2019年多粘菌素最佳使用方法的國際共識指南

2019年多粘菌素最佳使用方法的國際共識指南前言本臨床指南的目的在于為多粘菌素類抗生素（包括多粘菌素E和多粘菌素B）的臨床應用提供專家共識和推薦意見。多粘菌素類抗生素在上世紀50年的就已面世，因而沒有經(jīng)歷過現(xiàn)代藥物開發(fā)應該經(jīng)歷的流程。多粘菌素的獨特作用機制在于它可破壞革蘭陰性桿菌的外膜的完整性，除此之外還具有快速的殺菌活性，并和其他類抗生素具有協(xié)同作用。它們的臨床價值在近些年又重新被予以重視，并認為在其他藥物治療無效的革蘭陰性桿菌感染的挽救性治療方案中扮演了關(guān)鍵的角色，主要針對多重耐藥細菌（MDR）和泛耐藥細菌（XDR）如：假單胞菌屬、鮑曼不動桿菌、腸桿菌屬。從1980年代開始重新進入到臨床，直到現(xiàn)在，由于劑型的問題，多粘菌素的使用一直存在著相當?shù)睦Щ?。粘菌素本身為一種不具備活性的前體藥物，然而多粘菌素B則具有藥物活性。除此之外，多粘菌素類藥物的劑量也存在多種不同的使用習慣，尤其是粘菌素，產(chǎn)品信息已經(jīng)過時，而且其敏感性的測試仍存在不確定性。因此，粘菌素和多粘菌素B最佳使用方法仍不太清楚。不幸的是，多粘菌素存在嚴重的腎毒性，傳統(tǒng)的使用方法容易誘發(fā)AKI。鑒于目前多粘菌素治療窗較窄（低治療指數(shù)），因此本篇指南將為臨床工作者提供使用多粘菌治療多重耐藥或泛耐藥的革蘭陰性桿菌造成的感染的實踐框架。方法共識指定組成人員包含各國際專家，他們代表的組織包括美國臨床藥學院（ACCP），歐洲臨床微生物學及感染性疾病學會（ESCMID），美國感染病學會（IDSA），國際抗感染病藥理學會（ISAP），美國重癥醫(yī)學會（SCCM）和感染性疾病藥劑師協(xié)會（SIDP）。評價過程是根據(jù)建議評價的等級劃分進行開發(fā)和評估（GRADE），部分話題由于涉及非臨床證據(jù)，無法采用GRADE分級。臨床問題和推薦意見敏感性和藥代動力學/藥效學1．如何測定敏感性和指導多粘菌素治療的最小抑菌濃度（MIC）的折點是多少？推薦意見1：歐洲抗菌素敏感性試驗聯(lián)合委員會（EUCAST）和臨床及實驗室標準協(xié)會（CLSI）的多粘菌素敏感性折點聯(lián)合工作小組推薦使用標準的肉稀微量釋法ISO-7420776作為粘菌素MIC測定的參考方法，并在經(jīng)陽離子校對的穆勒辛頓（MuellerHinton）肉湯中完成，且必須在無添加劑（例如聚山梨醇酯-80）的普通聚苯乙烯托盤中添加硫酸鹽粘菌素。使用的多粘菌素必須為硫酸鹽化的多粘菌素（不能使用粘菌素的甲磺酸鹽衍生物-它是一種非活性的前體藥物，在溶液中分解緩慢）。CLSI-EUCAST不推薦瓊脂稀釋，圓盤擴散，梯度擴散等方法-因為和肉湯微量稀釋法相比這些方法存在難以接受的錯誤率。我們推薦使用CLSI/EUCAST聯(lián)合工作組推薦的粘菌素敏感性折點如（表1）。由于尚未確定多粘菌素B折點，該聯(lián)合工作組未涉及到多粘菌素B，因此未來的研究對于評估和定義所有細菌多粘菌素B的臨床折點是有必要的。2．是否有推薦的PK/PD治療目標參數(shù)，以便達到粘菌素和多粘菌素B的最大療效？推薦意見2：對于粘菌素，我們推薦24小時穩(wěn)態(tài)的血漿濃度-時間曲線面積(AUCss,24h)需達到50mg?h/L，相當于總藥物的目標平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css，avg)為2mg/L。雖然這個目標血藥濃度對于下呼吸道感染來說是次最優(yōu)的，但這已經(jīng)被認為是可接受的最大的暴露劑量。大于該劑量將會增加AKI的發(fā)生率和嚴重程度。推薦意見3：對于多粘菌素B，我們推薦目標濃度與粘菌素相同。然而，我們注意到目前仍缺乏多粘菌素B（AUCss,24h）的數(shù)據(jù)。