難治性哮喘T課件

難治性哮喘的診治進展南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院呼吸科黃茂支氣管哮喘難以控制的常見原因難治性支氣管哮喘“哮喘樣癥狀”疾病鑒別診斷處理對策及治療進展支氣管哮喘難以控制的常見原因依從性差呼吸道感染上氣道病變環(huán)境致喘因素藥源性胃食管反流社會和心理因素煙霧暴露肥胖其他呼吸道感染

兒童：喘息及反復加重與呼吸道病毒感染有關(guān)。成人：肺炎支原體、衣原體、曲霉菌等感染可能起一定作用上氣道病變

過敏性鼻炎鼻竇炎阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）鼻炎/鼻竇炎

嚴重程度與哮喘氣道炎癥和肺功能異常有關(guān)，機制：鼻-鼻竇-支氣管反射：鼻-鼻竇黏膜上皮受炎性刺激后，

經(jīng)過副交感神經(jīng)的鼻-支氣管反射，引起支氣管痙攣上呼吸道炎癥物質(zhì)，進入全身循環(huán)在肺部組織產(chǎn)生生物學

作用，致其氣道反應(yīng)性增高上呼吸道的炎性物質(zhì)滴流至下呼吸道，加重氣道炎癥和阻塞氣道炎癥使上皮細胞下的M-膽堿能神經(jīng)受體暴露治療鼻炎、鼻竇炎能夠改善哮喘控制。

OSAHS

呼吸暫停刺激喉、聲門處的神經(jīng)受體，引起支氣管反射性收縮，氣道反應(yīng)性增高，甚至誘發(fā)喘息

上氣道狹窄使氣道阻力、胸腔負壓、迷走神經(jīng)張力增高，

可導致哮喘發(fā)作常伴胃食道反流性疾病，胸腹壓力差增加，而易于反流，

胃酸反流，引起咽喉炎癥水腫，加重上呼吸道阻塞藥源性

藥物過敏：對某種藥物產(chǎn)生不耐受或變態(tài)反應(yīng)，阿司匹林、青霉素及亞硫酸鹽、酒石酸鹽食物添加劑等，

成人哮喘患者3%～5%對阿司匹林過敏藥物反應(yīng)：某些藥物的藥理機制而引起的哮喘反應(yīng)，

β受體阻滯劑、ACEI、抑制PG合成的非甾體類抗炎藥（NSAID）等質(zhì)疑？有學者認為應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療GERD，

并不能改善難治性哮喘的預(yù)后。有學者認為多數(shù)難治性哮喘患者僅憑癥狀診斷為GERD，

缺乏內(nèi)鏡檢查及pH監(jiān)測等客觀依據(jù)，因此難治性哮喘

伴GERD的發(fā)生率有被過高估計的可能。煙霧暴露吸煙不僅是哮喘的觸發(fā)因素，也是難治哮喘的重要原因吸煙/被動吸煙哮喘患者比不吸煙哮喘患者癥狀更重，

發(fā)作次數(shù)更多、肺功能減退更快吸煙也是導致患者對治療抵抗的原因，吸煙使哮喘患者

對吸入或口服激素反應(yīng)降低肥胖肥胖導致成人和兒童哮喘患者生命質(zhì)量下降BMI增加:哮喘相關(guān)誤學天數(shù)、住院時間、急診就診次數(shù)和活動受限增加病情嚴重程度隨BMI的增加而增加，其中70%難治哮喘患者超重或肥胖其機制可能為：上調(diào)氣道炎癥：肥胖是以炎性CF、急性炎癥蛋白（瘦素、IL-6、TNF-α、CRP）等增加為特征的低度全身性炎癥機械因素：過多的脂肪在膈肌、胸壁和腹腔內(nèi)沉積，改變氣道

力學，使肺和胸廓順應(yīng)性下降、膈肌位置上移，功能殘氣量、FEV1、FVC的下降，引起淺快呼吸，通氣驅(qū)動功能受損。

限制性通氣功能障礙的程度與肥胖程度呈正相關(guān)氣道高反應(yīng)性：肥胖者出現(xiàn)OSAHS和GRE者多于非肥胖者質(zhì)疑？近來有研究表明，肥胖雖然是哮喘發(fā)生的危險因素，但肥胖患者

