FVIIa1999CoagilVIIJSCPharmstandard重組FVIIa2009ObizurBaxter重組FⅧ（豬序列）2014HemlibraRoche雙抗2017HaemophiliaAHelixateCSLBehring血源性FVIII1993Kogenate/KovaltryBayer重組FVIII1992Xyntha/RefactoPfizer重組FVIII2003NovoEightNovoNordisk重組FVIII2013Eloctate/EloctaBiogenIdec長(zhǎng)效重組FVIII2014Adynovate/AdvateShire長(zhǎng)效重組FVIII2015AfstylaCSLBehring重組單鏈FVIII(長(zhǎng)效)2016JiviBayer長(zhǎng)效重組FVIII2018N8-GPNovoNordisk長(zhǎng)效重組FVIII2019HaemophiliaBBenefixPfizer重組FIX1997RixubisBaxterHealthcareCorp重組FIX2013AlprofixBioverativ/SanofiGenzyme長(zhǎng)效重組FIX2014IdelvionCSLBehring長(zhǎng)效重組FIX2015RefixiaNovoNordisk長(zhǎng)效重組FIX2017數(shù)據(jù)來(lái)源：FDA、EMA等，NovoNordiskAB5%、18%、2%、Eloctate/Elocta、NovoSeven、Kogenate/Kovaltry/Jivi、Xyntha/Refacto、Benefix23.9512.510.15.145.54圖17：2018年全球血友病藥物細(xì)分領(lǐng)域市場(chǎng)銷售情況數(shù)據(jù)來(lái)源：諾和諾德，全球血友病新途徑療法創(chuàng)新呈現(xiàn)未有之變局凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)（瀑布學(xué)說(shuō)）及血友病治療新路徑血液凝固是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，可以大致劃分為三個(gè)階段，分別是凝血酶原激活物形成、凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶和纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白。凝血酶原激活物形成有兩類不同的機(jī)制（內(nèi)源性途徑和外源性途徑），這兩套機(jī)制最后匯總于凝血酶和纖維蛋白的形成，因此后兩者也被稱為共同途徑。凝血機(jī)制在體內(nèi)采用級(jí)聯(lián)機(jī)制逐級(jí)放大凝血信號(hào)，并有很多正反饋環(huán)節(jié)加強(qiáng)凝血過(guò)程。與此同時(shí)，為了防止正常情況下意外形成血栓，或者出血部位形成的血栓不受控制，機(jī)體還有抗凝機(jī)制和纖溶機(jī)制對(duì)抗凝血的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。外源性凝血途徑：（TF）FⅦaFa2FⅦ/FⅦaFFⅩaFⅩaFFⅪ、FⅨ，F(xiàn)ⅨaFⅧaFⅨa-FⅧaFFⅩa。凝血酶原激活物形成FⅩaFFⅩa-Ca2+-F（）酶反過(guò)來(lái)可將FⅩa-Ca2+-FⅤ復(fù)合物中的FⅤ激活為FⅤa，形成FⅩa-Ca2+-FⅤa復(fù)合物，它激活凝血酶原的能力更強(qiáng)。共同途徑：FFⅧ、FⅪ與FⅩⅢ等途徑形成一個(gè)強(qiáng)烈的正反饋環(huán)路。ABF負(fù)反饋調(diào)節(jié)：（ATIII）C，F(xiàn)Ⅷa與凝血途徑。圖18：人體內(nèi)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程數(shù)據(jù)來(lái)源：PubMed，*藍(lán)色陰影部分代表凝血啟動(dòng)階段，粉色代表級(jí)聯(lián)放大階段是FIXa和FXFVIIIaiiumabntTFPniFPFaFPConcizumab可TFPIKunitz-2FXaTFPI3）Anti-ATIIISiRNA：間接地促進(jìn)凝血反應(yīng)。Alnylam/Sanofi共同開(kāi)發(fā)的Fitusiran是一類核糖核酸干擾（RNAi）mMRNAFⅧaFⅤa，C5）A與BFⅧ或F水平的FⅧ或FⅨ，可使重型血友病患者轉(zhuǎn)變成中間型或輕型患者，從而可大大降低自發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)，最終達(dá)到治愈血友病的目的。目前，血友病基因治療的研發(fā)如火如荼，多個(gè)在研產(chǎn)品已步入臨床后期。