9第十一章-腎上腺素受體阻斷藥幻燈片

第十一章腎上腺素受體阻斷藥

（adrenoceptorblockingdrugs）

含義：能阻斷腎上腺素受體而拮抗NA能遞質或腎上腺素受體激動藥的作用。對整體動物而言，它們作用強度取決于機體的交感張力。α受體阻斷藥：酚妥拉明αβ受體阻斷藥：拉貝洛爾β受體阻斷藥：普萘洛爾分類：第一節(jié)α受體阻斷藥

（α-adrenoceptorblockers)事先給予α受體阻斷劑或具有α受體阻斷作用的藥物（氯丙嗪），再給Adr，其升壓作用會轉為降壓，此現(xiàn)象稱為“腎上腺素升壓作用的翻轉”“腎上腺素升壓作用的翻轉”

(adrenalinereversal)

α1α2受體阻斷藥：酚妥拉明

α1受體阻斷藥：哌唑嗪

α2受體阻斷藥：育亨賓

短效：酚妥拉明、妥拉唑林

長效：酚芐明α受體阻斷藥α1、α2受體阻斷藥分類

短效類——酚妥拉明

(phentolamine;立其丁,regitine)【體內過程】

1、生物利用度低，口服吸收差，口服后30min療效達高峰，維持3~6h；肌肉注射維持30~50min2、大多以無活性代謝物由尿液排泄。【作用機制】選擇性阻斷1、2受體，對受體無作用。[藥理作用]1.血管：血管擴張，外周阻力降低，血壓下降⑴直接血管擴張作用⑵阻斷1受體作用。2.心臟心臟興奮，心收縮力加強，心率加快，心輸出量增加。(1)血管擴張，血壓下降反射性興奮心臟。(2)阻斷突觸前膜2受體，促進前膜釋放NA，激動心臟1受體。3.擬膽堿樣作用：興奮胃腸平滑肌。4.組胺樣作用：胃酸分泌增加，皮膚潮紅。[臨床應用]1.外周血管痙攣性疾病，如血栓栓塞性脈管炎、肢端動脈痙攣（雷諾病）及凍傷后遺癥2.靜脈滴注NA外漏，對抗NA縮血管作用酚妥拉明5~10mg+10ml生理鹽水浸潤注射。3.診斷、治療嗜鉻細胞瘤腎上腺嗜鉻細胞瘤的鑒別診斷、驟發(fā)高血壓危象以及手術前準備嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma）起源于腎上腺髓質（占80~90%，多為一側）、交感神經節(jié)或其它部位的嗜鉻組織，該細胞瘤持續(xù)或間歇釋放大量兒茶酚胺，引起持續(xù)性或陣發(fā)性高血壓和多個器官功能低下及代謝紊亂。多數早期發(fā)現(xiàn)診治可治愈，少數兇險。發(fā)病率：男>女，20~50歲多見。該瘤易被重鉻酸鉀染色，故名。診斷方法：阻滯實驗疑本病的持續(xù)性或陣發(fā)性高血壓病人的發(fā)作期，血壓穩(wěn)定而高于170/110mmHg以上。成人：取酚妥拉明5mg，先試用小劑量1mg，開始iv,于初3min內每0.5~1min測血壓一次，以后每1~2min測血壓一次，共測15min。如注射后2~3min內血壓較注射前下降35/25mmHg，并維持在低水平超過3~5min者為陽性。4.抗休克

