阿片類藥物用藥指導課件

阿片類藥物用藥指導阿片類藥物用藥指導11三階梯用藥-非甾體抗炎藥2三階梯用藥-阿片類藥物主要內(nèi)容3阿片類藥物不良反應及處理1三階梯用藥-非甾體抗炎藥2三階梯用藥-阿片類藥物主要內(nèi)容32EuropeanAssociationforPalliativeCare(EAPC)

對癌痛治療現(xiàn)狀的評價“緩解癌痛的關鍵在于合理應用阿片類鎮(zhèn)痛藥物，但目前指導臨床實踐的證據(jù)卻匱乏得令人震驚”“階梯鎮(zhèn)痛是1986年WHO癌痛指南的核心，盡管已獲全球性認可，但由于缺乏對有關證和知識的不斷更新，加之阿片類藥物在可獲得性據(jù)方面遭遇的困難，妨礙了癌痛的有效緩解”“在癌痛治療領域，開展隨機對照研究面臨著諸多困難，因此目前缺乏強有力的循證醫(yī)學證據(jù)可供參考”約1/4新診斷惡性腫瘤的患者、1/3正在接受治療的患者以及3/4晚期腫瘤患者合并疼痛。EuropeanAssociationforPalli3臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物非甾體抗炎藥(NSAID) -COX-1抑制劑：吲哚美辛、阿司匹林、吡羅昔康等

-COX-2抑制劑：對乙酰氨基酚、布洛芬、雙氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、

尼美舒利、賽洛昔布等中樞鎮(zhèn)痛藥：曲馬多阿片類藥：可待因、嗎啡、羥考酮、芬太尼、氫嗎啡酮、鹽酸二氫埃托啡、

美沙酮、哌替啶、丁丙諾啡其他輔助用藥-皮質(zhì)激素類藥物：強的松、強的松龍、氟美松-抗驚厥藥物：卡馬西平、加巴噴丁-三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林、丙咪嗪、多慮平(多賽平)、氯丙咪嗪等臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物非甾體抗炎藥(NSAID)4不同患者的“三階梯”止痛治療新設想

阿片類藥物-

控緩釋劑型-

即釋劑型+NSAIDs+

輔助用藥難治性疼痛脊柱/硬膜外阿片類藥物±可樂定±局部麻醉劑選擇性的神經(jīng)阻滯神經(jīng)損毀術氯胺酮TotalSedation對乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±輔助用藥輕到中度疼痛

中到重度疼痛或疼痛沒有得到控制基本原則：1、按階梯給藥；2、口服給藥；3、按時給藥；4、個體化；5、注意具體細節(jié)不同患者的“三階梯”止痛治療新設想阿片類藥物難治性疼痛脊柱5第一階梯(輕度癌痛)用藥規(guī)律口服對乙酰氨基酚或其它NSAIDs可配合使用第二階梯藥物(弱/強阿片類藥物)

-可待因 -曲馬多 -羥考酮 -羥可酮 -氫嗎啡酮也可使用低劑量強阿片類藥物

第一階梯(輕度癌痛)用藥規(guī)律口服對乙酰氨基酚或其它NSAID6非甾類藥物的臨床應用非甾類藥物是止痛一階梯的核心藥品，二、三階梯的輔助用藥常見毒性不容忽視（血液系統(tǒng)、胃腸粘膜、骨髓毒性、肝腎毒性、老年人代謝本類藥品的能力下降），尤其是長期應用非甾類藥物增加了心肌梗死、中風等發(fā)病率（COX-2抑制劑尤甚），歐洲藥監(jiān)局、新西蘭藥物及醫(yī)療器械安全局、澳大利亞藥監(jiān)局、美國FDA、中國藥監(jiān)局均發(fā)出預警同類藥物不易伍用，盡量小劑量、短療程應用，嚴密追蹤觀察與弱、強阿片類藥物伍用的復合片顯示優(yōu)勢非甾體類抗炎藥“比當初想象的更加危險”非甾類藥物的臨床應用非甾類藥物是止痛一階梯的核心藥品，二、三7

非甾體類藥物有封頂效應，即有日限量，再增加劑量不會增加療效反而增加副反應因此如果疼痛繼續(xù)加重，需要換用或加用阿片類藥物藥名劑量日限量阿司匹林500-1000mg/4-6h<6g對乙酰氨基酚650-1000mg/6h<2g

布洛芬400-500mg/6h<3.2g

雙氯芬酸25-100mg/6h

舒林酸150-200mg/12h

<400mg

非諾洛芬200-400g/4-6h

<3.2g意施丁25-75mg/12h<200mgNSAIDs鎮(zhèn)痛劑量的天花板效應非甾體類藥物有封頂效應，即有日限量，再增加劑量不會增加療效8

NSAIDs的胃腸道副作用英國COX1抑制劑導致消化道出血每年2000人內(nèi)鏡下消化道潰瘍癥狀性潰瘍出血性潰瘍美國250000名連續(xù)兩個月使用NSAIDs的報告致死性出血性潰瘍20%1/701/1501/1200NSAIDs的胃腸道副作用英國COX1抑制劑導致消化道出9

NSAIDs的心血管副作用NSAIDs增加患者發(fā)生心血管事件(如心臟病發(fā)作和中風)的相對危險性盡量小劑量、短療程應用，嚴密追蹤觀察美國FDA對長期應用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人的使用以及對COX2抑制劑的心血管反應提出警告，并規(guī)定對所有該類藥物需加黑框警告

NSAIDs的心血管副作用NSAIDs增加患者發(fā)生心血管事10對乙酰氨基酚特殊的非酸性NSAID作用機制可能是COX-3（COX-3可能是COX-1的裂變體）抑制和類似氧化亞氮的鎮(zhèn)痛作用主要作用于中樞而發(fā)生止痛和解熱作用，幾乎無消炎效應血漿蛋白結合率僅為20%～40%不良反應主要表現(xiàn)在大量使用者或原有肝病的患者導致肝損害，與一般使用止痛藥的不良反應不同經(jīng)常與其他鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合應用對乙酰氨基酚特殊的非酸性NSAID11對乙酰氨基酚的肝毒性

警惕遲發(fā)型肝臟毒性及膽汁淤積即時和延時兩種肝損害，延時危害更大、更易被忽略通常發(fā)生在連續(xù)應用、劑量大于2-4g/日或原有肝功能損害者鑒于對乙酰氨基酚藥品引起肝損害，含對乙酰氨基酚的處方藥說明書中，增加有關嚴重肝損害的黑框警告，并加強對嚴重過敏反應的警示對乙酰氨基酚的日劑量上限為3g/d或更低劑量建議處方：

-成人常用量：0.3-0.6g/次，每4小時1次，4次/日，不宜超過2g/日；退熱療程一般不超過5天，鎮(zhèn)

痛不宜超過10天-兒童常用量：口服，按體重10-15mg/kg/次或按體表面積1.5g/m2/次，1次/4-6小時；12歲以下的小兒不超過5次/24小時。療程不超過5天對乙酰氨基酚的肝毒性12考慮到對乙酰氨基酚的肝臟毒性，為防止過量，對乙酰氨基酚-阿片復方制劑使用須非常小心或根本不要使用ByGARDINERHARRISPublished:June30,2009對乙酰氨基酚可以導致肝損害慎用于癌癥患者常因化療、放療造成藥物性或放射性肝損傷肝臟血流豐富，是不少腫瘤(如結直腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等)轉(zhuǎn)移灶的寄居地，尤應警惕雖無影像學證據(jù)但肝臟可能存在隱形癌細胞微小轉(zhuǎn)移灶肝癌患者50%～80%在癌變前即有慢性肝炎或肝硬化病史，多數(shù)患者長期肝功能不正常有肝臟手術切除史者，可能因功能正常肝細胞數(shù)量明顯減少而導致肝功能儲備力下降肝臟本身沒有器質(zhì)性改變者如由于心、腎、膽管、血管等器官的病變造成肝血流量的下降或肝血流淤滯，間接造成肝功能損傷×癌癥患者的肝功能損害情況考慮到對乙酰氨基酚的肝臟毒性，為防止過量，對乙酰氨基酚-阿片13有關NSAID的決定如果連續(xù)使用兩種NSAID或者糖皮質(zhì)激素都無效，換用其他類鎮(zhèn)痛藥物如果NSAID有效，但療效受限于毒性反應，且這種毒性反應又不非常嚴重，考慮使用另外一種NSAIDCOX-2抑制劑胃腸道副作用發(fā)生率低，且低血小板凝集，但是尚未證明其是否降低腎臟毒性抗癌藥物的毒性可能增加傳統(tǒng)的抗炎藥物治療的風險在選擇NSAID或?qū)σ阴０被忧?，應該評估患者用藥風險。對于有腎臟、消化道（上消化道手術、放療）、心臟毒性、血小板減少或出、凝血紊亂等高危因素的患者，應慎用NSAID類藥物或?qū)σ阴０被覰iejun有關NSAID的決定如果連續(xù)使用兩種NSAID或者糖皮質(zhì)激素141三階梯用藥-非甾體抗炎藥2三階梯用藥-阿片類藥物主要內(nèi)容3阿片類藥物不良反應及處理1三階梯用藥-非甾體抗炎藥2三階梯用藥-阿片類藥物主要內(nèi)容315第二階梯用藥適宜人群：