圖19：血友病新治療路徑數(shù)據(jù)來(lái)源：PubMed，因子替代療法：長(zhǎng)效重組凝血因子是未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)B2-3次FIXAFVIIIFIX10-14天/次，長(zhǎng)效重組FVIII的半衰期受制于vWF半衰期的上限，已上市產(chǎn)品的半衰期延長(zhǎng)效果并不理想，下文主要介紹未來(lái)長(zhǎng)效重組FVIII的研發(fā)方向與熱點(diǎn)。FVIIIA（B）C（C1C2）V2kD8kaA、WFVIII圖20：FVIII與FIX的分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)來(lái)源：CNKI，為了延長(zhǎng)FVIII在體內(nèi)的功能半衰期，現(xiàn)有技術(shù)將FVIII和PEG、人血清白蛋白（HSA）、轉(zhuǎn)鐵蛋白或IgGFc等部分連接以延長(zhǎng)半衰期。1）PEG化：如目前NovoNordisk（N8-GP），Bayer（BAY94-9027）和Baxter（BAX855）公司開(kāi)發(fā)的PEG化的長(zhǎng)效FVIII產(chǎn)品，但在制備工藝中增加了PEG與FVIII化學(xué)輟合的額外步驟，降低了最終產(chǎn)率、加大了制備成本。藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示，PEG化的FVIII并未獲得顯著延長(zhǎng)的半衰期。2）FVIII-Fc：由美國(guó)Biogen開(kāi)發(fā)的單鏈-二聚體重組FVIII-Fc融合蛋白Eloctate于2014年6月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，其在人體內(nèi)的半衰期延長(zhǎng)了僅1.5-1.7倍，需3-5天注射一次，其半衰期也并未顯著延長(zhǎng)。此外，為了提高重組FVIII的表達(dá)效率以及可操作性，上世紀(jì)90年代末開(kāi)始逐漸剔除表達(dá)FVIII中非必需的中央結(jié)構(gòu)域（B）的基因序列，但不影響FVIII正常的生理功能，如已上市的Eloctate、Novoeight、Xyntha等重組FVIII。圖21：全球已上市與在研重組FVIII及長(zhǎng)效重組FVIII的分子結(jié)構(gòu)情況數(shù)據(jù)來(lái)源：PubMed，由于vWF決定了內(nèi)源性與外源性FⅧ半衰期的上限，為了克其丟vWF依賴的限制，臨床上長(zhǎng)效重組FⅧ的最新研究主要通過(guò)以下兩種途徑進(jìn)行：一種是延長(zhǎng)vWF的半衰期，另一種是限制FⅧ的vWF依賴的清除途徑。Bioverativ公司所研發(fā)的BIVV001(rFVIIIFc-VWF-XTEN)FvWFXTEN（BF（BDD-FⅧ）和D’D3IgG1的FcD’D3F圖22：BIVV001分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)來(lái)源：Bioverativ，2019年7月7日，賽諾菲（2018年以116億美元的高價(jià)收購(gòu)Bioverativ）于ISTH大會(huì)公布BIVV001的臨床1/2a期臨床數(shù)據(jù)。在名為EXTEN-A臨床試驗(yàn)中，入組約14名18-65歲患有嚴(yán)重血友病A的患者，每周按照25IU/kg和劑量65IU/kg的劑量分兩組靜脈注射，主要臨床終點(diǎn)包括不良事件的發(fā)生和抑制物的產(chǎn)生。根據(jù)ISTH報(bào)告的臨床1/2a期臨床數(shù)據(jù)：1）在65IU/kg劑量(n=8)組中，單劑量BIVV001的FVIII半衰期為43小時(shí)，顯著高于研究中觀察到的rFVIII約13小時(shí)的半衰期。在65IU/kg組中，受BIVV001FVIII7FVIII17%；2）25IU/kg(n=6)BIVV001的FVIII半衰期為3897BIVV001FVIII非凝血因子療法（Ns：有望解決諸多臨床痛點(diǎn)由于凝血因子替代療法在臨床上仍存在許多痛點(diǎn)，如長(zhǎng)效重組FVIII半衰期短、重癥患者易產(chǎn)生抑制物等，近幾年FVIII類似物、Anti-TFPI、Anti-ATIIIsiRNA、Anti-APC等非凝血因子療法的研發(fā)如雨后春筍般不斷涌出，部分在研品種的臨床表現(xiàn)已開(kāi)始嶄露頭角并步入臨床后期，有望近幾年內(nèi)獲批上市。