新的證據(jù)表明，多粘菌素B的毒理效應（TD）與粘菌素不一樣，一些證據(jù)表明，從毒性作用的角度來看，多粘菌素B的AUCss,24h的目標為50–100mg*h/L，即Css,avg等于2–4mg/L也可以接受。推薦意見4：我們推薦上述的的暴露劑量應被視為粘菌素和多粘菌素B的最大耐受劑量。當全身使用時，不管是多粘菌素B還是粘菌素，按我們所推薦的劑量在小鼠大腿感染模型中已經(jīng)達到了殺滅細菌的MIC折點，但實質(zhì)上對肺部感染的小鼠仍不夠有效。3．是否應該更傾向于使用多粘菌素中的某一種嗎？推薦意見5：我們推薦臨床醫(yī)師使用他們所能取得的甲磺酰粘菌素（CMS）或多粘菌素B。根據(jù)不同的環(huán)境，選擇兩種中的某一種推薦意見6：在侵襲性感染中，我們推薦常規(guī)優(yōu)先選擇多粘菌素B全身使用。推薦的理由是多粘菌素B在人類身上有更優(yōu)的藥代動力學特性和更低的腎毒性風險。推薦意見7：我們推薦粘菌素作為下尿路感染治療首選的多粘菌素，因為腎臟清除CMS后可使其在下尿路轉(zhuǎn)化為部分有活性的粘菌素。4．對于CMS，文獻中不同劑量單位之間的關(guān)系是什么？推薦意見8：我們推薦醫(yī)院的用藥指南或處方要求詳細的寫明CMS的劑量為國際通用的單位IU或粘菌素的基本活性（CBA）成分毫克數(shù)，依照特定的國家地區(qū)使用的藥品標簽習慣而定。對應劑量換算為100萬IU對應33mg的CBA。5．首次使用CMS時需要給予靜脈負荷劑量嗎？推薦意見9：我們推薦開始靜脈使用CMS時，在0.5-1小時內(nèi)輸注負荷劑量300mgCBA（約900萬IU），并在12-24小時后給予第一次維持劑量。6．腎功能正常的患者CMS初始每日維持劑量是多少？推薦意見10：我們推薦對于腎功能正常的患者，每日維持劑量為300-360mg的CBA（900-1090萬IU），分成兩次輸注（q12h），每次0.5-1小時內(nèi)輸注完畢，每日監(jiān)測腎功能，根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量（如表2）。7．腎功能受損的患者使用CMS需要調(diào)整每日維持劑量嗎？推薦意見11：我們推薦腎功能受損患者根據(jù)表2調(diào)整每日維持劑量。8．腎功能受損的患者使用腎臟替代治療時靜脈使用CMS劑量如何選擇？推薦意見12：我們推薦間斷透析（IHD）的患者要達到粘菌素目標血藥濃度Css,avg為2mg/L，其劑量使用調(diào)整如下：非透析日給予CMS為130mgCBA/d（395萬IU/d）。在透析日行3-4小時透析時給予補充劑量40mgCBA/d（120萬IU/d）或50mgCBA/d（160萬IU/d）。在透析任務(wù)結(jié)束后，如果有可能的話，補充劑量和每日非透析維持劑量一起給藥。建議在兩次給藥間隔期內(nèi)盡可能晚的開始透析，以便于使CMS和成形的粘菌素丟失到體外系統(tǒng)的量達到最小。推薦意見13：我們推薦持續(xù)低效透析（SLED）的患者要達到粘菌素目標血藥濃度Css,avg為2mg/L時，每進行SLED1小時，即在上述的基線治療量上再增加10%/每小時的CMS劑量。推薦意見14：對于持續(xù)CRRT治療的患者，要達到粘菌素目標血藥濃度Css,avg為2mg/L時，每日維持劑量440mgCBA/d（133萬IU/d），即每12小時220mgCBA（相當于665萬IU/q12h）。多粘菌素B靜脈劑量9．首次使用多粘菌素B時需要給予靜脈負荷劑量嗎？推薦意見15：基于患者體重（TBW），我們推薦多粘菌素B的負荷劑量為2.0-2.5mg/kg）（相當于20,000-25,000IU/kg），輸注1小時以上。10．腎功能正常的患者多粘菌素B初始維持劑量是多少？