-輕至中度疼痛患者 -規(guī)律口服對乙酰氨基酚或其它非甾體類抗炎藥疼痛仍控制不佳NSAID類藥物聯(lián)合第二階梯藥物(可待因、曲馬多)：不增加副作用的基礎上提高鎮(zhèn)痛效果低劑量第三階梯藥物(如嗎啡或羥考酮)也可作為第二階梯的替代藥物強阿片類藥物前移第二階梯用藥適宜人群：強阿片類藥物前移16LancetOncol.2012;13:e58-68.

特點和建議可待因僅為2階梯阿片類藥物：單獨或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用；不推薦日劑量≥360mg曲馬多僅為2階梯阿片類藥物：單獨或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用；不推薦日劑量≥400mg氫可酮僅為2階梯阿片類藥物：某些國家用于替代可待因羥考酮低劑量(eg，≤20mg/d)單獨或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用時為2階梯阿片類藥物嗎啡低劑量(e

g，≤30mg/d)使用時為2階梯阿片類藥物氫嗎啡酮低劑量(e

g，≤4mg/d)使用時為2階梯阿片類藥物*最初定義為弱阿片類藥物WHO-2階梯阿片類藥物*用于未使用過阿片類藥物的中度癌痛患者目前的歐洲共識LancetOncol.2012;13:e58-68.17弱阿片類藥物弱阿片類藥物療效缺乏有力的依據(jù)鎮(zhèn)痛療效在單獨應用非阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合弱阿片類藥物二組之間無顯著差異沒有證實在第一與第二階梯藥物之間的療效有明顯的差異大多數(shù)患者二階梯藥物的疼痛控制的有效期較短二階梯藥物轉(zhuǎn)換為三階梯藥物鎮(zhèn)痛主要是由于鎮(zhèn)痛不足而非藥物的副作用弱阿片類藥物存在“天花板效應”贊成早期使用低劑量的嗎啡存在個體差異-因人而異，有效者應該很好應用弱阿片類藥物弱阿片類藥物療效缺乏有力的依據(jù)18僅為2階梯阿片類藥物：單獨或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用；低劑量第三階梯藥物(如嗎啡或羥考酮)也可作為第二階梯的替代藥物阿片類藥物初始劑量應視阿片類藥物既往使用情況而定；心動過緩（數(shù)月至一年）合理劑量試用2-3周后結果不理想：考慮疼痛科轉(zhuǎn)診/疼痛?？漆t(yī)師會診或求助于麻醉師/神經(jīng)外科醫(yī)師英國COX1抑制劑導致消化道出血每年2000人合理考慮阿片類藥物的綜合治療二階梯藥物轉(zhuǎn)換為三階梯藥物鎮(zhèn)痛主要是由于鎮(zhèn)痛不足而非藥物的副作用短效阿片類：嗎啡即釋片滲透性瀉藥（小腸性輕瀉劑）NCCN：不同癌痛的處理措施口服-止痛時間長、并發(fā)癥少、無效時可增加劑量第三階梯用藥強阿片類藥物無“好壞”之分，但有適宜之別；嗎啡的療效與其它阿片類藥物相比，

并無特別過人之處口服嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛效果無明顯差異，均可推薦作為首選第三階梯阿片藥物用于中重度癌痛的治療嗎啡是WHO治療成人與兒童疼痛的基本藥物目錄中唯一的阿片類鎮(zhèn)痛一些傳統(tǒng)阿片類藥物(羥考酮、氫嗎啡酮、芬太尼、美沙酮等)，已研制了許多新劑型，在全球范圍內(nèi)的可獲得性得到了明顯改善僅為2階梯阿片類藥物：單獨或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用；第三階梯19最佳鎮(zhèn)痛藥的選擇取決于1.疼痛強度2.現(xiàn)行的鎮(zhèn)痛治療3.伴隨疾病常用阿片類藥物

阿片類藥物轉(zhuǎn)換： 鎮(zhèn)痛和副作用之間更好的平衡

不推薦用于癌痛的藥物若副作用明顯，可更換為等效劑量的其他阿片類藥物口服和腸外途徑給藥之間轉(zhuǎn)換時，必須考慮相對效能，以免造成過量或劑量不足

嗎啡羥考酮氫嗎啡酮芬太尼丙氧氨酚哌替啶混合激動-拮抗劑(地佐辛)部分激動劑安慰劑NCCN指南：合理選擇阿片類藥物最佳鎮(zhèn)痛藥的選擇取決于常用阿片類藥物阿片類藥物轉(zhuǎn)換：不推薦20衛(wèi)生部辦公廳文件：GPM—阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用方法短效阿片類：嗎啡即釋片長效阿片類：嗎啡緩釋片、羥考酮緩釋片、芬太尼透皮貼劑等慢性癌痛治療，阿片受體激動劑類藥物維持用阿片類藥

首選口服給藥途徑，有明確指征時可選用透皮吸收給藥，合并臨時皮下注射，

必要時可自控鎮(zhèn)痛給藥衛(wèi)生部辦公廳文件.衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2011]161號衛(wèi)生部辦公廳文件：GPM—阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用方法短效阿片類21WHO推薦嗎啡作為強阿片藥物代表治療癌痛嗎啡在世界上多數(shù)國家和地區(qū)可以得到，且價格不昂貴研究較深，已能從多方面了解其特點，如：藥代動力學、副作用。有嗎啡解毒藥：阿片受體拮抗劑-納洛酮起作用時間與半衰期相等可隨時增加劑量可經(jīng)多種給藥途徑給藥：口服-止痛時間長、并發(fā)癥少、無效時可增加劑量當不能口服時，可選用以下途徑：經(jīng)直腸、靜脈點滴、肌肉或皮下注射、硬膜外或蛛網(wǎng)膜腔WHO推薦嗎啡作為強阿片藥物代表治療癌痛嗎啡在世界上多數(shù)國家22嗎啡—癌痛的金標準用藥EAPC推薦WHO推薦嗎啡是治療重度癌痛的金標準用藥嗎啡的醫(yī)療消耗量是衡量一個國家癌痛控制狀況的重要指標嗎啡是治療中重度癌痛的首選用藥-“第三階梯”的標準用藥-有多種劑型-沒有“天花板效應”-大量臨床經(jīng)驗-價格優(yōu)勢權威推薦23嗎啡—癌痛的金標準用藥EAPC推薦WHO推薦嗎啡是治療重度癌嗎啡的局限性生物利用度低：27%（生物利用度越高，越容易達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度）代謝產(chǎn)物具有活性嗎啡-6-葡萄糖醛酸的止痛作用是嗎啡的45-800倍在高劑量的嗎啡治療情況下，嗎啡-3-葡萄糖醛酸可以引起痛覺過敏/異常性疼痛和肌痙攣等副反應鎮(zhèn)靜、惡心、頭暈等不良反應較為明顯免疫抑制嗎啡的局限性生物利用度低：27%（生物利用度越高，越容易達到24羥考酮羥考酮是一種半合成蒂巴因衍生物，強阿片藥物，與κ受體親和力強口服用藥吸收較充分，吸收幾乎不受食物種類及胃腸道pH的影響和干擾具有較高的口服生物利用度(60%-87%)，與其他阿片類藥物相比，其口服生物利用度有明顯優(yōu)勢*年齡及性別對羥考酮控釋片的藥效作用影響不大血藥濃度與藥效作用之間有較好的相關性，因此，可通過檢測血藥濃度來預見藥物的止痛作用實驗研究顯示羥考酮無免疫抑制效應*Physicians’DeskReferebce[S].58thed.NJ:MedicalEconomicsCompany,2004,2854-2855.

