毒理學 第五講課件

藥物毒理學楊芳青海大學醫(yī)學院藥學系

天然藥物化學碩士研究生聯(lián)系電話五講第七章藥物對呼吸系統(tǒng)的毒性作用第一節(jié)呼吸系統(tǒng)毒性的生理基礎第二節(jié)藥物呼吸系統(tǒng)毒性作用機制第八章藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用第一節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)結構、功能與特點

第二節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用類型與機制LOGO一、藥物引起呼吸系統(tǒng)毒性的生理基礎三部分（圖7-1）：鼻咽部氣管-支氣管部分呼吸部分（包括鼻甲、會厭、聲門以及咽和喉）（包括呼吸性細支氣管、肺泡管、肺泡囊和肺泡等）LOGO呼吸膜（圖7-2）分為六層：表面活性物質、液體分子層、肺泡上皮細胞、間質、毛細血管基膜和毛細血管內(nèi)皮圖7-2呼吸膜示意圖一、藥物引起呼吸系統(tǒng)毒性的生理基礎LOGO肺臟對藥物易感的因素1.肺與外界有很大的接觸表面；2.肺的血流量大，不經(jīng)呼吸道吸收的藥物，也可隨血液到達肺部；3.在肺組織中氧的濃度極高，肺臟又能使一些藥物代謝轉化成活性物質。一、藥物引起呼吸系統(tǒng)毒性的生理基礎肺毒物作用的主要部位1.毛細血管內(nèi)皮細胞2.無纖毛的支氣管上皮細胞（Clara細胞）3.纖毛上皮細胞4.I、II型肺泡上皮細胞LOGO二、藥物引起呼吸系統(tǒng)毒性機制藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用與機體對它的處置過程密切相關。吸收氣體毒性作用的形成，取決于它在呼吸道沉積的部位。如SO2；O3和NO2；CO和H2S沉積部位，取決于它的水溶性（水溶性差的，沉積部位深）LOGO微粒沉積藥物微?；蛐〉危馊苣z）在呼吸道沉積的部位，主要取決于微粒大小。直徑：>10um者鼻粘膜直徑：5—10um者氣管和支氣管直徑：1—5um者呼吸道深部小部分肺泡直徑：<1um者肺泡二、藥物引起呼吸系統(tǒng)毒性機制LOGO影響因素：呼吸方式（安靜呼吸時；運動時；屏氣時）氣道直徑（慢性支氣管炎病人；吸入刺激性物質）清除清除機制清除系統(tǒng)1）鼻咽和支氣管纖毛運輸系統(tǒng)粘液纖毛清除機制2）肺泡運輸系統(tǒng)肺泡巨噬細胞二、藥物引起呼吸系統(tǒng)毒性機制LOGO三、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類藥物對呼吸系統(tǒng)損害的類型急性：表現(xiàn)為呼吸道粘膜的刺激作用和急性肺炎、肺水腫慢性：表現(xiàn)為肺壞死、肺纖維化、肺腫瘤等（一）氣道反應部位：氣管和大支氣管應用：支氣管激發(fā)試驗參與介質：cGMP（環(huán)磷酸鳥甘）、cAMP（環(huán)磷酸腺甘）、NO、組胺、前列腺素、白介素和P物質LOGO2、藥源性紅斑狼瘡樣肺炎紅斑狼瘡是一種多系統(tǒng)、多器官受累的自身免疫性疾病。其免疫學病理基礎主要為免疫復合物沉積在肺泡壁導致肺實質纖維化，肺間質小血管非特異性炎癥及出血，肺透明膜形成及肺毛細血管栓塞性壞死，胸膜滲出等。三、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類LOGO3、藥物間質性肺炎病變部位：肺泡壁及肺泡周圍組織。發(fā)病機制：變態(tài)反應和細胞損傷。肺間質內(nèi)血管滲透性增加，局部滲液增多造成肺間質水腫。很多化療藥物可引起該損害，包括烷化劑如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、甲環(huán)亞硝脲、博萊霉素、絲裂霉素。抗代謝藥物如氨甲喋呤、阿糖胞苷，其他還有長春新堿、長春花堿等。三、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類LOGO（四）藥物性肺纖維化病理學標志：肺泡間質中膠原纖維的病灶染色增多部位：肺泡間質；小氣道三、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類（五）藥物性哮喘藥物性哮喘機制與過敏性哮喘極為相似，主要是患者對某種藥物的敏感性。藥物以抗原，半抗原參與機體的變態(tài)反應過程的，沒有機體的敏感性就不容易發(fā)生過敏反應。但并非所有的藥物性哮喘都是通過對藥物產(chǎn)生過敏反應而引起的，如β-受體阻滯劑是通過阻滯β2受體，導致支氣管痙攣，哮喘發(fā)作。LOGO三、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類（六）藥物性肺水腫部位：呼吸膜機制：肺泡-毛細血管屏障通透性增加后果：肺結構和功能的急性損傷；水腫消退后遺留的異常。評價指標：肺含水量的測定（七）藥物性肺栓塞某些化療藥物如環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤、絲裂霉素等可使蛋白質中的硫缺乏，抗凝血酶Ⅲ減少而形成血栓；口服避孕藥可致肺血管血流速度減慢、血液凝固性增高而促進血栓形成