擴血管改善微循環(huán)（補足血容量）適用于感染性、心源性和神經性休克。機制：1受體興奮，增加心輸出量。受體阻斷，擴張血管，降低外周阻力，增加血液灌注，改善微循環(huán)降低肺循環(huán)阻力，防止肺水腫發(fā)生。用藥前必需補足血容量[臨床應用]5.急性心肌梗死和頑固性充血性心力衰竭機制：擴張血管，降低外周阻力及心臟后負荷，心輸出量增加，心肌氧耗降低，心力衰竭減輕。6.藥物引起的高血壓[臨床應用]【不良反應】1.擬膽堿作用:腹痛，腹瀉，嘔吐，誘發(fā)潰瘍;2.擴血管作用：低血壓；3.反射性興奮心臟作用：IV時，心率加快，誘發(fā)心律失?；蛐慕g痛。注意事項1.緩慢注射或滴注2.胃炎、胃、十二指腸潰瘍、冠心病慎用妥拉唑林(tolazoline)藥理作用、臨床應用、不良反應均同酚妥拉明。特點是：1.口服吸收慢，排泄快，以注射給藥為主2.大部分以原形從尿液排泄。3.不良反應發(fā)生率高（擬膽堿及組胺作用較強），應用少。長效類——酚芐明（phenoxybenzamine）與α受體形成牢固的共價鍵，不易解離，可降低α受體對NA的反應性，為非競爭性拮抗。作用與酚妥拉明相似（擴血管），但起效緩慢且作用強大而持久。因其進入體內后其分子中的氯乙胺基必須變成乙撐亞胺基，才能與α受體結合，故作用緩慢本品脂溶性高，易積蓄在脂肪組織中，緩慢釋放，故作用持久臨床應用（1）血管痙攣性疾病；（2）休克；（3）嗜鉻細胞瘤。（4）治療良性前列腺增生不良反應及注意事項與酚妥拉明相似二、選擇性α受體阻滯藥（一）選擇性α1受體阻滯藥哌唑嗪（Prazosin）特點：阻斷α1受體，擴血管降壓，臨床主要用于良性前列腺增生及原發(fā)性高血壓的治療（二）選擇性α2受體阻滯藥育亨賓（Yohimbine）特點：阻斷α2受體，NA釋放增多，實驗工具藥。第二節(jié)β受體阻斷藥

（β-adrenoceptorblockers)β受體阻斷藥

（β-adrenoceptorblockers)與NA能神經遞質或腎上腺素受體激動藥競爭β受體，從而拮抗β型擬腎上腺素作用。為典型的競爭性受體阻斷藥。非選擇性β受體阻斷藥：普萘洛爾、納多洛爾選擇性β受體阻斷藥：美托洛爾、阿替洛爾有內在活性β受體阻斷藥：吲哚洛爾、醋丁洛爾無內在活性β受體阻斷藥：普萘洛爾、納多洛爾

體內過程生物利用度差異較大。普萘洛爾、美托洛爾口服易吸收但生物利用度低。進入血循環(huán)后分布到全身各組織，高脂溶性和低血漿蛋白結合率的分布容積大脂溶性高的藥物主要在肝臟代謝；脂溶性低的藥物主要以原形從腎臟排泄。應用普萘洛爾必須注意劑量個體化，從小劑量開始，直至最適當的劑量1.β受體阻斷作用（1）心血管系統(tǒng)①心臟：(-)β1R心率,收縮力,傳導↓→CO↓，BP↓，耗氧↓②血管：(-)β2R血管收縮（肝,腎，骨骼肌，冠狀血管)