羥考酮羥考酮是一種半合成蒂巴因衍生物，強阿片藥物，與κ受體親25羥考酮與嗎啡羥考酮和嗎啡之間較少的交叉耐受，最準確的轉(zhuǎn)換比率為1.2:1到1:0.8實驗結果顯示嗎啡與羥考酮對機械、熱和電種刺激產(chǎn)生的疼痛均有鎮(zhèn)痛作用，但羥考酮對機械、熱刺激產(chǎn)生疼痛的鎮(zhèn)痛效果要好于嗎啡*不良反應與嗎啡相似，但有研究顯示相比較而言，晚期癌癥患者使用長效羥考酮惡心和嘔吐較少**羥考酮較少引起幻覺及瘙癢羥考酮在硬膜外給藥時不太有效，而嗎啡有較強的脊髓鎮(zhèn)痛效果*

CamillaS,LonaLC,SorenDA,eta1.Acomparativestudyofoxycodoneandmorphineinamultimodal,tissurdifferentiatedexperimentalpainmodelr[J].Pain,123,2006:28-36.

**

LaurettiGR,OliveiraGM,PereiraNL.Comparisonofsustained-releasemorphinewithsustained-releaseoxycodoneinadvancedcancerpatients.BrJCancer.2003;89:2027-2030.羥考酮與嗎啡羥考酮和嗎啡之間較少的交叉耐受，最準確的轉(zhuǎn)換比率26羥考酮對內(nèi)臟痛療效優(yōu)于嗎啡食管擴張痛閾值（內(nèi)臟）安慰劑羥考酮嗎啡0

30

60

90閾值改變（100%）020406080100120140分鐘羥考酮對內(nèi)臟痛療效優(yōu)于嗎啡食管擴張痛閾值（內(nèi)臟）安慰劑27奧施康定有效緩解各種性質(zhì)癌痛2006年中國1824例奧施康定治療中至重度癌痛大型臨床研究有效率（%）結果顯示：奧施康定有效緩解各種性質(zhì)癌痛，尤其對于神經(jīng)病理性疼痛的緩解率較高，末次療效有效率高達93.6%，高于總體人群的有效率（90.2%）?；旌贤礊樘弁葱再|(zhì)包括內(nèi)臟痛、骨轉(zhuǎn)移痛、神經(jīng)痛、骨轉(zhuǎn)移痛和粘膜痛中的兩種或兩種以上性質(zhì)的疼痛奧施康定有效緩解各種性質(zhì)癌痛2006年中國1824例奧施康定282012歐洲癌痛的阿片類藥物鎮(zhèn)痛指南：低劑量第三階梯藥物(如嗎啡或羥考酮)可作為第二階梯的替代藥物奧施康定適應癥：用于緩解持續(xù)的中度至重度疼痛

-強效：作用明顯 -持續(xù)：從中度疼痛開始無需中途換藥 -廣譜：對神經(jīng)病理性疼痛具有獨特的鎮(zhèn)痛作用 -舒適：與阿片類藥物復合制劑(如氨酚羥考酮)相比

鎮(zhèn)痛治療同時，改善睡眠，提高生活質(zhì)量，患者依從性好單一阿片制劑，不會產(chǎn)生肝、腎，造血系統(tǒng)等器官器質(zhì)性損害，

不影響重要臟器功能，不影響癌癥患者繼續(xù)相應的放化療治療2012歐洲癌痛的阿片類藥物鎮(zhèn)痛指南：奧施康定適應癥：用于緩29MandemaJWetal.BrJPharmacol1996;42:747-56.梁文權《生物藥劑學與藥物動力學》奧施康定?血藥濃度平穩(wěn)且無“峰谷”現(xiàn)象即釋部分：初次使用使血藥濃度迅速提高；重復使用使血藥濃度平穩(wěn)且持續(xù)12小時緩釋部分：維持12小時的有效血藥濃度，使血藥濃度平穩(wěn)，避免“峰谷”現(xiàn)象血藥濃度模型曲線實際血藥濃度曲線中毒濃度有效濃度血藥濃度小時MandemaJWetal.BrJPharmac30為什么不推薦長期使用即釋嗎啡？NCCN成人癌痛指南指出：24小時劑量穩(wěn)定后，盡早選用控緩釋的阿片藥物來控制慢性疼痛緩釋藥物治療癌痛比即釋藥物服用更方便，不良反應更低，睡眠質(zhì)量改善更明顯即釋嗎啡僅用于初始24小時滴定和爆發(fā)痛的治療，根據(jù)“3-3標準”，應減少爆發(fā)痛給藥次數(shù)，增加基礎用藥劑量配角搶戲變主角為什么不推薦長期使用即釋嗎啡？NCCN成人癌痛指南指出：2431

貼劑(芬太尼)不宜首選影響因素較多，不易掌控，如：個體差異、皮下脂肪的厚薄等，療效受到影響NCCN成人癌痛指南警示發(fā)熱、用熱燈或電熱毯加熱，會加速芬太尼貼劑的釋放不作為首選只能用于阿片耐受患者(二線)不能口服者可作為首選(一線)緩慢起效不易調(diào)整劑量芬太尼貼劑的欠缺易脫落，出汗、洗浴需小心皮膚過敏—紅、腫、癢需要標記時間貼劑(芬太尼)不宜首選影響因素較多，不易掌控，NCCN成32芬太尼貼劑只能用于"阿片類藥物耐受"的情況，對不能口服者應作為首選口服嗎啡日劑量≥60mg/日，或口服羥考酮：≥30mg/日，或其它劑量相當?shù)陌⑵愃幬?，至少一周或更長時間FDAislookingintoreportsofdeathandotherserioussideeffectsfromoverdosesofthenarcoticfentanylinpatientsusingthefentanyltransdermalskinpatchesforpaincontrol.Directionsforusingthefentanylskinpatchmustbefollowedexactlytopreventdeathorotherseveresideeffectsthatcanhappenfromusingtoomuch(overdosing)fentanyl.1.芬太尼透皮貼劑英文說明書2.Volume2,lssue2September2008fromMHRAandCHM芬太尼貼劑的定位芬太尼貼劑只能用于"阿片類藥物耐受"的情況，對不能口服者應作33合理考慮阿片類藥物的綜合治療阿片類藥物作為主要用藥，聯(lián)合非阿片類止痛藥及輔助用藥，可獲得更好的止痛療效，并且減少治療的不良反應疼痛程度是選擇阿片類藥物治療的主要依據(jù)輕度疼痛的初始治療時用第一階梯藥物中至重度癌痛則需阿片類藥物治療對已經(jīng)過鎮(zhèn)痛治療的輕度疼痛患者和有第一階梯藥物使用禁忌證的輕度疼痛患者，現(xiàn)在認為可直接使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛合理考慮阿片類藥物的綜合治療阿片類藥物作為主要用藥，聯(lián)合非阿34NCCN：不同癌痛的處理措施