FVIII（Emicizumab）FFⅨa對(duì)FFFⅧ的AFDAEmicizumab，EmicizumabFA2018年10月基于HAVEN3HAVEN4A201811NMPALaeicimbmgk，（3mg/kg）圖23：Emicizumab在人體內(nèi)的生理學(xué)作用圖24：Emicizumab不同給藥頻次下體內(nèi)藥物濃度曲線數(shù)據(jù)來(lái)源：羅氏官網(wǎng)，數(shù)據(jù)來(lái)源：羅氏官網(wǎng)，HAVENEmicizumabAEmicizumab（ⅦaFeiba）降低了79%AEmicizumabF96%。圖25：Emicizumab相較于凝血因子預(yù)防治療與按需治療明顯降低年化出血率數(shù)據(jù)來(lái)源：羅氏官網(wǎng)，Emicizumab（A5%，201844AA2019年第22.1920191048.244.8萬(wàn)圖26：Emicizumab的標(biāo)覆蓋患者人群 圖27：Emicizumab上后各季度銷售情況銷售額（百萬(wàn)瑞士法郎）316219111563233435031621911156323343002502001501005002017Q42018Q12018Q22018Q32018Q42019Q12019Q2數(shù)據(jù)來(lái)源：羅氏官網(wǎng)， 數(shù)據(jù)來(lái)源：羅氏財(cái)報(bào)，Anti-TFPI抗體（TF）TF與FⅦ（FⅦa）TF-Ca2+-FⅦ/FⅦaFⅩaTFPI（組織因子途徑抑制物）是凝血酶生成時(shí)期主要的抗凝物質(zhì)之一，可以與FⅦa/TF/FⅩa形成復(fù)合物，減少血液中游離的FⅩa，進(jìn)而減緩凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Anti-TFPI抗體通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性阻斷FXa與TFPI結(jié)合的位點(diǎn)（主要為Kunitz-2），提升FXa水平并產(chǎn)生凝血酶促進(jìn)凝血，也阻斷了對(duì)TF-FVIIa的抑制作用，導(dǎo)致產(chǎn)生的FXa水平升高并生成凝血酶，通過(guò)雙重機(jī)制提高凝血能力。圖28：TFPI生理學(xué)作用數(shù)據(jù)來(lái)源：PubMed，根據(jù)ClinicalTrials披露，目前全球主要有三種在研的抗體藥物靶向TFPI，分別是諾和諾德的ConcizumabPF-06741086與拜耳的BAY1093884。TFPI的Kunitz-23PF-06741086與BAY1093884期。表4：全球Anti-TFPI主要在研產(chǎn)品情況在研產(chǎn)品名稱靶點(diǎn)適應(yīng)癥廠家臨床進(jìn)度ConcizumabKunitz-2domainHaemophiliaAorBNovoNordisk臨床2期PF-06741086Kunitz-1andKunitz-2domainHaemophiliaAorBPfizer臨床2期BAY1093884interfaceofKunitz-1andKunitz-2domainsHaemophiliaAorBBayer臨床1期數(shù)據(jù)來(lái)源：ClinicalTrials，Anti-ATIIIsiRNA抗凝血酶（ATIII）是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中負(fù)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵酶，降低其表達(dá)水平或活性能夠間接地促進(jìn)凝血反應(yīng)。Alnylam/Sanofi共同開(kāi)發(fā)的Fitusiran是一類核糖核酸干擾（RNAi）mMRNAClinicalTrialsFitusiran處于臨床期）2020CDE2018年2FitusiranFitusiran）AlnylamESC-GalNAc（），2017年FDAFVIII2017年12FDAAnti-ATIIISiRNA）（解毒劑）使用以防止嚴(yán)重血栓事件的發(fā)生，因此相較于傳統(tǒng)的因子替代療法，前景還是廣闊的。圖29：Fitusiran通過(guò)RNA干擾減少抗凝血酶表達(dá)圖30：Fitusiran治療血友病的信號(hào)通途數(shù)據(jù)來(lái)源：Alnylam、Sanofi，數(shù)據(jù)來(lái)源：Alnylam、Sanofi，2017年月，SanofiGenzyme（Sanofi和領(lǐng)先的RNAiAlnylamPharmaceuticalsFitusiran期開(kāi)放12FitusiranAB（thrombin）圖31：Fitusiran臨床2期結(jié)果數(shù)據(jù)來(lái)源：Alnylam，Alnylam3ABFitusiranBFitusiranAB3（2020圖32：Fitusiran臨床3期試驗(yàn)方案數(shù)據(jù)來(lái)源：Alnylam，小結(jié)（NFTs）ABITIEmicizumabFitusiran、Concizumab3）相較基因療法：有潛力徹底治愈血友病，前景廣闊FIX/FVIIISangamoFIX（SB-FⅨ）B;;;④血友病的治療窗相對(duì)較寬。