LOGO（八）藥物性肺出血抗凝血藥如肝素、枸櫞酸鈉及雙香豆素等和酶類藥物如鏈激酶、尿激酶等可引起血液系統(tǒng)凝血異常而導致肺出血?？岫】赏ㄟ^變態(tài)反應機制引起血小板減少，也可引起血痰。三、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類（九）藥物性肺癌可能機制：1）活化的致癌劑或其代謝產(chǎn)物引起DNA損害；2）活性氧引起DNA損害研究手段：1）腫瘤組織的檢測；2）人支氣管細胞培養(yǎng)LOGO（十二）中藥導致的肺部疾病

中藥可致多種藥源性肺部疾病，其形成機制較為復雜，主要與過敏反應及毒副作用有關。同一種藥物在不同的個體可引起不同的肺損害反應，同一臨床表現(xiàn)也可由不同藥物所致，各類臨床表現(xiàn)之間可相互重疊。三、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類LOGO呼吸道癥狀由輕到重主要表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、呼吸衰竭。

可引起呼吸道癥狀的中藥有：青魚膽、肉桂、兩面針等可引起咳嗽；六神丸、小活絡丸、半夏等中毒表現(xiàn)為聲嘶、胸悶，呼吸困難；蒼耳子、百部、山豆根、瓜蒂可致呼吸衰竭；馬錢子、鉤吻、藜蘆、曼陀羅中毒時可影響延髓呼吸中樞引起呼吸困難至呼吸衰竭；五味子、罌粟殼、全蝎可引起呼吸抑制等。三、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類LOGO第一節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)結構、功能與特點脊髓腦神經(jīng)系統(tǒng)周圍神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制情緒、思維、運動、神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的信息LOGO神經(jīng)元即神經(jīng)細胞，是神經(jīng)系統(tǒng)結構與功能的基本單位。

胞體神經(jīng)元突起樹突軸突（神經(jīng)纖維）中間神經(jīng)元運動神經(jīng)元感覺神經(jīng)元神經(jīng)內(nèi)分泌神經(jīng)元第一節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)結構、功能與特點LOGO中樞神經(jīng)膠質細胞星形膠質細胞少突膠質細胞小膠質細胞與神經(jīng)代謝、修復和神經(jīng)元損傷有關具有神經(jīng)元的維護作用具有吞噬作用

周圍神經(jīng)膠質細胞：神經(jīng)膜細胞(Schwanncell，雪旺細胞)、衛(wèi)星細胞(satellitecell)第一節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)結構、功能與特點LOGO一、血腦屏障第一節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)結構、功能與特點a.血-腦細胞屏障；b.血-腦脊液屏障；c.腦脊液-腦細胞屏障

AS.星狀膠質細胞；N.神經(jīng)元；CSF.腦脊液圖8-1血腦屏障示意圖

LOGO二、能量需求

神經(jīng)細胞具有傳導電沖動的特點，必須保持和反復重建離子梯度，以適應膜除極化和復極化的需要，需要較高能量，因而神經(jīng)系統(tǒng)的新陳代謝較快；正常人腦占體重的2.5%，血供占15%，耗氧量占全身的20%，每100g腦組織每分鐘供血量50ml，耗氧3.5ml，耗糖5.5mg，故缺氧、缺血和低血糖很容易引起NS功能損傷。