上述作用取決于交感神經張力是本類藥物的藥理作用基礎?！舅幚碜饔谩垦芘c血壓短期應用受體阻斷藥，由于阻斷2受體和代償性交感反射（心臟抑制引起），引起血管收縮和外周阻力增加，血壓基本不變?？墒垢?、腎、骨骼肌、冠脈血流量都有不同程度減少。長期應用受體阻斷藥，收縮壓和舒張壓均有明顯下降，外周血管阻力降低（是受體阻斷藥治療高血壓的療效基礎），而心輸出量仍明顯減少，其機制不明。受體阻斷藥對正常人影響不明顯，對高血壓患者具有降壓作用。【藥理作用】(2)支氣管平滑肌支氣管收縮，呼吸道阻力增加，作用較弱，對正常人無影響對哮喘的病人，可誘發(fā)和加重哮喘。哮喘病人禁用。(3)代謝糖原分解與1、2受體激動有關脂肪分解與3受體激動有關甲亢時抑制T4轉變?yōu)門3，降低對兒茶酚胺的敏感性(4)腎素阻斷腎小球旁器細胞的1受體而抑制腎素的釋放。血管緊張素原腎素血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）血管緊張素Ⅰ轉化酶（ACE）血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）醛固酮的釋放水、鈉潴留血容量增加收縮血管血壓升高促進【藥理作用】2.內在擬交感活性(intrinsicsympathomimeticactivity,ISA)有些受體阻斷藥與受體結合后阻斷受體，同時對受體具有部分激動作用(partialagonisticaction),稱為內在擬交感活性。具有ISA的β受體阻斷藥特點：1.心臟抑制和支氣管平滑肌收縮作用弱2.增加藥物劑量或體內兒茶酚胺處于低水平時，可產生心率加速，心輸出量增加作用3.膜穩(wěn)定作用(membranestabilizingactivity)有些受體阻斷藥可降低細胞膜對離子的通透性，具有與局麻藥及奎尼丁樣的作用，稱膜穩(wěn)定作用。臨床劑量無此作用。4.其他

抑制血小板聚集降低眼壓（-）房水產生【藥理作用】（1）心抑制心臟β1-R負性肌力，負性頻率，負性傳導心輸出量減少，心肌耗氧量減少（2）血管抑制血管β2-R血管收縮，外周阻力↑

肝、骨骼肌、腎血管收縮，冠狀血管收縮，血流量減少（3）支氣管（-）β2-R支氣管痙攣（4）代謝（-）β1β2–R

抑制脂肪分解：增加冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的危險抑制糖原分解：延緩應用胰島素后血糖水平的恢復甲狀腺抑制T4轉變?yōu)門3

(5)腎素（-）腎β1–R腎素分泌一、β-R阻斷作用總結【臨床應用】心律失常：室性和室上性心絞痛和心肌梗死高血壓充血性心力衰竭：降低死亡率，延長生存期其他焦慮狀態(tài)

甲亢控制心悸、心律失常、激動不安等現(xiàn)象嗜鉻細胞瘤和肥厚性心肌病偏頭痛、肌肉震顫、門脈高壓青光眼噻嗎洛爾

預防肝硬化引起的上消化道出血等；

【不良反應】1.心血管反應

加重房室傳導阻滯，引起心動過緩，與維拉帕米合用應注意（β1）加重外周血管痙攣性疾?。é?）2.誘發(fā)或加重支氣管哮喘對支氣管哮喘應選擇具有內在擬交感活性藥3.停藥反應：反跳現(xiàn)象4.其他：眼-皮膚黏膜綜合征；失眠、抑郁；低血糖時加重和掩蓋降糖藥引起的低血糖反應?！窘砂Y】