推薦意見16：對于嚴重感染的患者，我們推薦每12小時給予多粘菌素B劑量為1.25-1.5mg/kg（相當于12,500-15,000IU/kgTBW），輸注1小時以上。11．腎功能受損的患者使用多粘菌素B需要調(diào)整每日維持劑量嗎？推薦意見17：我們推薦腎功能受損的患者無需調(diào)整多粘菌素B的每日維持劑量。12．腎功能受損的患者使用腎臟替代治療時靜脈使用多粘菌素B劑量如何選擇？推薦意見18：我們推薦腎功能受損接受腎臟替代治療的患者無需調(diào)整多粘菌素B的負荷劑量或者每日維持劑量。13．粘菌素或多粘菌素B的治療藥物濃度監(jiān)測有用嗎？推薦意見19：我們推薦如果具備條件可以使用TDM或者適應性反饋控制設(shè)備（AFC）來指導CMS或者多粘菌素B的使用。14．采取什么樣的策略可以減少使用CMS或者多粘菌素B造成的AKI的發(fā)生率？推薦意見20：我們推薦接受粘菌素或多粘菌素B治療的患者應盡可能避免同時使用其他具有腎毒性的藥物（強推薦，中等質(zhì)量）。推薦意見21：我們推薦在缺乏TDM監(jiān)測的情況下，高于本指南列出的CMS或者多粘菌素B劑量的使用應該避免。（最佳實踐推薦意見）推薦意見22：在可獲得這兩種藥物的國家/地區(qū)，我們推薦優(yōu)先使用多粘菌素B來減少多粘菌素導致的AKI的發(fā)生率。（弱推薦，低證據(jù)質(zhì)量）推薦意見23：在更深入的研究數(shù)據(jù)發(fā)表前，我們不推薦常規(guī)使用抗氧化劑來減少多粘菌素相關(guān)的腎毒性。（弱推薦，極低證據(jù)質(zhì)量）15．如果患者使用粘菌素或多粘菌素B后發(fā)生了AKI，需要減少劑量嗎？推薦意見24：我們推薦如果患者使用粘菌素導致了AKI，那么每日維持劑量需根據(jù)表2進行劑量調(diào)整，維持目標血藥濃度為Css,avg2mg/L。推薦意見25：我們推薦當患者處于危及生命的感染、深部組織感染、以及感染的病原菌MIC大于1mg/L時，無論粘菌素或多粘菌素B都無需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量（強推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。如果病原菌的MIC或者感染的性質(zhì)提示更低的血藥濃度也合適時，可以考慮減少粘菌素的劑量。推薦意見26：如果感染診斷不確定或者有其他較低腎毒性藥物可以選擇，那么我們建議有AKI的患者可以考慮停止多粘菌素治療。多粘菌素聯(lián)合治療16．CRE感染的病人使用多粘菌素B或粘菌素單藥還是聯(lián)合其他藥物治療？推薦意見27：我們推薦：對于CRE的侵襲性感染，多粘菌素B或粘菌素需聯(lián)合其他一種或以上的藥物治療（根據(jù)MIC值敏感性選擇）。（強推薦，極低證據(jù)質(zhì)量）推薦意見28：我們推薦如果存在CRE感染，當?shù)诙NMIC顯示敏感的藥物不可獲得時，我們推薦使用粘菌素或多粘菌素B聯(lián)合第二個或第三個非敏感抗生素進行聯(lián)合治療。優(yōu)先使用MIC值最靠近各自的MIC敏感性折點非敏感藥物。17．CRAB感染的病人使用多粘菌素B或粘菌素單藥還是聯(lián)合其他藥物治療？推薦意見29：我們推薦：對于CRAB的侵襲性感染，多粘菌素B或粘菌素需聯(lián)合其他一種或以上的藥物治療（根據(jù)MIC值敏感性選擇）。（最佳臨床經(jīng)驗推薦）推薦意見30：我們推薦：如果CRAB感染，當當?shù)诙NMIC顯示敏感的藥物不可獲得時，我們推薦使用粘菌素或多粘菌素B單藥治療。（弱推薦，中等證據(jù)質(zhì)量）。推薦意見31：我們推薦：對于CRPA的侵襲性感染，多粘菌素B或粘菌素需聯(lián)合其他一種或以上的敏感性藥物治療（根據(jù)致病菌的MIC值確定）。（最佳臨床經(jīng)驗推薦）推薦意見32：我們推薦：如果CRPA感染，當?shù)诙NMIC顯示敏感的藥