體質(zhì)的特應(yīng)性、氣道高反應(yīng)性及氣流受限水平并無明顯升高。

目前尚無肥胖能否增加哮喘發(fā)作危險性的確切證據(jù)。長期哮喘發(fā)作患者較易出現(xiàn)肥胖，因此，二者的因果關(guān)系尚難確定。其他性別男：女——1：4激素水平女性患者的病情嚴重性與雌激素水平有關(guān)。β2受體下調(diào)抗β2受體自身抗體存在單因素：12%2種因素：36%3種因素：40%難治性支氣管哮喘約占哮喘患者的5％急診率和住院率分別為輕、中度哮喘患者的15倍和20倍哮喘病情遷延，并發(fā)肺心病、呼吸衰竭，致死重要原因。是導致哮喘治療費用增加的重要原因之一。難治性哮喘定義ATS：排除其他疾病，導致哮喘加重的因素得到治療，而且治療

依從性較好，患者仍具有下列1條主要標準和2條次要標準的哮喘：主要標準：為使哮喘控制到輕至中度水平：①需不間斷或基本不間斷使用口服糖皮質(zhì)激素；

（1年中超過50%的時間）②需要高劑量ICS等，標準為：

布地奈德>1200μg/d；丙酸氟替卡松>880μg/d.二丙酸倍氯米松>1260μg/d；

氟尼縮松和曲安奈德>1260μg/d;

ERS：存在慢性癥狀，反復發(fā)作性加重；有持續(xù)和易變的氣流受限；盡管大劑量吸人激素，仍需經(jīng)常使用SARB來緩解癥狀，甚至需要口服激素來控制哮喘。ERS和ATS的專家及GINA指南對難治性哮喘的定義的核心是強調(diào)“難治性”，目前的定義是對難治性哮喘臨床治療反應(yīng)特性的定義國內(nèi)專家共識:

采用包括ICS和LABA兩種或更多種的控制藥物規(guī)范治療至少6個月仍不能達到良好控制的哮喘

術(shù)語難治性哮喘（difficult-to-treatasthma、difficult／therapy-resistantasthma、difficultasthma、refractoryasthma）難控制性哮喘（difficulttocontrolasthma）激素抵抗或激素依賴性哮喘（steroid-resistantasthmaordependentasthma）脆性哮喘（brittleasthma）致死性哮喘（nearfatalasthma）難治性哮喘的認識和定義還不統(tǒng)一難治性哮喘“難治”的共同特征不同的臨床表現(xiàn)類型臨床表現(xiàn)類型激素依賴性/抵抗性哮喘脆性哮喘致死性哮喘存在持續(xù)性的氣流受限且可逆性差，而且對激素治療反應(yīng)差，

長期依賴大劑量吸入激素，甚至口服激素真正對激素治療完全無反應(yīng)的哮喘極為少見，過去認為的

“激素抵抗性哮喘”多數(shù)經(jīng)加大激素劑量和延長治療時間

仍然有治療反應(yīng)。多數(shù)所謂“激素抵抗性哮喘”只是相對性

的激素治療“抵抗”。而后者又被稱為“激素依賴性哮喘”激素依賴性/抵抗性哮喘

steroid-resistantasthmaordependentasthma脆性哮喘的特點

1、可在沒有明顯觸發(fā)因子的情況下，在數(shù)分鐘（I型）

至數(shù)小時（II型）內(nèi)發(fā)作哮喘；

2、長期給予糖皮質(zhì)激素（口服或吸入）治療不能防止其

急性發(fā)作；

3、發(fā)作間歇期肺功能可能正常；

4、PEF變異率大，多在夜間或凌晨急性降低；

5、危險因素：包括特應(yīng)性、突發(fā)的食物不耐受、心理-社會學因素等。致死性哮喘

盡管在使用“適當”的治療方法，但仍會發(fā)生致命或瀕死的哮喘發(fā)作

發(fā)作時常伴有高碳酸血癥和需要使用機械通氣治療

致死性哮喘1、發(fā)生過需要氣管插管的呼吸衰竭;

2、伴有呼吸性酸中毒的哮喘發(fā)作；

3、在長期口服激素的情況下，仍有2次以上因哮喘發(fā)作而住院

4、有過2次哮喘并發(fā)氣胸或縱隔氣腫；

5、既往發(fā)作需要住ICU,及需要使用3類或以上哮喘治療藥物的患者。

6、血嗜酸細胞↑↑、PEF波動率↑、大量吸煙、高齡、低FEV1等。

Robertson等（澳大利亞維多利亞?。核烙谙瓋和统扇说恼{(diào)查結(jié)果顯示——

＜20%的病人具有上述特征，

近30%的哮喘病人在致死性發(fā)作前僅被診斷為輕度哮喘，

提示：即使病情較輕的哮喘病人也面臨致死性發(fā)作的危險。難治性哮喘病理和病理生理學炎癥機制氣道重塑遺傳因素糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性炎癥機制