與炎癥有關的疼痛試用NSAIDs或糖皮質(zhì)激素

不伴有腫瘤急癥的骨痛

神經(jīng)壓迫或炎癥考慮NSAIDs或放療等試用糖皮質(zhì)激素

預期對抗腫瘤治療可能有效的疼痛病變試用放療、激素或化療

神經(jīng)病理性疼痛阿片類藥物無法充分緩解：試用抗抑郁/驚厥藥和 局部藥物合理劑量試用2-3周后結果不理想：考慮疼痛科轉(zhuǎn)診/疼痛?？漆t(yī)師會診或求助于麻醉師/神經(jīng)外科醫(yī)師羥考酮對神經(jīng)病理性疼痛具有獨特的鎮(zhèn)痛作用NCCN：不同癌痛的處理措施與炎癥有關的疼痛試用NSAID35疼痛類型與治療的選擇骨疼痛：非甾體類+雙磷酸鹽內(nèi)臟痛：阿片類（羥考酮）+非甾體類+消化科用藥神經(jīng)痛：阿片類+輔助鎮(zhèn)痛藥（加巴噴丁）+非甾體類補充類：曲馬多、布桂嗪、糖皮質(zhì)激素、苯二氮卓類、NMDA受體

拮抗劑、有創(chuàng)及非藥物治療復合痛：綜合治療關鍵：疼痛的評估，強阿片類藥物在癌痛治療中有著舉足輕重的

地位疼痛類型與治療的選擇骨疼痛：非甾體類+雙磷酸鹽361三階梯用藥-NSAIDs2三階梯用藥-阿片類藥物主要內(nèi)容3阿片類藥物不良反應及處理1三階梯用藥-NSAIDs2三階梯用藥-阿片類藥物主要內(nèi)容337阿片類鎮(zhèn)痛藥的不良反應便秘（發(fā)生率90％）惡心嘔吐（發(fā)生率30％）眩暈（發(fā)生率6％）尿潴留（發(fā)生率5％）皮膚搔癢（發(fā)生率1％）嗜睡及過度鎮(zhèn)靜（少見）軀體和精神依賴（少見）阿片過量和中毒（少見）精神錯亂及中樞神經(jīng)毒性反應（罕見）短時間耐受：鎮(zhèn)靜、意識模糊、嗜睡、惡心、嘔吐、搔癢、呼吸抑制、尿潴留（幾天或1-2周可以消失）中時間耐受：瞳孔縮小、心動過緩（數(shù)月至一年）長時間耐受：便秘。阿片類鎮(zhèn)痛藥的不良反應便秘（發(fā)生率90％）38不良反應治療原則及步驟降低藥物劑量中重度不良反應，可降低25%-50%，并及時對癥處理改變給藥途徑口服、經(jīng)皮給藥→直腸、舌下→肌注、皮下藥物相互轉(zhuǎn)換

20%患者經(jīng)兩至三次藥物轉(zhuǎn)換才可達到滿意效果不良反應處理

首先強調(diào)預防除便秘外，其它不良反應一般七天內(nèi)可自行緩解或耐受對癥處理是目前臨床最簡單，最有效的方法不良反應治療原則及步驟39便秘-止痛藥物使用“瓶頸”癌癥患者便秘的原因腫瘤本身因素（直接、間接）年大體衰，胃腸功能下降進食量少，粗纖維少，活動少惡心嘔吐發(fā)生機會多化療藥物，特別是神經(jīng)毒性藥物（長春堿類、阿糖胞苷，希羅達，紫杉醇類）止吐藥，5-HT3類阿片類止痛藥基礎?。禾悄虿?，甲狀腺機能減退等便秘的診斷標準包括：1、正常飲食下排便次數(shù)<3次/周2、或排便間隔時間>3天3、糞便干結4、排便困難甚至導致腹脹、腹痛等癥狀便秘-止痛藥物使用“瓶頸”癌癥患者便秘的原因便秘的診斷標準包40對癥處理：便秘預防：多食含纖維素和潤腸的食物。

用藥同時給予緩瀉藥：大黃，番瀉葉3-6g/次。三天內(nèi)未排便就必須給予積極治療。治療：胃腸動力劑：西沙比利5-10mgtid潤滑性通便劑：液體石蠟10-20mlbid滲透性通便劑：硫酸鎂30-60mlqd必要時灌腸。必要時換藥。對癥處理：便秘預防：多食含纖維素和潤腸的食物。41便秘治療的藥物輕瀉劑刺激性瀉藥（大腸性輕瀉劑）

酚酞、大黃、番瀉葉、比沙可啶滲透性瀉藥（小腸性輕瀉劑）乳果糖、聚乙二醇糞便軟化劑

蜂蜜、麻仁潤腸丸潤滑性瀉藥容積性瀉藥促動力藥微生物制劑麗珠腸樂其他鈣通道阻滯劑前列腺素藥物阿片受體拮抗劑中藥

1.SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-92.任繼平等。便秘的藥物治療[J]，中國醫(yī)院用藥評價與分析，2004,4,6:371-3723.陳林。慢性便秘的治療現(xiàn)狀[J]，國外醫(yī)學·老年醫(yī)學分冊，2005,3,26:85-88便秘治療的藥物輕瀉劑促動力藥1.SusanC,etal42阿片類藥物導致的惡心、嘔吐選擇抗嘔吐藥物及給藥時間如果一類藥物無效就應換用另一類藥物。5-HT3受體抑制藥，糖皮質(zhì)激素和氟哌啶是預防最有效且副作用小的藥物臨床標準劑量的甲氧氯普胺防治阿片導致的惡心嘔吐有一定作用。臨床治療有效的金標準是達到24小時有效和完全的無惡心嘔吐，不需要臨時使用解救藥物，臨床研究必須考慮到空白對照也有一定的防治作用。阿片類藥物導致的惡心、嘔吐選擇抗嘔吐藥物及給藥時間43

對癥處理2：惡心嘔吐預防：偏酸性水果、硬糖、蜜餞可緩解癥狀出現(xiàn)。治療：輕度：胃腸動力劑：西沙比利5-10mgtid。中度：多巴胺受體拮抗劑：胃復安10-20mgimbid。重度：5-羥色胺受體拮抗劑：格拉司瓊3mgivq.d-b.i.d。必要時換藥。沒有一種藥物或技術對所有病人都有100％的效果可有多種治療方法供選擇并因人而異一些非藥物的方法也在研究中，如針灸，指壓，經(jīng)皮痛點電針刺激，生姜對癥處理2：惡心嘔吐預防：偏酸性水果、硬糖、蜜餞可緩44對癥處理3：眩暈預防：初次用藥從低劑量起用。避免濃烈、辛辣、異味飲食。治療：抗焦慮鎮(zhèn)靜劑：地西泮2.5-5mgtid?；蚺浜峡菇M織胺類劑：苯海拉明25-50mgtid。必要時換藥。對癥處理3：眩暈預防：初次用藥從低劑量起用。避免濃烈、辛辣、45對癥處理4：尿潴留發(fā)生率低于5%可增加尿潴留發(fā)生的因素：

合并使用鎮(zhèn)靜劑，腰麻術后，合并前列腺增生癥在腰麻術后，應用阿片類藥物，尿潴留的危險增至30%預防：小劑量起始，用藥初期24小時內(nèi)定時排尿，避免膀胱過度充盈定時排尿處理方法：流水誘導、會陰部沖灌熱水、膀胱熱敷或膀胱按摩法幫助排尿。一次性導尿：后囑定時排尿。對癥處理4：尿潴留發(fā)生率低于5%46對癥處理5：皮膚搔癢

預防：避免辛辣食物，選擇質(zhì)軟內(nèi)衣，不用強堿肥皂洗澡。治療：屬于1型變態(tài)反應，可以使用抗組織胺類劑：苯海拉明25-50mgtid或異丙嗪12.5-25mgtid。激素劑：地塞米松0.75-1.5mgtid。必要時換藥。Ref:1.BabulN,etal.JClinPharmacol38:74-81,19982.AhmedzaiS,BrooksD.JPainSymptomManage13:254-261,19973.陳淑瓊等。湖北民族學院學報醫(yī)學版,2005,22(1):14.王新本等，中國疼痛醫(yī)學雜志,1997,3(4):2185.殷訓民等，人民軍醫(yī)，2004,47(2):89對癥處理5：皮膚搔癢預防：避免辛辣食物，選擇質(zhì)軟內(nèi)衣，不用47對癥處理6：過度鎮(zhèn)靜少數(shù)病人在用藥最初幾天內(nèi)，可能會出現(xiàn)表現(xiàn)：瞌睡，嗜睡原因：長期的疼痛導致失眠，疼痛理想控制后的表現(xiàn)若癥狀持續(xù)加重，警惕藥物過量預防：初次用量不宜過高，減低用藥劑量，給予綠茶或咖啡口服。治療：減少阿片類藥用藥劑量，或減低分次劑量，增加給藥次數(shù)，或換用其他止痛藥給予中樞興奮劑：咖啡因100-200mgq6h或哌醋甲酯5-10mgbid。對癥處理6：過度鎮(zhèn)靜少數(shù)病人在用藥最初幾天內(nèi)，可能會出現(xiàn)48

