抗腫瘤藥物臨床研發(fā)中最佳給藥策略-CSCO演講課件

抗腫瘤藥物臨床研發(fā)中最佳給藥策略審評(píng)考量CSCO20221現(xiàn)狀及問(wèn)題如何制定給藥策略2展望常見(jiàn)劑量確定策略臨床方案：3加速滴定3+3劑量遞增根據(jù)DLT確定MTD降低1-2個(gè)劑量擴(kuò)展確定RP2DII/III期研究

現(xiàn)狀FDA批準(zhǔn)的抗腫瘤新藥*（116個(gè)）給藥劑量=MTD35個(gè)（30.2%）給藥劑量＜MTD23個(gè)（19.8%）I期獲得MTD58個(gè)（50%）I期未能獲得MTD58個(gè)（50%）給藥劑量=遞增最高劑量7個(gè)（6.0%）給藥劑量＜遞增最高劑量51個(gè)（44.0%）藥物類(lèi)型=MTD＞?MTD＜?MTD小分子藥物（79個(gè)）32（41%）24（30%）23（29%）抗體類(lèi)藥物（27個(gè)）6（22%）10（41%）11（39%）ADC（10個(gè)）4（40%）5（50%）1（10%）*來(lái)自行業(yè)信息總結(jié)~64%抗腫瘤藥物給藥劑量低于MTD/I期劑量遞增最高劑量不同藥物類(lèi)型的給藥劑量和MTD關(guān)系分析4問(wèn)題分析現(xiàn)有策略的理論基礎(chǔ)（基于細(xì)胞毒類(lèi)化療藥）劑量和有效性/安全性正相關(guān)DLT觀察時(shí)間短（1個(gè)月）有些DLT指標(biāo)難以量化給藥周期有限（4-6cycles）該策略并不一定適用其他藥物（分子靶向藥物）完全阻斷信號(hào)通路后，更高的劑量并不會(huì)帶來(lái)更多療效，只會(huì)增加安全性風(fēng)險(xiǎn)部分嚴(yán)重不良反應(yīng)在多次給藥后出現(xiàn)長(zhǎng)期給藥，低級(jí)別的不良反應(yīng)會(huì)影響生活質(zhì)量NEnglJMed.2021Oct14;385(16):1445-1447.ClinCancerRes;22(6)March15,2016

細(xì)胞毒類(lèi)藥物有效性/安全性分子靶向藥物有效性/安全性5不恰當(dāng)?shù)慕o藥策略患者：療效未增加，毒性增加；較多的劑量調(diào)整導(dǎo)致提前終止治療，患者無(wú)法繼續(xù)獲益；影響患者接受后續(xù)其他治療藥物：不能如實(shí)反映真實(shí)療效（研發(fā)失?。?；影響后續(xù)開(kāi)發(fā)（如聯(lián)合治療）；開(kāi)展額外劑量?jī)?yōu)化的臨床研究JClinOncol.2022Oct20;40(30):3489-3500.NEnglJMed.2021Oct14;385(16):1445-1447.

6給藥策略是藥物成功與否的關(guān)鍵要素之一9mg/m2，給藥2次，間隔2周失敗，療效低于預(yù)期，且有嚴(yán)重肝毒性CD33陽(yáng)性，首次復(fù)發(fā)，≥60周歲，不適合化療的AML無(wú)骨髓抑制、過(guò)敏反應(yīng)、肝毒性肝毒性聯(lián)合化療，CD33陽(yáng)性，年齡≥1個(gè)月的兒童和成人，初治AMLCD33陽(yáng)性，≥2周歲兒童及成人，復(fù)發(fā)難治AML真實(shí)可靠真實(shí)職位和招聘意向首次上市（2000年）再次上市（2017年）第1、4、7天3mg/m2成功給藥方案單藥人群聯(lián)合用藥隨機(jī)對(duì)照研究黑框警告2010年主動(dòng)撤市無(wú)額外風(fēng)險(xiǎn)最小化措施Gemtuzumabozogamicin（GO）是全球首個(gè)上市的ADC靶向CD33陽(yáng)性的急性髓性白血?。ˋML）7各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)注如何優(yōu)化給藥策略CDE在多項(xiàng)指導(dǎo)原則中倡導(dǎo)優(yōu)化給藥策略《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》《雙特異性抗體類(lèi)抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》《慢性淋巴細(xì)胞白血病新藥臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》《急性髓系白血病新藥臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》8如何優(yōu)化給藥策略9給藥策略≠給藥劑量劑量給藥頻率QWvsQ3W、QDvsBIDRucaparib（T1/2約17-19h，BID）、達(dá)沙替尼（T1/2約5-6h，QD）給藥方式持續(xù)vs間歇：藥物蓄積、不良反應(yīng)等（佩米替尼：FGFR抑制劑，高磷酸鹽血癥）低劑量-高劑量（貝林妥歐：雙特異性CD3×CD19BiTE，細(xì)胞因子釋放綜合征）高劑量-低劑量（地加瑞克：GnRH抑制劑，抑制睪酮）周期持續(xù)給藥vs固定周期數(shù)（伊匹木單抗）途徑靜脈給藥vs皮下給藥（艾美賽珠單抗：A型血友?。┤韛s局部Dasatiniblabel、RucaparibFDA審評(píng)報(bào)告、醋酸地加瑞克說(shuō)明書(shū)