難治性哮喘的氣道炎癥存在明顯異質(zhì)性，具有不同的氣道炎癥表型。嗜酸性粒細胞型中性粒細胞型少炎癥細胞型（Pauci-inflammatoryphenotype）

嗜酸性粒細胞型即使在使用較大劑量全身性糖皮質(zhì)激素治療情況下，

仍可見明顯的以嗜酸性粒細胞為主的氣道炎癥對激素治療不敏感的嗜酸性粒細胞炎癥可能與：嗜酸粒細胞調(diào)亡功能缺陷大量前炎癥介質(zhì)干擾了糖皮質(zhì)激素抗炎作用也有學者認為與糖皮質(zhì)激素治療不足有關(guān)中性粒細胞型表現(xiàn)為以中性粒細胞浸潤為主的氣道炎癥氣道中浸潤的中性粒細胞處于活化狀態(tài)，同時

伴有MMP-9和TGF-β表達的增加，加重氣道重塑

少炎癥細胞型（Pauci-inflammatoryphenotype）

不存在明顯的氣道炎癥，而以氣道平滑肌的異常增生為主要特征，其發(fā)生機制尚不清楚氣道重塑涉及：氣道上皮、上皮下基底膜、平滑肌、膠原、血管等其發(fā)生與持續(xù)存在的氣道炎癥和氣道上皮的慢性損傷有關(guān)，

伴隨著一系列生長因子的釋放，如表皮生長因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）、角化生長因子、成纖維細胞生長因子（FGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等，這些因子可促進氣道上皮－間質(zhì)營養(yǎng)單位（EMTU）過度應(yīng)答導致氣道和血管重塑的發(fā)生，包括上皮下基底膜和平滑肌層增厚、膠原基質(zhì)沉積增加，從而導致氣道壁增厚氣道上皮中杯狀細胞比例增加，氣道黏液分泌增加，小中氣道中

形成黏液栓，也可導致氣流受限不完全可逆遺傳因素

哮喘是一種具有遺傳傾向的疾病，受多基因調(diào)控，

如HLA基因多態(tài)性、染色體5q的多種細胞因子基因、IgE受體、β2受體及CS受體等基因多態(tài)性皆與哮喘發(fā)病及治療反應(yīng)相關(guān)推測難治性哮喘也可能存在遺傳易感性，許多哮喘遺傳因素

也是難治性哮喘的重要危險因素之一對難治性哮喘的遺傳因素研究不多，

多認為與受體基因突變及多態(tài)性有關(guān)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性

原發(fā)性激素抵抗型哮喘:可能與CS受體基因或調(diào)控CS受體功能基因突變。受體數(shù)目是減少繼發(fā)性激素抵抗型哮喘:可能與細胞因子、抗原、感染及炎癥反應(yīng)有關(guān)

受體數(shù)目正?；蛟黾樱荏w結(jié)合配體與DNA親合力降低難治性哮喘診斷標準

符合我國哮喘防治指南中哮喘的診斷標準采用”指南”第4級治療方案，即兩種或以上控制性藥物

規(guī)范治療和管理6個月以上尚不能達到理想控制排除治療依從性不良、誘發(fā)加重或使哮喘難以控制的因素診斷標準反復發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學性刺激、病毒性上呼吸道感染、運動等有關(guān)。發(fā)作時在雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。上述癥狀可經(jīng)治療緩解或自行緩解。除外其它疾病所引起的喘息、氣急,胸悶和咳嗽。

5.臨床表現(xiàn)不典型者（如無明顯喘息或體征）

應(yīng)至少具備以下一項:支氣管激發(fā)試驗或運動

試驗陽性；支氣管舒張試驗陽性FEV1≥12%以上，

且FEV1增加絕對值≥200ml最大呼氣流量（PEF）日內(nèi)

變異率或晝夜波動率≥20%符合1-4條或4+5條者，可以診斷為支氣管哮喘支氣管哮喘防治指南,中華結(jié)核和呼吸雜志2008,Vol.31,No.3GlobalInitiativeforAsthma(GINA).2008.支氣管哮喘難以控制的常見原因難治性支氣管哮喘“哮喘樣癥狀”疾病鑒別診斷處理對策及治療進展正規(guī)、積極的抗哮喘治療，無明顯改善的患者，