對癥處理7：軀體和精神依賴臨床表現(xiàn)：停用嗎啡類藥物后，患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、出汗、惡心、嘔吐、腹部絞痛、腹瀉等癥狀。又稱戒斷癥狀。治療：逐漸減量法：即先減量30％，兩天后再減量25％，直到每天劑量相當于口服30mg嗎啡的藥量時，再服用兩天后，即可停藥。對癥處理7：軀體和精神依賴49對癥處理8：阿片過量和中毒臨床表現(xiàn)：呼吸抑制（<8次/分），針尖樣瞳孔，紫紺，嗜睡乃至昏迷，骨骼肌松弛，皮膚濕冷等癥狀。嚴重時心動過緩，呼吸暫停，血壓下降，直至死亡。治療：停阿片類藥，給氧，呼吸興奮劑。納洛酮0.4mg＋NS10ml，iv，每兩分鐘0.5ml?；蛘呒{洛酮0.8mg＋NS250ml，ivgtt。一旦呼吸狀態(tài)穩(wěn)定即可減少或停用。對癥處理8：阿片過量和中毒臨床表現(xiàn)：呼吸抑制（<8次/50對癥處理9：精神錯亂及中樞神經(jīng)毒性反應個別患者服用嗎啡可引起精神癥狀，包括：認知障礙、幻覺、譫妄、戰(zhàn)栗感、震顫、抽搐、肌陣攣、癲癇大發(fā)作等癥狀等，但多數(shù)精神癥狀僅表現(xiàn)為認知能力的下降出現(xiàn)精神癥狀應注意與腦轉(zhuǎn)移瘤等疾病鑒別治療：停阿片類藥。丁酰苯類抗精神病劑：氟哌啶醇在出現(xiàn)譫妄的患者中使用比較普遍。如果出現(xiàn)躁動不安，可用苯二氮卓類藥物處理Ref:1.BrueraE,etal.JPainSymptomManage7:192-195,19922.BattagliaJ,etal.AmJEmergMed15:335-340,1997對癥處理9：精神錯亂及中樞神經(jīng)毒性反應個別患者服用嗎啡51NCCN成人癌痛臨床實踐指南關鍵點全面癌痛評估的目的判斷疼痛的病因和病理生理機制（軀體性、內(nèi)臟性或神經(jīng)病理性）阿片類藥物初始劑量應視阿片類藥物既往使用情況而定；盡快鎮(zhèn)痛是短效阿片藥物滴定的目的，疼痛穩(wěn)定后改用緩釋制劑；口服給藥是慢性疼痛治療的首選途徑重視不良反應的預防和處理注重癌痛的綜合治療NCCN成人癌痛臨床實踐指南關鍵點52成功的阿片類藥物治療是:從止痛治療獲得的受益明顯優(yōu)于治療相關的不良反應從事惡性腫瘤治療的醫(yī)師必須了解阿片類藥物的不良反應，掌握預防或控制這些不良反應的策略EAPC(歐洲姑息學會)專家1998年2月在葡萄牙通過一項建議:成功的阿片類藥物治療是:從止痛治療獲得的受益明顯優(yōu)于治療相關53身體健康，學習進步！身體健康，學習進步！阿片類藥物用藥指導阿片類藥物用藥指導551三階梯用藥-非甾體抗炎藥2三階梯用藥-阿片類藥物主要內(nèi)容3阿片類藥物不良反應及處理1三階梯用藥-非甾體抗炎藥2三階梯用藥-阿片類藥物主要內(nèi)容356EuropeanAssociationforPalliativeCare(EAPC)

對癌痛治療現(xiàn)狀的評價“緩解癌痛的關鍵在于合理應用阿片類鎮(zhèn)痛藥物，但目前指導臨床實踐的證據(jù)卻匱乏得令人震驚”“階梯鎮(zhèn)痛是1986年WHO癌痛指南的核心，盡管已獲全球性認可，但由于缺乏對有關證和知識的不斷更新，加之阿片類藥物在可獲得性據(jù)方面遭遇的困難，妨礙了癌痛的有效緩解”“在癌痛治療領域，開展隨機對照研究面臨著諸多困難，因此目前缺乏強有力的循證醫(yī)學證據(jù)可供參考”約1/4新診斷惡性腫瘤的患者、1/3正在接受治療的患者以及3/4晚期腫瘤患者合并疼痛。EuropeanAssociationforPalli57臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物非甾體抗炎藥(NSAID) -COX-1抑制劑：吲哚美辛、阿司匹林、吡羅昔康等

-COX-2抑制劑：對乙酰氨基酚、布洛芬、雙氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、

尼美舒利、賽洛昔布等中樞鎮(zhèn)痛藥：曲馬多阿片類藥：可待因、嗎啡、羥考酮、芬太尼、氫嗎啡酮、鹽酸二氫埃托啡、

美沙酮、哌替啶、丁丙諾啡其他輔助用藥-皮質(zhì)激素類藥物：強的松、強的松龍、氟美松-抗驚厥藥物：卡馬西平、加巴噴丁-三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林、丙咪嗪、多慮平(多賽平)、氯丙咪嗪等臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物非甾體抗炎藥(NSAID)58不同患者的“三階梯”止痛治療新設想

阿片類藥物-

控緩釋劑型-

即釋劑型+NSAIDs+

輔助用藥難治性疼痛脊柱/硬膜外阿片類藥物±可樂定±局部麻醉劑選擇性的神經(jīng)阻滯神經(jīng)損毀術氯胺酮TotalSedation對乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±輔助用藥輕到中度疼痛

中到重度疼痛或疼痛沒有得到控制基本原則：1、按階梯給藥；2、口服給藥；3、按時給藥；4、個體化；5、注意具體細節(jié)不同患者的“三階梯”止痛治療新設想阿片類藥物難治性疼痛脊柱59第一階梯(輕度癌痛)用藥規(guī)律口服對乙酰氨基酚或其它NSAIDs可配合使用第二階梯藥物(弱/強阿片類藥物)

-可待因 -曲馬多 -羥考酮 -羥可酮 -氫嗎啡酮也可使用低劑量強阿片類藥物

第一階梯(輕度癌痛)用藥規(guī)律口服對乙酰氨基酚或其它NSAID60非甾類藥物的臨床應用非甾類藥物是止痛一階梯的核心藥品，二、三階梯的輔助用藥常見毒性不容忽視（血液系統(tǒng)、胃腸粘膜、骨髓毒性、肝腎毒性、老年人代謝本類藥品的能力下降），尤其是長期應用非甾類藥物增加了心肌梗死、中風等發(fā)病率（COX-2抑制劑尤甚），歐洲藥監(jiān)局、新西蘭藥物及醫(yī)療器械安全局、澳大利亞藥監(jiān)局、美國FDA、中國藥監(jiān)局均發(fā)出預警同類藥物不易伍用，盡量小劑量、短療程應用，嚴密追蹤觀察與弱、強阿片類藥物伍用的復合片顯示優(yōu)勢非甾體類抗炎藥“比當初想象的更加危險”非甾類藥物的臨床應用非甾類藥物是止痛一階梯的核心藥品，二、三61

非甾體類藥物有封頂效應，即有日限量，再增加劑量不會增加療效反而增加副反應因此如果疼痛繼續(xù)加重，需要換用或加用阿片類藥物藥名劑量日限量阿司匹林500-1000mg/4-6h<6g對乙酰氨基酚650-1000mg/6h<2g