圖33：血友病基因治療的原理數(shù)據(jù)來(lái)源：PubMed，2-3年ASparkTherapeutics、SangamoBioMarin公司的BMN270ABAMT-061也B表5：全球血友病基因療法在研情況在研產(chǎn)品名稱公司受試者人數(shù)/載體劑量(vg/kg)平均因子活性（%）臨床進(jìn)度FVIII，A型血友病BMN270Biomarin7，6e13146（20-218）臨床III期6，4e1351（48-54）臨床III期SPK-8011SparkTherapeutics2，5e1110臨床III期1，2e1210臨床I/IIa期SPK-8016(抑制物患者)NANA臨床I/IIa期SB-525Sangamo/Pfizer2，9e11NA臨床I/IIa期2，2e12NA臨床I/IIa期2，1e13NA臨床I/IIa期4，3e13NA臨床I/IIa期SHP654ShireNANA臨床I/IIa期FⅨ，B型血友病AMT-061auniQureNANA臨床III期AMT-060uniQure5，5e124.6（1.6-7.6）臨床I/II期5，2e137.1（3.2-11.1）臨床I/II期SPK-9001SparkTherapeutics/Pfizer10，5e1133.3(14–79)臨床I/IIa期scAAV2/8-LP1-hFIXcoUCLandSJCRH6，2e125.1(2.9–7.2)臨床I/II期SB-FIXSangamoNANA臨床I/II期FLT180aFreelineTherapeuticsNANA臨床I期數(shù)據(jù)來(lái)源：ClinicalTrials，BM270BioMarin是第一家為A型血友病開(kāi)發(fā)基因療法的公司，其候選產(chǎn)品valoctocogeneAAV5FVIIIAFVIIIFDAPRIME2019年月BioMarin6e13vg/kg3期的中期數(shù)據(jù)，達(dá)到了此前與FDA溝通的報(bào)產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)計(jì)第四季度有望報(bào)產(chǎn)并于2020年底前獲批上市，成為全球首個(gè)獲批上市的A型血友病基因療法的藥品。圖34：BMN270研發(fā)歷程數(shù)據(jù)來(lái)源：BioMarin，AAV4.7FIXcDNA(約1.6FVIIIcDNA7kb)B區(qū)(40%，4.4kb)FVIIIcDNABMN270AAV5BcDNA（BDD-FVIII）。圖35：BMN270分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)來(lái)源：BioMarin，AAVAAVBMN270AAV5圖36：各血清型AAV在人群中感染率對(duì)比圖37：BMN270在受試者中具有較低的免疫原性數(shù)據(jù)來(lái)源：BioMarin，數(shù)據(jù)來(lái)源：BioMarin，此前，BioMarinBMN270的1/21）（ABR）6e13vg/kgABRABR96%；4e13vg/kgABR21.5ABRvg/kg4e13vg/kgFVIII96%、97%。此外，BMN270VIII圖38：BMN270臨床2期結(jié)果數(shù)據(jù)來(lái)源：BioMarin，2019年月28日，BioMarinBMN270臨床4306e13vg/kgBMN270167位FV2640UdFA16FVIII36IU/dL，23周至26160次和1.585%95%。圖39：BMN270關(guān)于6e13vg/kg劑量組的三期臨床中期數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)來(lái)源：BioMarin，MN27BMar（Three-YearMark），F(xiàn)VIII32.7IU/dL和19.9IU/dL，而在第二年時(shí)（Two-YearMark），這一水平還分別為36.4IU/dL和26.2IU/dL，但是FVIII活性的下降速度在第3年開(kāi)始放緩，并似乎趨于平穩(wěn)。根據(jù)公司采用的統(tǒng)計(jì)模型預(yù)測(cè)，BMN270的出血控制效果（FVIII活性＞5IU/dL）將至少維持8年時(shí)間，未來(lái)療效的持續(xù)性仍然需要更長(zhǎng)時(shí)間的臨床觀察。