應(yīng)與下列有“哮喘樣”癥狀的疾病加以鑒別——ABPA、CSS（變應(yīng)性肉芽腫性血管炎）等。。。

哮喘僅是疾病的一個部分，ICS難以奏效，需全身激素治療COPD、支擴、慢性心功能不全、肺血栓栓塞癥、囊性纖維化、

聲帶功能障礙、α1AT缺乏癥、復發(fā)性多軟骨炎、氣管異物和

腫瘤等和OSAHS等，臨床上均可出現(xiàn)難以控制的氣急或喘息。鑒別診斷

1、變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌?。ˋBPA）

Hinson等1952年首先報告。由熏煙色曲菌等在

特應(yīng)性個體中引起的一種呼吸道變態(tài)反應(yīng)性疾病。哮喘癥狀是ABPA患者的常見癥狀，有喘息癥狀的

患者中約1%～2%為本病患者。IDSA診斷標準

2008年主要標準：

7項(1)支氣管阻塞癥狀發(fā)作(哮喘)；(2)外周血嗜酸粒細胞增多；(3)曲霉變應(yīng)原速發(fā)性皮膚試驗陽性；(4)血清曲霉變應(yīng)原沉淀抗體陽性；(5)血清總IgE濃度增高（>1000μg/L）(6)肺部影像學：肺部浸潤影；(7)中央型支氣管擴張。

次要診斷標準包括：(1)痰涂片和／或培養(yǎng)反復找到曲霉；(2)咳出棕色黏液栓病史；(3)血清曲霉特異性IgE抗體增高；(4)曲霉變應(yīng)原遲發(fā)性皮膚試驗陽性。

ABPA-CB（中心性支氣管擴張型）

符合第1—7項診斷標準ABPA-S（血清陽性型）：

符合第1—6項診斷標準臨床可確診：具備診斷標準1、2、5、7

項

+

經(jīng)纖支鏡吸出分泌物涂片有曲菌菌絲，

或培養(yǎng)有曲菌生長，

2、肉芽腫性肺部疾病Granulomatouslungdiseases一組累及肺部的肉芽腫性疾病，可出現(xiàn)哮喘樣癥狀（1）結(jié)節(jié)性多動脈炎多見于20～50歲男性。免疫性疾病，以全身廣泛的中小動脈壞死性炎癥伴肉芽腫形成。

可累及皮膚、腎、心、腦、胃腸等多個臟器1/3病例累及肺部，1/5有喘息癥狀和外周血嗜酸細胞增多1/4在起病前曾用過包括磺胺類藥物在內(nèi)的多種藥物，糖皮質(zhì)激素治療有效。

（2）Churg-Strauss綜合征（過敏性肉芽腫性血管炎）肉芽腫性壞死性和廣泛性肺血管炎（彌漫性小結(jié)節(jié)影）與藥物、細菌、血清等過敏原引起的III型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，中青年多見，患者常有哮喘和過敏性鼻炎等癥狀，過敏原皮試結(jié)果可呈陽性有人報告應(yīng)用白三烯受體拮抗劑哮喘病人可發(fā)生CSS。

CSS診斷標準

Churg-Strauss(1951)Lanham(1984)美國風濕病協(xié)會(1990)ChapelHill共識(1994)1哮喘病史1哮喘病史1哮喘病史EOS和肉芽腫性炎癥：累及呼吸道，侵犯：全身小到中等血管形成壞死性血管炎，伴隨：哮喘和EOS增高2組織EOS浸潤2嗜酸粒細胞>1.5×1092嗜酸粒細胞>10%3全身性血管炎3血管炎受累器官≥2個3神經(jīng)病變，單神經(jīng)炎或多神經(jīng)炎4血管外肉芽腫4肺部浸潤病變5結(jié)締組織纖維素樣壞死5副鼻竇病變6血管外EOS浸潤（病理所見）注：1990年美國風濕病協(xié)會：符合6項標準中的4項,即可診斷CSS。

診斷的敏感度為85%,特異度達99.7%。

3、氣道或縱隔腫瘤

（1）既往多無反復發(fā)作性喘息史，氣喘癥狀逐漸加重，

無明顯的緩解期；（2）中老年多見；（3）多呈吸氣性呼吸困難，喘憋癥狀與體位有關(guān)三凹征明顯，哮鳴音多為局限性；（4）常伴有刺激性咳嗽、消瘦、胸痛、持續(xù)痰中帶血等癥狀；（5）平喘藥物治療常無效。