布洛芬400-500mg/6h<3.2g

雙氯芬酸25-100mg/6h

舒林酸150-200mg/12h

<400mg

非諾洛芬200-400g/4-6h

<3.2g意施丁25-75mg/12h<200mgNSAIDs鎮(zhèn)痛劑量的天花板效應非甾體類藥物有封頂效應，即有日限量，再增加劑量不會增加療效62

NSAIDs的胃腸道副作用英國COX1抑制劑導致消化道出血每年2000人內(nèi)鏡下消化道潰瘍癥狀性潰瘍出血性潰瘍美國250000名連續(xù)兩個月使用NSAIDs的報告致死性出血性潰瘍20%1/701/1501/1200NSAIDs的胃腸道副作用英國COX1抑制劑導致消化道出63

NSAIDs的心血管副作用NSAIDs增加患者發(fā)生心血管事件(如心臟病發(fā)作和中風)的相對危險性盡量小劑量、短療程應用，嚴密追蹤觀察美國FDA對長期應用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人的使用以及對COX2抑制劑的心血管反應提出警告，并規(guī)定對所有該類藥物需加黑框警告

NSAIDs的心血管副作用NSAIDs增加患者發(fā)生心血管事64對乙酰氨基酚特殊的非酸性NSAID作用機制可能是COX-3（COX-3可能是COX-1的裂變體）抑制和類似氧化亞氮的鎮(zhèn)痛作用主要作用于中樞而發(fā)生止痛和解熱作用，幾乎無消炎效應血漿蛋白結合率僅為20%～40%不良反應主要表現(xiàn)在大量使用者或原有肝病的患者導致肝損害，與一般使用止痛藥的不良反應不同經(jīng)常與其他鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合應用對乙酰氨基酚特殊的非酸性NSAID65對乙酰氨基酚的肝毒性

警惕遲發(fā)型肝臟毒性及膽汁淤積即時和延時兩種肝損害，延時危害更大、更易被忽略通常發(fā)生在連續(xù)應用、劑量大于2-4g/日或原有肝功能損害者鑒于對乙酰氨基酚藥品引起肝損害，含對乙酰氨基酚的處方藥說明書中，增加有關嚴重肝損害的黑框警告，并加強對嚴重過敏反應的警示對乙酰氨基酚的日劑量上限為3g/d或更低劑量建議處方：

-成人常用量：0.3-0.6g/次，每4小時1次，4次/日，不宜超過2g/日；退熱療程一般不超過5天，鎮(zhèn)

痛不宜超過10天-兒童常用量：口服，按體重10-15mg/kg/次或按體表面積1.5g/m2/次，1次/4-6小時；12歲以下的小兒不超過5次/24小時。療程不超過5天對乙酰氨基酚的肝毒性66考慮到對乙酰氨基酚的肝臟毒性，為防止過量，對乙酰氨基酚-阿片復方制劑使用須非常小心或根本不要使用ByGARDINERHARRISPublished:June30,2009對乙酰氨基酚可以導致肝損害慎用于癌癥患者常因化療、放療造成藥物性或放射性肝損傷肝臟血流豐富，是不少腫瘤(如結直腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等)轉(zhuǎn)移灶的寄居地，尤應警惕雖無影像學證據(jù)但肝臟可能存在隱形癌細胞微小轉(zhuǎn)移灶肝癌患者50%～80%在癌變前即有慢性肝炎或肝硬化病史，多數(shù)患者長期肝功能不正常有肝臟手術切除史者，可能因功能正常肝細胞數(shù)量明顯減少而導致肝功能儲備力下降肝臟本身沒有器質(zhì)性改變者如由于心、腎、膽管、血管等器官的病變造成肝血流量的下降或肝血流淤滯，間接造成肝功能損傷×癌癥患者的肝功能損害情況考慮到對乙酰氨基酚的肝臟毒性，為防止過量，對乙酰氨基酚-阿片67有關NSAID的決定如果連續(xù)使用兩種NSAID或者糖皮質(zhì)激素都無效，換用其他類鎮(zhèn)痛藥物如果NSAID有效，但療效受限于毒性反應，且這種毒性反應又不非常嚴重，考慮使用另外一種NSAIDCOX-2抑制劑胃腸道副作用發(fā)生率低，且低血小板凝集，但是尚未證明其是否降低腎臟毒性抗癌藥物的毒性可能增加傳統(tǒng)的抗炎藥物治療的風險在選擇NSAID或?qū)σ阴０被忧埃瑧撛u估患者用藥風險。對于有腎臟、消化道（上消化道手術、放療）、心臟毒性、血小板減少或出、凝血紊亂等高危因素的患者，應慎用NSAID類藥物或?qū)σ阴０被覰iejun有關NSAID的決定如果連續(xù)使用兩種NSAID或者糖皮質(zhì)激素681三階梯用藥-非甾體抗炎藥2三階梯用藥-阿片類藥物主要內(nèi)容3阿片類藥物不良反應及處理1三階梯用藥-非甾體抗炎藥2三階梯用藥-阿片類藥物主要內(nèi)容369第二階梯用藥適宜人群：

-輕至中度疼痛患者 -規(guī)律口服對乙酰氨基酚或其它非甾體類抗炎藥疼痛仍控制不佳NSAID類藥物聯(lián)合第二階梯藥物(可待因、曲馬多)：不增加副作用的基礎上提高鎮(zhèn)痛效果低劑量第三階梯藥物(如嗎啡或羥考酮)也可作為第二階梯的替代藥物強阿片類藥物前移第二階梯用藥適宜人群：強阿片類藥物前移70LancetOncol.2012;13:e58-68.

特點和建議可待因僅為2階梯阿片類藥物：單獨或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用；不推薦日劑量≥360mg曲馬多僅為2階梯阿片類藥物：單獨或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用；不推薦日劑量≥400mg氫可酮僅為2階梯阿片類藥物：某些國家用于替代可待因羥考酮低劑量(eg，≤20mg/d)單獨或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用時為2階梯阿片類藥物嗎啡低劑量(e

g，≤30mg/d)使用時為2階梯阿片類藥物氫嗎啡酮低劑量(e

g，≤4mg/d)使用時為2階梯阿片類藥物*最初定義為弱阿片類藥物WHO-2階梯阿片類藥物*用于未使用過阿片類藥物的中度癌痛患者目前的歐洲共識LancetOncol.2012;13:e58-68.71弱阿片類藥物弱阿片類藥物療效缺乏有力的依據(jù)鎮(zhèn)痛療效在單獨應用非阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合弱阿片類藥物二組之間無顯著差異沒有證實在第一與第二階梯藥物之間的療效有明顯的差異大多數(shù)患者二階梯藥物的疼痛控制的有效期較短二階梯藥物轉(zhuǎn)換為三階梯藥物鎮(zhèn)痛主要是由于鎮(zhèn)痛不足而非藥物的副作用弱阿片類藥物存在“天花板效應”贊成早期使用低劑量的嗎啡存在個體差異-因人而異，有效者應該很好應用弱阿片類藥物弱阿片類藥物療效缺乏有力的依據(jù)72僅為2階梯阿片類藥物：單獨或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用；低劑量第三階梯藥物(如嗎啡或羥考酮)也可作為第二階梯的替代藥物阿片類藥物初始劑量應視阿片類藥物既往使用情況而定；心動過緩（數(shù)月至一年）合理劑量試用2-3周后結果不理想：考慮疼痛科轉(zhuǎn)診/疼痛?？漆t(yī)師會診或求助于麻醉師/神經(jīng)外科醫(yī)師英國COX1抑制劑導致消化道出血每年2000人合理考慮阿片類藥物的綜合治療二階梯藥物轉(zhuǎn)換為三階梯藥物鎮(zhèn)痛主要是由于鎮(zhèn)痛不足而非藥物的副作用短效阿片類：嗎啡即釋片滲透性瀉藥（小腸性輕瀉劑）NCCN：不同癌痛的處理措施口服-止痛時間長、并發(fā)癥少、無效時可增加劑量第三階梯用藥強阿片類藥物無“好壞”之分，但有適宜之別；嗎啡的療效與其它阿片類藥物相比，