心功能不全急性發(fā)作期；竇性心動過緩；重度房室傳導阻滯；支氣管哮喘；肝功能不良等；一、非選擇性β受體阻斷藥普萘洛爾(propranolol,心得安）納多洛爾(nadolol,萘輕心安)噻嗎洛爾(timolol,噻嗎心安）吲哚洛爾(pindolol,心得靜)普萘洛爾(propranolol,心得安)口服吸收快而完全，吸收率大于90%，首關消除強，60~70%；生物利用度低，僅為30%蛋白結合率大于90%。易通過血腦屏障和胎盤不同個體口服相同劑量該藥，血藥濃度相差約25倍，故劑量個體化。藥動學典型非選擇性受體阻斷藥，無內在擬交感活性。用藥后心率減慢，心肌收縮力和心輸降低，傳導減慢，冠脈血流量下降，心肌耗氧量下降臨床常用于心律失常、心絞痛、高血壓、甲亢等普萘洛爾(propranolol,心得安)藥理作用及臨床應用納多洛爾(nadolol,萘輕心安)對12受體的阻斷作用比普萘洛爾強6倍。無膜穩(wěn)定作用及內在擬交感活性?？稍黾幽I血流量，為腎功能不全者的首選藥物主要以原型從腎臟排泄，腎功不全時會在體內蓄積作用持久，t?10-12h，每天給藥一次噻嗎洛爾(timolol,噻嗎心安）對12受體的阻斷作用最強無膜穩(wěn)定作用及內在擬交感活性。噻嗎洛爾減少房水的生成，降低眼內壓，常用于治療青光眼。開角型青光眼首選吲哚洛爾(pindolol,心得靜)受體阻斷作用比普萘洛爾強6~15倍。有較強的內在擬交感活性主要激動骨骼肌的2受體，血管擴張，有利于高血壓病的治療。減少心肌抑制二、選擇性β1受體阻斷藥阿替洛爾(atenolol,氨酰心安)美托洛爾(metoprolol,美多心安）選擇性阻斷β1受體，無內在活性對呼吸系統(tǒng)抑制較輕，但哮喘病人仍應慎用降壓效果比較好，維持時間比較長，每天給藥一次。第三節(jié)αβ腎上腺素受體阻斷藥拉貝洛爾(labetalol)1.對受體和受體均有競爭性阻斷作用，受體阻斷作用比受體強5~10倍。2.血管舒張，降低外周阻力，可減慢心率，減少心排出量。3.多用于中度、重度高血壓病及心絞痛的治療。阿羅洛爾（arotinolol)1.對受體和受體均有阻斷作用，受體阻斷作用比受體阻斷作用強。2.可降低心肌收縮力，可減慢心率，減少心肌氧耗，減少心排出量。3.適應于高血壓、心絞痛及室上性心動過速的治療?？ňS地洛（carvedilol）對1受體和受體均有阻斷作用，對1和受體阻斷作用比約為1：10。是第一個被批準用于治療心衰的β受體阻斷藥對于充血性心力衰竭可以明顯改善癥狀，提高生活質量，降低病死率本章學習的抗休克藥物有哪些，分別適用于何種休克，機制如何本章學習的治療青光眼的藥物有哪些，分別適用于何種青光眼，機制如何思考題1、試述酚妥拉明的藥理作用及其臨床應用.2、試述β受體阻斷藥的藥理作用及其臨床應用.3、臨床上應用β受體阻斷藥時應注意哪些問題？4、簡述噻嗎洛爾治療青光眼機制及其特點.5、試述α受體阻滯劑興奮心臟的作用機制.問：1.酚妥拉明為什么不作降壓藥使用？用藥注意

應用受體阻斷藥應密切觀察血壓、心率、脈搏的變化，觀察患者肢體循環(huán)的情況。注藥后囑患者臥床休息30min，起床時逐漸變換體位，以防直立性低血壓發(fā)生。如一旦發(fā)生直立性低血壓，立即將患者頭部放低，置于仰臥位進行補液，同時用NA或間羥胺升壓，禁用腎上腺素。酚芐明刺激性強，不宜皮下或肌內注射，一般以5％葡萄糖稀釋后靜脈滴注。