4、張力性氣胸

大劑量的激素和β2激動劑等藥物——氣喘癥狀仍無法緩解。提高警惕，細致體檢，及時攝片可明確診斷?；紓?cè)胸膜腔閉式引流可迅速緩解癥狀。

5、心源性哮喘-------------------------------------------------------------------

支氣管哮喘心源性哮喘-----------------------------------------------------------------

病史哮喘發(fā)作史，心臟病史過敏疾病史發(fā)病年齡青少年多見老年人多見

發(fā)病季節(jié)春秋季不明顯肺部體征廣泛的哮鳴音聞及多量干、濕性羅音，

咳粉紅色泡沫樣痰

心臟體征正常左心增大，聞及病理性

雜音和奔馬律胸部X線透亮度增強左心增大、肺透亮度減低

有效藥物β2激動劑、氨茶堿洋地黃、氨茶堿、嗎啡、

利尿劑

6、復發(fā)性多軟骨炎

因氣管支架軟化及氣管后壁異常增寬，氣道不能維持原來的

正常形態(tài)?；颊咴诤魵夂涂人詴r胸腔內(nèi)壓升高，引起氣道狹窄

或閉塞，臨床上表現(xiàn)為呼氣性喘鳴。國內(nèi)、外文獻：被長期誤診為“難治性”哮喘的報道。

7、情感性喉喘息

喘息癥狀和體征的發(fā)生與患者的精神因素有關(guān)，

而不具有哮喘的病理生理特點：患者以頸部的喘鳴音最響亮。胸部X線無過度充氣征肺泡氣-動脈血氧分壓差（A-aDO2）不增大，小氣道功能正常、氣道反應(yīng)性不增高。停用所有的平喘藥物，給予精神科治療可使癥狀緩解。

8、聲帶功能失調(diào)綜合征

聲帶閉合不全，尤在吸氣時，常被誤診哮喘。美國國立猶太醫(yī)院中25%的“重度哮喘”最后被確診為

聲帶功能不全。纖維喉鏡有助診斷，流速容量環(huán)中吸氣支平坦是本病的特征

。在診斷“難治性哮喘”時，應(yīng)首先明確該患者是否是支氣管哮喘？而不應(yīng)一味在增加平喘藥的種類和劑量等方面“下工夫”。臨床評估程序

（1）判斷是否存在可逆性氣流受限及其嚴重程度；（2）判斷藥物治療是否充分，用藥的依從性和吸入技術(shù)的掌握情況（3）判斷是否存在未去除的誘發(fā)哮喘加重的危險因素；（4）與具有咳嗽、呼吸困難和喘息等癥狀的疾病鑒別診斷；（5）進行相關(guān)檢查判斷是否存在相關(guān)或使哮喘加重的合并疾病；（6）反復評估患者的控制水平和對治療的反應(yīng)。臨床評估流程

支氣管哮喘難以控制的常見原因難治性支氣管哮喘“哮喘樣癥狀”疾病鑒別診斷處理對策及治療進展患者教育與管理避免環(huán)境刺激心理治療藥物治療哮喘難以控制的原因很多，某個具體病人來說，其中一個或數(shù)個原因起著主要的作用。

查明原因，采取相應(yīng)的措施，才可能使其臨床癥狀得以緩解。

患者教育與管理

提高治療依從性掌握各種吸入裝置的使用方法準確評估和監(jiān)測哮喘病情

常用的評估工具:

哮喘控制測試(asthmacontroltest，ACT)、

簡易峰流速儀監(jiān)測(PEF)