圖40：BMN270在不同劑量下持續(xù)表達(dá)情況數(shù)據(jù)來(lái)源：BioMarin，SB-525SB-525是SangamoTherapeutics,Inc.（Pfizer年會(huì)議上公布了臨床I/IIaSB-52510vg/kg（2vg/kg（2vg/kg（2位患者）和3e13vg/kg（4位患者）。圖41：SB-525臨床I/Iia期試驗(yàn)入組情況圖42：SB-525受試者接受治療后體內(nèi)FVIII活性水平變化數(shù)據(jù)來(lái)源：SangamoTherapeutics，數(shù)據(jù)來(lái)源：SangamoTherapeutics，SB-525VIIIVIIIVIII1e13vg/kgVIII52323e13vg/kg424周、周、6周和（7824周和19VIII（964FVIIISB-525VIII9VIII7圖43：SB-525臨床I/IIa期結(jié)果之自發(fā)出血情況圖44：SB-525臨床I/IIa期結(jié)果之FVII使用情況數(shù)據(jù)來(lái)源：SangamoTherapeutics，數(shù)據(jù)來(lái)源：SangamoTherapeutics，SPK-8011SPK-8011是SparkTherapeuticsAAAV2FVIIIBFVIIIFDA2019年243SparkTherapeuticsSparkTherapeuticsA型SPK-8016I/IIa期中。2019年月，SparkTherapeuticsASPK8011的I/IIa（2018年11月2SPK8011A5e11vg/kg1.5FVIII因10%1e12vg/kgSPK8011BioMarin的BMN270Spark19圖45：SPK-8011臨床I/IIa期結(jié)果數(shù)據(jù)來(lái)源：Spark，AMT-060/061AMT060AMT061是uniQureBAAV5FⅨ基因cDNAAMT061AMT060，只R338LAMT061FuniQureFIXPadua（FIX-Padua）AMT060與AMT061I/IIa期。圖46：AMT060/061a分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)來(lái)源：uniQure，ClinicalTrialsI/IIB5e12gc/kg2e13gc/kg圖47：AMT060臨床I/IIa期試驗(yàn)方案數(shù)據(jù)來(lái)源：uniQure，2019年7月uniQure于ISTH會(huì)上公布了AMT-060治療10例患者I/II期研究長(zhǎng)達(dá)3.51）7.1%8.4%3FIX2）3.5AMT-060仍然3）2e13gc/kg劑量組的所有5FIX12個(gè)月的觀察中，平均年出血率為0.7次，比治療前的一年減少了83%，與此同時(shí)FIX替代療法的使用量較治療前下降了96%?；谏鲜隽己玫呐R床表現(xiàn)，uniQure披露AMT-060I/II期研究的數(shù)據(jù)將作為第二代B型血友病基因療法AMT-061上市審批監(jiān)管提交文件中的一部分。圖48：AMT060臨床I/IIa期試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)來(lái)源：uniQure，與此同時(shí)，uniQure也于2019年7月ISTH會(huì)上公布了AMT-061的臨床IIb期的36AMT-061(2e13gc/kg)后，3FIX36FIX51%AMT-061的FIXFIXPaduaAMT-061與AMT-060BB型圖49：AMT061臨床I/IIa期試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)來(lái)源：uniQure，小結(jié)BioMarinBMN270uniQureAMT-061B40%AAVAAVAAV載體以DNA6）國(guó)內(nèi)凝血因子供需缺口較大，國(guó)產(chǎn)重組因子有望上市助推行業(yè)迅速擴(kuò)容國(guó)內(nèi)供需缺口較大，進(jìn)口重組凝血因子占主導(dǎo)20189119168114390A125332018年P(guān)PTA10888國(guó)的1/5WorldFederationofHemophilia2%國(guó)內(nèi)FVIIIFVIII3.18億IU7188600FVIII500（200IU/估算，8.6億IUPDB20180.92億32.76億IUFVIII5.94億（僅約0.43IUWorldFederationofHemophilia2017年全球F2.62IUFVIII潛在需求為36.6億IU，31億IU。圖50：國(guó)內(nèi)血源性FVIII歷年批簽發(fā)量 圖重點(diǎn)城樣本醫(yī)重組FVIII歷年銷（萬(wàn)350003000025000200001500010000