并無特別過人之處口服嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛效果無明顯差異，均可推薦作為首選第三階梯阿片藥物用于中重度癌痛的治療嗎啡是WHO治療成人與兒童疼痛的基本藥物目錄中唯一的阿片類鎮(zhèn)痛一些傳統(tǒng)阿片類藥物(羥考酮、氫嗎啡酮、芬太尼、美沙酮等)，已研制了許多新劑型，在全球范圍內(nèi)的可獲得性得到了明顯改善僅為2階梯阿片類藥物：單獨或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用；第三階梯73最佳鎮(zhèn)痛藥的選擇取決于1.疼痛強度2.現(xiàn)行的鎮(zhèn)痛治療3.伴隨疾病常用阿片類藥物

阿片類藥物轉(zhuǎn)換： 鎮(zhèn)痛和副作用之間更好的平衡

不推薦用于癌痛的藥物若副作用明顯，可更換為等效劑量的其他阿片類藥物口服和腸外途徑給藥之間轉(zhuǎn)換時，必須考慮相對效能，以免造成過量或劑量不足

嗎啡羥考酮氫嗎啡酮芬太尼丙氧氨酚哌替啶混合激動-拮抗劑(地佐辛)部分激動劑安慰劑NCCN指南：合理選擇阿片類藥物最佳鎮(zhèn)痛藥的選擇取決于常用阿片類藥物阿片類藥物轉(zhuǎn)換：不推薦74衛(wèi)生部辦公廳文件：GPM—阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用方法短效阿片類：嗎啡即釋片長效阿片類：嗎啡緩釋片、羥考酮緩釋片、芬太尼透皮貼劑等慢性癌痛治療，阿片受體激動劑類藥物維持用阿片類藥

首選口服給藥途徑，有明確指征時可選用透皮吸收給藥，合并臨時皮下注射，

必要時可自控鎮(zhèn)痛給藥衛(wèi)生部辦公廳文件.衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2011]161號衛(wèi)生部辦公廳文件：GPM—阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用方法短效阿片類75WHO推薦嗎啡作為強阿片藥物代表治療癌痛嗎啡在世界上多數(shù)國家和地區(qū)可以得到，且價格不昂貴研究較深，已能從多方面了解其特點，如：藥代動力學、副作用。有嗎啡解毒藥：阿片受體拮抗劑-納洛酮起作用時間與半衰期相等可隨時增加劑量可經(jīng)多種給藥途徑給藥：口服-止痛時間長、并發(fā)癥少、無效時可增加劑量當不能口服時，可選用以下途徑：經(jīng)直腸、靜脈點滴、肌肉或皮下注射、硬膜外或蛛網(wǎng)膜腔WHO推薦嗎啡作為強阿片藥物代表治療癌痛嗎啡在世界上多數(shù)國家76嗎啡—癌痛的金標準用藥EAPC推薦WHO推薦嗎啡是治療重度癌痛的金標準用藥嗎啡的醫(yī)療消耗量是衡量一個國家癌痛控制狀況的重要指標嗎啡是治療中重度癌痛的首選用藥-“第三階梯”的標準用藥-有多種劑型-沒有“天花板效應”-大量臨床經(jīng)驗-價格優(yōu)勢權威推薦77嗎啡—癌痛的金標準用藥EAPC推薦WHO推薦嗎啡是治療重度癌嗎啡的局限性生物利用度低：27%（生物利用度越高，越容易達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度）代謝產(chǎn)物具有活性嗎啡-6-葡萄糖醛酸的止痛作用是嗎啡的45-800倍在高劑量的嗎啡治療情況下，嗎啡-3-葡萄糖醛酸可以引起痛覺過敏/異常性疼痛和肌痙攣等副反應鎮(zhèn)靜、惡心、頭暈等不良反應較為明顯免疫抑制嗎啡的局限性生物利用度低：27%（生物利用度越高，越容易達到78羥考酮羥考酮是一種半合成蒂巴因衍生物，強阿片藥物，與κ受體親和力強口服用藥吸收較充分，吸收幾乎不受食物種類及胃腸道pH的影響和干擾具有較高的口服生物利用度(60%-87%)，與其他阿片類藥物相比，其口服生物利用度有明顯優(yōu)勢*年齡及性別對羥考酮控釋片的藥效作用影響不大血藥濃度與藥效作用之間有較好的相關性，因此，可通過檢測血藥濃度來預見藥物的止痛作用實驗研究顯示羥考酮無免疫抑制效應*Physicians’DeskReferebce[S].58thed.NJ:MedicalEconomicsCompany,2004,2854-2855.

羥考酮羥考酮是一種半合成蒂巴因衍生物，強阿片藥物，與κ受體親79羥考酮與嗎啡羥考酮和嗎啡之間較少的交叉耐受，最準確的轉(zhuǎn)換比率為1.2:1到1:0.8實驗結果顯示嗎啡與羥考酮對機械、熱和電種刺激產(chǎn)生的疼痛均有鎮(zhèn)痛作用，但羥考酮對機械、熱刺激產(chǎn)生疼痛的鎮(zhèn)痛效果要好于嗎啡*不良反應與嗎啡相似，但有研究顯示相比較而言，晚期癌癥患者使用長效羥考酮惡心和嘔吐較少**羥考酮較少引起幻覺及瘙癢羥考酮在硬膜外給藥時不太有效，而嗎啡有較強的脊髓鎮(zhèn)痛效果*

CamillaS,LonaLC,SorenDA,eta1.Acomparativestudyofoxycodoneandmorphineinamultimodal,tissurdifferentiatedexperimentalpainmodelr[J].Pain,123,2006:28-36.

**

LaurettiGR,OliveiraGM,PereiraNL.Comparisonofsustained-releasemorphinewithsustained-releaseoxycodoneinadvancedcancerpatients.BrJCancer.2003;89:2027-2030.羥考酮與嗎啡羥考酮和嗎啡之間較少的交叉耐受，最準確的轉(zhuǎn)換比率80羥考酮對內(nèi)臟痛療效優(yōu)于嗎啡食管擴張痛閾值（內(nèi)臟）安慰劑羥考酮嗎啡0

30

60

90閾值改變（100%）020406080100120140分鐘羥考酮對內(nèi)臟痛療效優(yōu)于嗎啡食管擴張痛閾值（內(nèi)臟）安慰劑81奧施康定有效緩解各種性質(zhì)癌痛2006年中國1824例奧施康定治療中至重度癌痛大型臨床研究有效率（%）結果顯示：奧施康定有效緩解各種性質(zhì)癌痛，尤其對于神經(jīng)病理性疼痛的緩解率較高，末次療效有效率高達93.6%，高于總體人群的有效率（90.2%）?；旌贤礊樘弁葱再|(zhì)包括內(nèi)臟痛、骨轉(zhuǎn)移痛、神經(jīng)痛、骨轉(zhuǎn)移痛和粘膜痛中的兩種或兩種以上性質(zhì)的疼痛奧施康定有效緩解各種性質(zhì)癌痛2006年中國1824例奧施康定822012歐洲癌痛的阿片類藥物鎮(zhèn)痛指南：低劑量第三階梯藥物(如嗎啡或羥考酮)可作為第二階梯的替代藥物奧施康定適應癥：用于緩解持續(xù)的中度至重度疼痛

-強效：作用明顯 -持續(xù)：從中度疼痛開始無需中途換藥 -廣譜：對神經(jīng)病理性疼痛具有獨特的鎮(zhèn)痛作用 -舒適：與阿片類藥物復合制劑(如氨酚羥考酮)相比

鎮(zhèn)痛治療同時，改善睡眠，提高生活質(zhì)量，患者依從性好單一阿片制劑，不會產(chǎn)生肝、腎，造血系統(tǒng)等器官器質(zhì)性損害，