記錄哮喘日記。避免環(huán)境刺激有效避免變應(yīng)原減少或避免大氣中有害刺激因子

如氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性氣溶膠、甲醛和

生物污染物(如內(nèi)毒素)等。戒煙對防止哮喘加重和提高療效有重要作用，

1．有效避免變應(yīng)原：(1)屋塵螨：

每周熱水洗滌床單和毯子，用烘干機干燥或在太陽下曬干。

枕頭和墊子加上密封罩。用地板而不用地毯，特別是在臥

室內(nèi)(可能的話，使用帶過濾器的除塵器，用殺螨劑或鞣酸

殺滅螨蟲，但需確保做這些處理時患者不在家中)。(2)帶毛動物：

使用空氣過濾器；動物不要留在家中，至少不要留在臥室中；

給寵物洗澡。(3)蟑螂：經(jīng)常徹底清掃房屋。使用殺蟲氣霧劑，

但需確保使用氣霧劑時患者不在家中。(4)室外花粉和霉菌：

當花粉和霉菌濃度很高時，關(guān)閉門窗；

出門時適當佩帶口罩；有條件時變換生活居住環(huán)境。(5)室內(nèi)霉菌：

降低室內(nèi)的濕度，經(jīng)常清潔任何潮濕的地方。(6)職業(yè)性致敏原：

確定職業(yè)性致敏原后，及時脫離接觸.。心理治療一般心理療法認知重建:認知過程是情感的中介，適應(yīng)性不良情感與適應(yīng)性不良認知有關(guān)。幫助患者改變對疾病、家庭、社會及生活事件的不正確認識，可以減輕或消除患者的心理障礙。疏導療法：了解患者的心理狀態(tài)，使其對哮喘的病因、目前治療水平和預(yù)后有清楚的認識，并對其進行安慰，消除顧慮，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心家庭心理治療家庭成員，特別是哮喘兒童的父母或哮喘成人的配偶，應(yīng)避免對患者的厭煩和歧視，但也不能對患兒過分的寵愛，以免產(chǎn)生依賴心理。心理治療藥物療法：對于一般療法無效的心理障礙患者也可選用抗抑郁和焦慮藥物

藥物治療5級治療，即在4級治療基礎(chǔ)上——

加以最低劑量口服糖皮質(zhì)激素和抗IgE抗體治療后，

患者接受6～12個月的隨診，以進一步評價病情。藥物治療的作用糖皮質(zhì)激素短效β2受體激動劑長效β2受體激動劑茶堿類藥物白三烯調(diào)節(jié)劑抗IgE單克隆抗體免疫抑制劑、抗代謝藥和可節(jié)減激素的藥物糖皮質(zhì)激素難治性哮喘患者往往需要同時給予大劑量ICS和口服激素治療常用ICS的大劑量是指每日吸入：二丙酸倍氯米松1000μg～2000μg布地奈德800μg～1600μg丙酸氟替卡松500μg～1000μg對于激素依賴性哮喘患者，吸入大劑量激素可減少口服激素維持劑量，從而減少全身激素的副作用口服激素：慢性未控制和急性加重的哮喘患者，應(yīng)先給予較大劑量的潑尼松（龍）口服控制癥狀，再逐漸減少劑量，用最低劑量維持治療；雖給予大劑量ICS維持治療，仍有頻繁間歇哮喘發(fā)作，經(jīng)常需要短時間口服激素治療者；平時需要口服維持劑量的激素，哮喘加重時需要較大劑量的口服激素者潑尼松（龍）片30～40mg/d甲基潑尼松龍片24～32mg/d對于激素依賴性哮喘患者應(yīng)確定最低維持劑量，長期口服治療短效β受體激動劑

吸入短效β受體激動劑（SABA）可以迅速緩解哮喘癥狀對SABA的需要量是評定哮喘嚴重程度的指標之一應(yīng)當避免過多使用SABA，如沙丁胺醇氣霧劑≯10～12噴/d對于需要較大劑量SABA的患者，提示氣道炎癥未能有效控制，

應(yīng)根據(jù)最新版本指南將每日的控制藥物治療升級在特殊情況下，對于II型脆性哮喘患者需要通過預(yù)先裝好藥的

注射器自我注射腎上腺素長效β受體激動劑

LABA和中～高劑量吸入激素在中重度哮喘的治療中具有互補

和協(xié)同作用，可以有效改善肺功能、預(yù)防哮喘的急性加重LABA和大劑量ICS的聯(lián)合治療應(yīng)用于難治性哮喘是必要的不可長期單獨應(yīng)用LABA，否則不僅不能有效抑制氣道炎癥，

還可能增加哮喘的死亡率茶堿類藥物

茶堿既有舒張支氣管的作用，也有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用對于中～重度哮喘患者，聯(lián)合應(yīng)用緩釋茶堿和中等劑量

的ICS與給予大劑量ICS組比較，哮喘控制水平相似或更好對于已經(jīng)給予大劑量ICS和口服激素的難治性哮喘，

加用茶堿是有益的白三烯調(diào)節(jié)劑加用白三烯調(diào)節(jié)劑對于已經(jīng)吸入激素（無論口服激素與否）的

哮喘患者，有改善肺功能和減少SABA需要量的效果聯(lián)合應(yīng)用白三烯激素不能有效抑制體內(nèi)白三烯的合成，

對已經(jīng)給予大劑量ICS或口服激素治療無效的難治性哮喘是必要的尤其適用于運動和阿司匹林誘發(fā)的哮喘以及合并過敏性鼻炎的哮喘抗IgE單克隆抗體抗IgE單克隆抗體具有阻斷游離IgE與IgE效應(yīng)細胞（肥大細胞、嗜堿性粒細胞）表面受體結(jié)合的作用使用方法:為每2-4周皮下注射1次，至少3-6個月對于血清IgE明顯增加的重度哮喘患者，治療后可以顯著地改善