血源性八因子批簽發(fā)量（萬(wàn)，IU）

1000090008000700060005000400030002000

Bayer Baxter519442032899

63845000

1000

1803 1519

1466 1746 2769318342666021737166741708911325131600 0 31834266602173716674170891132513160

646

9862013 2014 2015 2016 2017 20182019H1 2013 2014 2015 2016 2017 2018數(shù)據(jù)來(lái)源：各地藥檢所， 數(shù)據(jù)來(lái)源：PDB，F(xiàn)VIII占主導(dǎo)且價(jià)格昂貴FVIIIFVIII2019FVIII平均每單位1.9FVIII3.5FVIIIFVIII，F(xiàn)VIIIPDBFVIII1.853.6圖52：2019年FVIII招標(biāo)價(jià)格（元） 圖53：重點(diǎn)城市樣本醫(yī)FVIII歷年銷售情況（）0

316818321041386540200IU 250IU 300IU 500IU 1000IU316818321041386540

重組八子 血源性因子3.62.771.62.290.810.780.891.081.291.171.641.8563.62.771.62.290.810.780.891.081.291.171.641.855432102013 2014 2015 2016 2017 2018*200300IU源性的八因子，250、5001000IU為重組八因子

數(shù)據(jù)來(lái)源：PDB，重組FIX17PDB披露，2018FIX0.522063.54元然而，2017年重組FIX首次被納入國(guó)家醫(yī)保乙類目錄后，18年銷售額較17年實(shí)現(xiàn)近翻倍增長(zhǎng)。圖54：國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院重組FIX歷年銷售情況0.6銷售額億元0.520.50.40.290.20.180.10.010.0302013 2014 2015 2016 2017 2018數(shù)據(jù)來(lái)源：PDB，（PCC）2018年國(guó)內(nèi)1.97億IUFⅦa納入醫(yī)5780PDB年0.58圖55：國(guó)內(nèi)歷年批簽發(fā)量 圖56：重點(diǎn)城市樣本醫(yī)重組FⅦa歷年銷售情況0

PCC批簽發(fā)量（萬(wàn)，IU）1978819737155011168012999804155051978819737155011168012999804155052013 2014 2015 2016 2017 20182019H1