第一節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)結構、功能與特點LOGO第二節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用類型及機制一、按神經(jīng)組織結構損害分類神經(jīng)元損害軸索損害髓鞘損害影響神經(jīng)遞質功能LOGO第二節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用類型及機制LOGO（一）神經(jīng)元損害第二節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用類型及機制LOGO（二）軸索損害以軸索本身做為毒性原發(fā)部位引起的中毒性神經(jīng)障礙。分類：（1）CNS軸索變性：不可再生；原因：受損的髓鞘釋放抑制因子，而形成疤痕。（2）PNS軸索變性：可再生；原因：神經(jīng)膠質細胞和巨噬細胞可營造再生的環(huán)境第二節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用類型及機制LOGO臨床癥狀：在軸索行程最遠端的腿和手的感覺和運動功能首先受到損害，隨著時間和損害的發(fā)展，行程較近的軸索和脊髓長軸索也會受到損害。感覺遲鈍、運動障礙。第二節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用類型及機制農(nóng)藥：有機磷酸酯類病變：“返死式神經(jīng)病”---遲發(fā)性神經(jīng)毒性機制：使中樞大分子物質烷基化和磷酸化癥狀：出現(xiàn)痙攣狀態(tài)LOGO長春新堿、秋水仙堿機制：與微管蛋白結合，破壞微管結構，導致軸索運輸障礙，引起周圍神經(jīng)病。紫杉醇機制：促進微管蛋白聚合

第二節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用類型及機制LOGO第二節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用類型及機制LOGO（三）髓鞘損害髓鞘水腫：引起髓鞘層分離；也可演變成脫髓鞘作用脫髓鞘作用原發(fā)性脫髓鞘繼發(fā)性脫髓鞘脫髓鞘(demyelination)是指一類以髓鞘喪失或變薄而軸索相對完好的疾病。

第二節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用類型及機制LOGO第二節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用類型及機制胺碘酮（抗心律失常藥）機制：使許旺細胞內(nèi)出現(xiàn)充滿脂質的溶酶體結果：引起周圍神經(jīng)軸索變性和脫髓鞘，導致周圍神經(jīng)病。哌克昔林(雙環(huán)己哌啶,沛心達,心舒寧,PEXID)為鈣拮抗藥，臨床用于治療心絞痛有較好療效。用于室性心律失常亦有效導致周圍神經(jīng)脫髓鞘患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)功能障礙、周圍神經(jīng)炎等。LOGO（四）影響神經(jīng)遞質功能

藥物可影響神經(jīng)遞質的作用，產(chǎn)生神經(jīng)功能上的障礙。這類藥物的毒理學機制與它們的藥理學機制一樣影響遞質的釋放或攝取、激動相關受體、阻斷受體等。第二節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用類型及機制氯丙嗪作用：阻斷中樞多巴胺通路多巴胺受體產(chǎn)生不同作用主要不良反應：錐體外系不良反應1、帕金森綜合征2、急性肌張力障礙:3、靜坐不能:4、遲發(fā)性運動障礙或遲發(fā)性多動癥LOGO異煙肼（抗結核藥）?？梢鹬卸拘跃癫?，出現(xiàn)精神錯亂、不安、欣快、失眠等，成人在服用過程中常出現(xiàn)健忘癥。作用機制：異煙肼與維生素B6結構相似，降低了維生素B6的利用，引起氨基酸代謝障礙，產(chǎn)生周圍神經(jīng)炎、產(chǎn)生中樞興奮、失眠、煩躁不安，甚至驚撅、誘發(fā)精神分裂癥和癲癇發(fā)作?？煞镁S生素B6防治。第二節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用類型及機制LOGO二、按神經(jīng)系統(tǒng)功能損害分類（一）腦損害和精神異常腦損害可由于藥物的直接毒作用和變態(tài)反應而發(fā)病。藥物引起的腦損害，臨床上可見腦病、癲癇、腦血管損害等。其病變包括炎性反應、彌散性出血和脫髓鞘性病變。第二節(jié)藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用類型及機制LOGO（二