哮喘癥狀，減少激素用量，減少哮喘急性加重和住院率2006年起GINA推薦將本品作為治療難治性哮喘的治療方法之一

免疫抑制劑、抗代謝藥和可節(jié)減激素的藥物

甲氨蝶呤、環(huán)孢素A可以顯著減少口服激素依賴性哮喘患者

口服激素的劑量。應(yīng)在?？漆t(yī)生指導下使用其他藥物包括：靜脈注射免疫球蛋白（特別是對兒童哮喘患者）氨苯砜（dapsone）秋水仙堿（colchicine）羥氯喹（hydroxychloroquine）上述藥物的療效和安全性，由于尚無高級別循證醫(yī)學研究證據(jù)，

不宜常規(guī)使用小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（克拉霉素等）口服也有助于本病的治療，可減輕中性粒細胞為主的氣道炎癥，降低氣道高反應(yīng)性新型的ICS，ICS/LABA復合制劑

和ICS/LABA/LAMA復合制劑生物制劑抗IL-5治療抗TNFα治療其他生物制劑支氣管熱成形術(shù)（bronchialthermoplasty）治療進展環(huán)索奈德（circlesonide）

該藥為前體藥，吸入肺內(nèi)后在酯酶的作用下生成有活性的去異丁酰

基環(huán)索奈德，其活性是前體藥的100倍。

環(huán)索奈德氣霧劑的顆粒小，可以到達遠端細支氣管，甚至肺泡，

在肺內(nèi)的沉降率超過50％，可以每日一次使用。

該藥吸入到肺部后很快被代謝清除，全身性不良反應(yīng)少ICS/LABA，ICS/LABA/LAMA復合制劑環(huán)索奈德/福莫特羅、氟替卡松/福莫特羅、

糠酸莫米松/福莫特羅、糠酸莫米松/茚達特羅等ICS/LABA/LAMA復合制劑，每日一次生物制劑抗IL-5治療

可以減少患者體內(nèi)嗜酸粒細胞浸潤，急性加重和改善生命質(zhì)量，

對于高嗜酸粒細胞血癥的哮喘患者效果好抗TNFα治療

副作用較大，如發(fā)生嚴重感染、腫瘤，甚至有個別死亡的報告其他生物制劑

如針對細胞因子的抗IL-4單抗、抗IL-9單抗以及炎癥介質(zhì)抑制劑等12、AnnAllergyAsthmaImmunol112(2014)108e115主要的免疫通路和分子靶向藥物炎癥介質(zhì)的靶向治療

(細胞因子阻斷劑)Lancet,2007,370(9596):1422-1431.參與哮喘的細胞因子超過50個——很難通過選擇性阻斷劑抑制哮喘的炎癥過程發(fā)表在Lancet的這篇文章發(fā)現(xiàn)，皮下注射或吸入匹曲白滯素(Pitrakinra)可通過阻斷IL-4Rα，從而抑制IL-4和IL-13，減少輕度哮喘患者吸入過敏原后的遲發(fā)反應(yīng)16、NEnglJMed2013;368:2455-66.Th2通路的靶向治療

Dupilumab（抗

IL-4Rα）治療后重癥哮喘患者的急性加重顯著減少廣譜抗炎治療

(過氧化物酶體增生物激活受體γ

激動劑)PPARγ激動劑具有廣譜的抗炎效果，包括抑制巨噬細胞、T細胞和中性粒細胞性炎癥，其基因多態(tài)性與哮喘風險增加相關(guān)本研究評價了PPARγ激動劑羅格列酮對吸煙哮喘患者的作用ClinPharmacolTher,2009,86(1):49-53.羅格列酮應(yīng)用后可略改善其肺功能，四周后FEV1提高了183ml(P=0.051)，PEF25-75提高了0.24l/s(P=0.030)ClinPharmacolTher,2009,86(1):49-53.廣譜抗炎治療

(過氧化物酶體增生物激活受體γ激動劑)羅氟司特是口服的PDE4抑制劑，對過敏原誘導輕度哮喘，可減輕癥狀和改善肺功能，療效與小劑量ICS相似。但其具有與作用機制相關(guān)的副作用，因而臨床應(yīng)用受限，其癥狀多與劑量相關(guān)，表現(xiàn)為惡心、頭痛和腹瀉等癥狀A(yù)llergy,2006,61(1):72-78.激酶在調(diào)節(jié)哮喘患者的炎性基因表達中，起著關(guān)鍵作用，可以放大重癥哮喘患者的炎癥效應(yīng)。激酶抑制劑則有拮抗作用。本研究發(fā)現(xiàn)，p38分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑可提高重癥哮喘患者細胞對激素的反應(yīng)性EurRespirJ,2010,35(4):750-756.廣譜抗炎治療