0

銷售額億元）0.540.580.470.420.370.310.540.580.470.420.370.312013 2014 2015 2016 2017 2018數(shù)據(jù)來(lái)源：各地藥檢院， 數(shù)據(jù)來(lái)源：PDB，醫(yī)保支持力度增加，預(yù)防治療占比有望獲得提升目前，血友病患者仍需終身用藥，治療費(fèi)用昂貴，醫(yī)保的支持力度對(duì)患者持續(xù)用藥的依從性起到至關(guān)重要的作用。在國(guó)外，孤兒藥的費(fèi)用主要以多方共付的形式支付，慈善組織、企業(yè)、醫(yī)保和商業(yè)保險(xiǎn)都能夠以一定的方式參與到支付體系中，打通了孤兒藥的支付渠道，極大限度的降低了患者的支付負(fù)擔(dān)。而在我國(guó)，患者的用藥費(fèi)用主要來(lái)自自費(fèi)、醫(yī)保和企業(yè)捐贈(zèng)，但此前國(guó)內(nèi)對(duì)血友病治療的醫(yī)保覆蓋不WFH1%然而，基于國(guó)內(nèi)血友病人較大的未滿足需求現(xiàn)狀，近年來(lái)國(guó)家醫(yī)保對(duì)血友病治療的支持力度逐步提升。例如，2017年首次將重組人凝血因子IX、重組人凝血因子VIIa分別納入國(guó)家醫(yī)保目錄及醫(yī)保談判目錄，重組人凝血因子Ⅷ、凝血酶原復(fù)合物（PCC）的報(bào)銷適應(yīng)癥進(jìn)一步獲得放開(kāi)。另外，許多省份將包含血友病在內(nèi)的特殊病種給予門診就醫(yī)享受住院醫(yī)療費(fèi)用報(bào)銷的待遇，患有特殊病種的參保人員按規(guī)定辦理備案手續(xù)后，可以在定點(diǎn)指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受治療，同時(shí)不受醫(yī)保報(bào)銷起付線的限制。表6：國(guó)內(nèi)血友病用藥納入醫(yī)保情況產(chǎn)品名稱醫(yī)保目錄2004版2009版2017版人凝血因子Ⅷ甲類甲類甲類重組人凝血因子ⅧNA乙類，限無(wú)人血源Ⅷ因子情況下血友病人嚴(yán)重出血時(shí)使用乙類，限兒童甲型血友病；成人甲型血友病限出血時(shí)使用重組人凝血因子IXNANA乙類，限兒童乙型血友??；成人乙型血友病限出血時(shí)使用重組人凝血因子VIIaNANA乙類，5780元（1mg（50KIU）/支），限以下情況方可支付：12病患者。3FVII缺乏癥患者。4、具GPIIb-IIIa和HLA抗體和既往或現(xiàn)在對(duì)血小板輸注無(wú)效或不佳的血小板無(wú)力癥患者凝血酶原復(fù)合物（PCC）乙類，限手術(shù)大出血及肝硬變、肝壞死導(dǎo)致的出血乙類，限手術(shù)大出血及肝硬變、肝壞死導(dǎo)致的出血乙類，限手術(shù)大出血和肝病導(dǎo)致的出血；乙型血友病和伴有因子Ⅷ抑制物的血友病患者從2018表7：2018年各省血友病用藥醫(yī)保報(bào)銷上限情況省份醫(yī)保類型2018年報(bào)銷上限（萬(wàn)/年）省份醫(yī)保類型2018年報(bào)銷上限（萬(wàn)/年）北京城鎮(zhèn)居民20江蘇城鎮(zhèn)職工/居民門診統(tǒng)籌按照血友病輕型、中型、重型，年度基金支付限額分別為1萬(wàn)元、5萬(wàn)元、10萬(wàn)元；基金累計(jì)最高支付限額為30萬(wàn)元城鎮(zhèn)職工30江西城鎮(zhèn)居民10安徽城鎮(zhèn)居民16城鎮(zhèn)職工50（含大病保險(xiǎn))城鎮(zhèn)職工17遼寧城鎮(zhèn)居民0.52、1.02、2.52、重慶城鎮(zhèn)居民15城鎮(zhèn)職工輕型、中型、重型分別為1.02、2.04、5.04城鎮(zhèn)職工50內(nèi)蒙古城鎮(zhèn)居民10福建城鎮(zhèn)居民12城鎮(zhèn)職工15城鎮(zhèn)職工12寧夏城鎮(zhèn)職工/居民不限額，按比例報(bào)銷甘肅城鎮(zhèn)居民3青海城鎮(zhèn)職工/居民1城鎮(zhèn)職工4.7山東城鎮(zhèn)居民20廣東城鎮(zhèn)居民門診特定項(xiàng)目不設(shè)統(tǒng)籌基金月度最高支付限額城鎮(zhèn)職工24城鎮(zhèn)職工山西城鎮(zhèn)居民按照80%定額報(bào)銷深圳城鎮(zhèn)職工/居民15城鎮(zhèn)職工按照85%定額報(bào)銷廣西城鎮(zhèn)居民1.25陜西2城鎮(zhèn)職工2.5上海城鎮(zhèn)居民無(wú)上限貴州城鎮(zhèn)居民18城鎮(zhèn)職工57城鎮(zhèn)職工30四川城鎮(zhèn)居民8河南城鎮(zhèn)居民4.3城鎮(zhèn)職工14城鎮(zhèn)職工15云南城鎮(zhèn)職工/居民25.9河北城鎮(zhèn)居民20天津城鎮(zhèn)居民18城鎮(zhèn)職工25城鎮(zhèn)職工30湖北城鎮(zhèn)居民16西藏城鎮(zhèn)職工/居民14城鎮(zhèn)職工20新疆城鎮(zhèn)職工/居民9吉林城鎮(zhèn)居民16浙江城鎮(zhèn)職工/居民18城鎮(zhèn)職工16海南定額4.8數(shù)據(jù)來(lái)源：各地人社部、醫(yī)保局等，*選取省會(huì)城市及直轄市的報(bào)銷政策作為代表（2017）1）Malmo（）25-40IU/kgA次；2）Utrecht（）15-30IU/kgA10IU/kg，血友病A22.23-81.937.05-109.2FFVIII隨著患者支付能力的提高、醫(yī)保保障的完善以及未來(lái)高性價(jià)比的國(guó)產(chǎn)重組凝血因子的上市，我們判斷血友病患者使用預(yù)防治療的劑量和頻次將會(huì)逐漸增加，未來(lái)Utrecht方案（中劑量方案）可能會(huì)成為我國(guó)主流的預(yù)防治療方案。表