不影響重要臟器功能，不影響癌癥患者繼續(xù)相應的放化療治療2012歐洲癌痛的阿片類藥物鎮(zhèn)痛指南：奧施康定適應癥：用于緩83MandemaJWetal.BrJPharmacol1996;42:747-56.梁文權《生物藥劑學與藥物動力學》奧施康定?血藥濃度平穩(wěn)且無“峰谷”現(xiàn)象即釋部分：初次使用使血藥濃度迅速提高；重復使用使血藥濃度平穩(wěn)且持續(xù)12小時緩釋部分：維持12小時的有效血藥濃度，使血藥濃度平穩(wěn)，避免“峰谷”現(xiàn)象血藥濃度模型曲線實際血藥濃度曲線中毒濃度有效濃度血藥濃度小時MandemaJWetal.BrJPharmac84為什么不推薦長期使用即釋嗎啡？NCCN成人癌痛指南指出：24小時劑量穩(wěn)定后，盡早選用控緩釋的阿片藥物來控制慢性疼痛緩釋藥物治療癌痛比即釋藥物服用更方便，不良反應更低，睡眠質(zhì)量改善更明顯即釋嗎啡僅用于初始24小時滴定和爆發(fā)痛的治療，根據(jù)“3-3標準”，應減少爆發(fā)痛給藥次數(shù)，增加基礎用藥劑量配角搶戲變主角為什么不推薦長期使用即釋嗎啡？NCCN成人癌痛指南指出：2485

貼劑(芬太尼)不宜首選影響因素較多，不易掌控，如：個體差異、皮下脂肪的厚薄等，療效受到影響NCCN成人癌痛指南警示發(fā)熱、用熱燈或電熱毯加熱，會加速芬太尼貼劑的釋放不作為首選只能用于阿片耐受患者(二線)不能口服者可作為首選(一線)緩慢起效不易調(diào)整劑量芬太尼貼劑的欠缺易脫落，出汗、洗浴需小心皮膚過敏—紅、腫、癢需要標記時間貼劑(芬太尼)不宜首選影響因素較多，不易掌控，NCCN成86芬太尼貼劑只能用于"阿片類藥物耐受"的情況，對不能口服者應作為首選口服嗎啡日劑量≥60mg/日，或口服羥考酮：≥30mg/日，或其它劑量相當?shù)陌⑵愃幬?，至少一周或更長時間FDAislookingintoreportsofdeathandotherserioussideeffectsfromoverdosesofthenarcoticfentanylinpatientsusingthefentanyltransdermalskinpatchesforpaincontrol.Directionsforusingthefentanylskinpatchmustbefollowedexactlytopreventdeathorotherseveresideeffectsthatcanhappenfromusingtoomuch(overdosing)fentanyl.1.芬太尼透皮貼劑英文說明書2.Volume2,lssue2September2008fromMHRAandCHM芬太尼貼劑的定位芬太尼貼劑只能用于"阿片類藥物耐受"的情況，對不能口服者應作87合理考慮阿片類藥物的綜合治療阿片類藥物作為主要用藥，聯(lián)合非阿片類止痛藥及輔助用藥，可獲得更好的止痛療效，并且減少治療的不良反應疼痛程度是選擇阿片類藥物治療的主要依據(jù)輕度疼痛的初始治療時用第一階梯藥物中至重度癌痛則需阿片類藥物治療對已經(jīng)過鎮(zhèn)痛治療的輕度疼痛患者和有第一階梯藥物使用禁忌證的輕度疼痛患者，現(xiàn)在認為可直接使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛合理考慮阿片類藥物的綜合治療阿片類藥物作為主要用藥，聯(lián)合非阿88NCCN：不同癌痛的處理措施

與炎癥有關的疼痛試用NSAIDs或糖皮質(zhì)激素

不伴有腫瘤急癥的骨痛

神經(jīng)壓迫或炎癥考慮NSAIDs或放療等試用糖皮質(zhì)激素

預期對抗腫瘤治療可能有效的疼痛病變試用放療、激素或化療

神經(jīng)病理性疼痛阿片類藥物無法充分緩解：試用抗抑郁/驚厥藥和 局部藥物合理劑量試用2-3周后結果不理想：考慮疼痛科轉(zhuǎn)診/疼痛?？漆t(yī)師會診或求助于麻醉師/神經(jīng)外科醫(yī)師羥考酮對神經(jīng)病理性疼痛具有獨特的鎮(zhèn)痛作用NCCN：不同癌痛的處理措施與炎癥有關的疼痛試用NSAID89疼痛類型與治療的選擇骨疼痛：非甾體類+雙磷酸鹽內(nèi)臟痛：阿片類（羥考酮）+非甾體類+消化科用藥神經(jīng)痛：阿片類+輔助鎮(zhèn)痛藥（加巴噴丁）+非甾體類補充類：曲馬多、布桂嗪、糖皮質(zhì)激素、苯二氮卓類、NMDA受體

拮抗劑、有創(chuàng)及非藥物治療復合痛：綜合治療關鍵：疼痛的評估，強阿片類藥物在癌痛治療中有著舉足輕重的

地位疼痛類型與治療的選擇骨疼痛：非甾體類+雙磷酸鹽901三階梯用藥-NSAIDs2三階梯用藥-阿片類藥物主要內(nèi)容3阿片類藥物不良反應及處理1三階梯用藥-NSAIDs2三階梯用藥-阿片類藥物主要內(nèi)容391阿片類鎮(zhèn)痛藥的不良反應便秘（發(fā)生率90％）惡心嘔吐（發(fā)生率30％）眩暈（發(fā)生率6％）尿潴留（發(fā)生率5％）皮膚搔癢（發(fā)生率1％）嗜睡及過度鎮(zhèn)靜（少見）軀體和精神依賴（少見）阿片過量和中毒（少見）精神錯亂及中樞神經(jīng)毒性反應（罕見）短時間耐受：鎮(zhèn)靜、意識模糊、嗜睡、惡心、嘔吐、搔癢、呼吸抑制、尿潴留（幾天或1-2周可以消失）中時間耐受：瞳孔縮小、心動過緩（數(shù)月至一年）長時間耐受：便秘。阿片類鎮(zhèn)痛藥的不良反應便秘（發(fā)生率90％）92不良反應治療原則及步驟降低藥物劑量中重度不良反應，可降低25%-50%，并及時對癥處理改變給藥途徑口服、經(jīng)皮給藥→直腸、舌下→肌注、皮下藥物相互轉(zhuǎn)換

20%患者經(jīng)兩至三次藥物轉(zhuǎn)換才可達到滿意效果不良反應處理

首先強調(diào)預防除便秘外，其它不良反應一般七天內(nèi)可自行緩解或耐受對癥處理是目前臨床最簡單，最有效的方法不良反應治療原則及步驟93便秘-止痛藥物使用“瓶頸”癌癥患者便秘的原因腫瘤本身因素（直接、間接）年大體衰，胃腸功能下降進食量少，粗纖維少，活動少惡心嘔吐發(fā)生機會多化療藥物，特別是神經(jīng)毒性藥物（長春堿類、阿糖胞苷，希羅達，紫杉醇類）止吐藥，5-HT3類阿片類止痛藥基礎病：糖尿病，甲狀腺機能減退等便秘的診斷標準包括：1、正常飲食下排便次數(shù)<3次/周2、或排便間隔時間>3天3、糞便干結4、排便困難甚至導致腹脹、腹痛等癥狀便秘-止痛藥物使用“瓶頸”癌癥患者便秘的原因便秘的診斷標準包94對癥處理：便秘預防：多食含纖維素和潤腸的食物。

用藥同時給予緩瀉藥：大黃，番瀉葉3-6g/次。三天內(nèi)未排便就必須給予積極治療。治療：胃腸動力劑：西沙比利5-10mgtid潤滑性通便劑：液體石蠟10-20mlbid滲透性通便劑：硫酸鎂30-60mlqd必要時灌腸。必要時換藥。對癥處理：便秘預防：多食含纖維素和潤腸的食物。95便秘治療的藥物輕瀉劑刺激性瀉藥（大腸性輕瀉劑）

酚酞、大黃、番瀉葉、比沙可啶滲透性瀉藥（小腸性輕瀉劑）乳果糖、聚乙二醇糞便軟化劑

蜂蜜、麻仁潤腸丸潤滑性瀉藥容積性瀉藥促動力藥微生物制劑麗珠腸樂其他鈣通道阻滯劑前列腺素藥物阿片受體拮抗劑中藥

1.SusanC,etal.Cancercontrol