(PDE4抑制劑、激酶抑制劑)激素抵抗的治療

(抗氧化劑)抗氧化劑可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而能逆轉(zhuǎn)激素抵抗和減輕炎癥目前臨床可用的抗氧化劑是谷胱甘肽，但其相對較弱，可被氧化應(yīng)激滅活現(xiàn)在Nrf2激活劑正進行相關(guān)臨床研究合成的三萜系化合物CDDO-IM正在應(yīng)用于COPD和哮喘領(lǐng)域的研究，CDDO-IM可抑制煙草煙霧誘導小鼠的氧化應(yīng)激、肺泡細胞凋亡、肺泡毀損以及肺高壓等ProcNatlAcadSciUSA,2009,106(1):250-255.激素抵抗的治療

(大環(huán)內(nèi)酯類)大環(huán)內(nèi)酯類可抑制NF-κB和其他轉(zhuǎn)錄因子的表達，其確切的分子機制尚未完全清楚。重癥的中性粒細胞浸潤的哮喘患者，服用一個療程的克拉霉素(500mgbid×8w)，可以減少痰中的中性粒細胞數(shù)量和IL-L8濃度，減少中性粒細胞彈性蛋白酶和MMP-9的濃度，提高生活質(zhì)量評分一些非抗生素的大環(huán)內(nèi)酯類，現(xiàn)在正進行抗炎治療的試驗AmJRespirCritCareMed,2008,177(2):148-155.BioorgMedChemLett,2011,21(11):3373-3376.異質(zhì)性疾病-從表型到內(nèi)型Clinical&ExperimentalAllergy,42,650–658Th2樣和非Th2樣表型8、NatMed.2012May4;18(5):716-25不同哮喘表型的臨床特征和治療反應(yīng)8、NatMed.2012May4;18(5):716-25不同類型哮喘的可能有效療法關(guān)鍵靶點重點藥物/期別嗜酸性粒細胞哮喘/TH2樣哮喘

IgEOmalizumab（上市）IL5、IL-5RαMepolizumab（PH3）、Reslizumab（PH3）Benralizumab（PH3）IL13Tralokiumab（PH2）、Anrukinzumab（PH2）Lebrikizumab（PH2）IL-4/IL-4RαAltrakincept（PH2）、AMG-317（PH2）Dupilumab（PH2）、Pitrakinra（PH2）TSLPMEDI-9929（PH2）非嗜酸性粒細胞哮喘/非TH2樣哮喘

TNFαEtanercept（PH2）、infliximab（PH2）IL-17brodalumab（PH2）、secukinumab（PH2）CXCR2SCH527123（PH2）AZ產(chǎn)品12、AnnAllergyAsthmaImmunol112(2014)108e115PH3/2：臨床3/2期13、RodrigoGJetal.Chest2011;139:28-35Th2通路的靶向治療Omalizumab（抗IgE）治療中重度過敏性哮喘Omalizumabpatientsshowedadecreasedriskofasthmaexacerbations.Dataindicatethattheefficacyofadd-onomalizumabinpatientswithmoderate

to

severeallergicasthmaisaccompaniedbyanacceptablesafetyprofile.

0168244032048Time(weeks)Patientswithoutexacerbation(%)20406080100FENO<19.5ppb0%reductionPlacebo(n=91)Omalizumab(n=102)Placebo(n=100)Omalizumab(n=101)FENO>19.5ppb62%reduction(p<0.001)14、Hananiaetal.AJRCCM2013;187:804-811Th2通路的靶向治療Omalizumab（抗IgE）炎癥介質(zhì)的靶向治療

(細胞因子阻斷劑)動物實驗表明，IL-9阻斷劑（MEDI-528）可抑制IL-9，減輕過敏性炎癥和黏液高分泌，減輕皮下注射治療數(shù)周后仍安全，其結(jié)論令人鼓舞BMCPulmMed,2011,11:14.口服CXCR1/CXCR2拮抗劑navarixin(SCH527123)可阻斷健康人群臭氧誘導的痰液中的中性粒細胞，目前正在對重癥哮喘患者進行臨床試驗EurRespirJ,2010,35(3):564-570.Th2通路的靶向治療

l