用藥注意

用β受體阻斷藥重點觀察血壓和心率，休息時心率不能低于55次／min，心率過低時應及時報告醫(yī)生。注意聯(lián)合用藥，利福平、苯巴比妥等肝藥酶誘導劑可加快普萘洛爾的代謝，降低其療效；氯霉素、西咪替丁等抑制普萘洛爾的代謝，提高其濃度，易致中毒反應。長期用β受體阻斷藥者不可突然停藥，應逐漸減量、緩慢停藥，以免發(fā)生反跳現(xiàn)象。本章復習思考題2.患者，男62歲，因左下肢疼痛，麻木，行走不便就診，經體查及輔助檢查診斷為左下肢血栓閉塞性脈管炎。肌注了5mg酚妥拉明，3分種后患者突然昏倒在注射室門前，請問此病例為什么出現(xiàn)上述癥狀，應如何防治？3.簡述β受體阻斷藥的用途，為什么可誘發(fā)心衰和支氣管哮喘？在用藥過程中如何監(jiān)護？心源性休克是指各種原因致使心臟在短時間內心排出量急劇且明顯降低從而導致各器官嚴重灌注不足引起全身微循環(huán)功能障礙，出現(xiàn)一系列缺血、缺氧、代謝障礙以及重要臟器損害為特征的臨床綜合征。1.病因（1）急性心臟收縮力下降：（2）急性心臟充盈或搏血障礙：大面積急性肺栓塞致使右心室心排出量極度下降，（3）嚴重心律失常：心室撲動，心室顫動，極度緩慢心律失常；（4）心臟直視手術后低心排血量綜合征，心臟外傷，移植心臟排異反應。2.臨床表現(xiàn)3.診斷與鑒別診斷根據有基礎病變的存在，綜合血壓下降和周圍循環(huán)障礙表現(xiàn)診斷即可成立。心源性休克需與以下休克鑒別：①低血容量性休克：常有急性出血、過多液體喪失，入量不足等病史，血細胞增加，尿比重升高，左心室充盈壓正常或降低。②過敏性休克：用藥后短時間內血壓迅速下降為其特征。③感染中毒性休克：有嚴重感染存在，早期外周阻力下降；表現(xiàn)為溫休克、晚期外周阻力增高，表現(xiàn)同心源性休克相似。4.治療（1）糾正低氧血癥：面罩給氧，難以糾正低氧血癥需行氣管插管，呼吸機輔助通氣。（2）血管活性藥物：正性肌力藥物的應用，如多巴胺、多巴酚丁胺等，對多巴胺不能糾正的低血壓，可選用去甲基腎上腺素。（3）血管擴張劑的應用：在并發(fā)心力衰竭時，可用硝普鈉、酚妥拉明、硝酸甘油與上述升壓藥合用。（4）主動脈內球囊反搏（IABP）：更適合于急性心肌梗死合并心源性休克。可參見心功能不全和急性心肌梗死合并心源性休克一節(jié)。休克搶救預案診斷要點：1.神志:煩躁不安,表情淡漠,意識模糊,甚至昏迷.2.皮膚:蒼白,濕冷,口唇及肢端發(fā)紺。3.呼吸:淺快,微弱。4.脈搏:細速,口渴,尿量<20ml/h,收縮壓降至90mmHg以下,脈壓差<20mmHg。搶救措施：1.一般措施:平臥少搬動,保持安靜,保暖.2.保持呼吸道通暢,用鼻導管或面罩給氧.3.特別護理:盡早建立靜脈通道,必要時深靜脈置管,血流動力學監(jiān)測.4.升壓藥:多巴胺20-80mg加入100ml液體中靜滴,必要時加用阿拉明10-20mg.5.擴容劑:用右旋糖酐-40,706代血漿,賀斯,輸血.6.病因治療:1)感染性休克:使用大劑量抗生素,改善微循環(huán),用654-2針劑20-40mg加入100ml液體中靜滴.2)過敏性休克:停止接觸過敏源,立即用腎上腺素0.5-1.0mg肌內注射和靜注,地塞米松5-10mg靜注,抗組胺藥如苯海拉明,異丙嗪(非那根).3)心源性休克:針對心臟疾病治療,急性心肌梗塞較多見,常用多巴酚丁胺,AMI24小時內禁用洋地黃.4)低血容量性休克:輸血或賀斯靜滴,必要時手術止血.5)神經源性休克:止痛,針對創(chuàng)傷原因治療,必要時手術.7.糾正酸中毒:5%碳酸氫鈉100-200ml靜滴.根據血氣結果調節(jié)用量.8.糾正低血壓:在以上治療的