注射用貝林妥歐單抗說(shuō)明書(shū)10疾病特征腫瘤類(lèi)型（血液vs實(shí)體瘤，不同實(shí)體瘤）年齡（老年人vs中青年vs兒童）早期vs末線腫瘤負(fù)荷、轉(zhuǎn)移部位（腦轉(zhuǎn)移）、并發(fā)癥等靶點(diǎn)情況、基因突變狀態(tài)（野生型vs突變型）藥物特征類(lèi)型（抗體、小分子化合物、ADC、雙特性異性抗體……）PK特征藥物特異性、親和力、組織滲透性……食物影響，DDI……藥物-疾病相互作用有效性（靶點(diǎn)飽和、藥效指標(biāo)、ORR、PFS）安全性（重要不良反應(yīng)）劑量/暴露量-有效性指標(biāo)劑量/暴露量-安全性指標(biāo)如何制定給藥策略-怎么想個(gè)性化、多維度、綜合各種數(shù)據(jù)制定最佳給藥策略核心目標(biāo)：高療效、低毒性11有效性（目標(biāo)）非臨床研究（細(xì)胞系、動(dòng)物模型）推測(cè)擬定有效藥物濃度靶點(diǎn)飽和生物標(biāo)志物暴露量-有效性（ORR等指標(biāo)）安全性重要不良反應(yīng)特征暴露量-安全性耐受性（暫停、終止用藥等）如何制定給藥策略-怎么做12給藥策略優(yōu)化-案例分享疾?。ˋML）病情進(jìn)展相對(duì)迅速、早期盡快控制在首次給藥后，CD33在腫瘤細(xì)胞上快速重新表達(dá)ClinPharmacolTher.2021Nov;110(5):1216-1230、GemtuzumabozogamicinFDA審評(píng)報(bào)告、Blood97,3197–3204(2001)

有效性未見(jiàn)增加隨著Cmax升高，肝靜脈閉塞癥發(fā)生率顯著增加2mg/m2CD33靶點(diǎn)已飽和暴露量-效應(yīng)關(guān)系藥物（PK）分次給藥后最高血藥濃度（Cmax）下降了75%Gemtuzumabozogamicin（GO）給藥方案由9mg/m2變?yōu)榉执谓o藥：第1、4、7天3mg/m213根據(jù)分子機(jī)制及非臨床研究結(jié)果等，選擇合理的指標(biāo)HIF2α抑制劑（Belzutifan）：促紅細(xì)胞生成素（EPO）水平CYP17酶抑制劑（醋酸阿比特龍）：睪酮Hedgehog（Hh）抑制劑（索立德吉）：皮膚GlimRNA水平FGFR抑制劑：血磷酸鹽水平belzutifan

FDA審評(píng)報(bào)告JournalofClinicalOncology2020;38:90

20-240mg劑量下EPO水平，120mg達(dá)到飽和Belzutifan瑞維魯胺（二代AR抑制劑用于激素敏感性前列腺癌）I期探索了40~480mg/d，80、160和240三個(gè)擴(kuò)展劑量組，PSA應(yīng)答率分別達(dá)到64.1%、69.9%和68.9%，提示療效在160~240mg/d劑量水平達(dá)到飽和給藥策略優(yōu)化-分子標(biāo)志物聯(lián)合給藥策略給藥策略：和單藥可能相同，也可能不同每個(gè)單藥的有效性、安全性、PK及暴露量-效應(yīng)分析數(shù)據(jù)是基礎(chǔ)安全性：不良反應(yīng)增加，能否聯(lián)合的關(guān)鍵因素之一有效性：評(píng)估腫瘤緩解（ORR），更要關(guān)注緩解是否持續(xù)（PFS、OS率等）疾?。憾喾N腫瘤均存在免疫抑制劑量/暴露量-效應(yīng)：高于一定劑量，有效性和安全性未見(jiàn)增加-支持多種給藥方案有效性：比例低但持續(xù)時(shí)間久安全性：irAE抗PD-1/L1抗體有效性/安全性劑量/暴露量例如：抗PD-1/L1抗體鼓勵(lì)早期開(kāi)展聯(lián)合用藥的劑量探索適時(shí)調(diào)整審評(píng)策略單藥獲得一定的PK、PD、安全性等數(shù)據(jù)一聯(lián)合用藥起始劑量低于單藥的MTD，現(xiàn)有數(shù)據(jù)未提示額外安全性風(fēng)險(xiǎn)一單藥尚未獲得RP2D、基于安全性風(fēng)險(xiǎn)給予不同處理建議：

批件中建議獲得相應(yīng)數(shù)據(jù)后再開(kāi)展聯(lián)合研究；修訂聯(lián)合用藥方案；溝通交流……聯(lián)合用藥IND審評(píng)16持續(xù)優(yōu)化給藥策略對(duì)疾病-藥物的深入理解及數(shù)據(jù)的積累借助群體藥代動(dòng)力學(xué)、模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)（MIDD）等多種臨床藥理學(xué)工具抗PD-1/L1抗體：公斤/體重--固定劑量--延長(zhǎng)給藥周期--皮下給藥（預(yù)充式注射器）納武利尤單抗（Nivolumab）聯(lián)合伊匹木單抗（Ipilimumab）

黑色素瘤、肝癌腎癌、dMMRorMSI-H結(jié)直腸癌惡性胸膜間皮瘤PD-L1(≥1%)NSCLCNSCLC（聯(lián)合2周期化療）治療Nivolumab1mg/kgQ3W，4周期3mg/kgQ3W，4周期3mg/kgQ3W3mg/kgQ2W360mgQ3Wipilimumab3mg/kgQ3W，4周期1mg/kgQ3W，4周期1mg/kgQ6W1mg/kgQ6W1mg/kgQ6W維持NivolumabNivolumab單藥240mgQ2Wor480mgQ4W維持Nivolumab單藥240mgQ2Wor480mgQ4W維持兩藥維持兩藥維持兩藥維持ipilimumab——

——Nivolumablabel、Ipilimumablabel17I期劑量遞增，尋找最佳劑量范圍，并獲得關(guān)鍵數(shù)據(jù)