模擬灌裝驗證方案

企業(yè)企業(yè)logo第1頁共26頁文件名稱文件編碼培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案VPGY?08?002?04-2驗證方案批準方案起草簽名日期凍干X車間年月日方案審核簽名日期生產(chǎn)部年月日技術(shù)部年月日質(zhì)量管理部年月日方案批準簽名日期技術(shù)副總經(jīng)理年月日驗證小組人員名單組長姓名職務部門車間主任凍干X車間成員姓名職務部門工藝員凍干X車間QA質(zhì)量管理部班段長凍干X車間班長凍干X車間企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件VPGY?08?002?04-2培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案第2頁共26頁123456789101112目錄概述再驗證目的驗證范圍驗證計劃與人員職責工藝流程圖及潔凈區(qū)劃分示意圖生產(chǎn)設備一覽表生產(chǎn)量生產(chǎn)過程簡介驗證前確認驗證步驟和方法結(jié)果分析及評價、建議和驗證小結(jié)再驗證周期企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件VPGY-08-002-04-2 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案 第3頁共26頁1概述凍干X車間自XXXX年XX月份開始投入生產(chǎn)，生產(chǎn)品種為非最終滅菌的無菌制劑，為了證明在現(xiàn)有潔凈環(huán)境、文件體系、工藝流程以及與產(chǎn)品無菌性有關(guān)的設備部件、容器都經(jīng)過有效的滅菌處理后，能夠生產(chǎn)出無菌合格的產(chǎn)品，我公司每半年進行一次培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。此試驗采用與實際正常生產(chǎn)工藝相同的條件和操作方法，向凍干制品容器內(nèi)灌裝經(jīng)除菌過濾的培養(yǎng)基，然后將此模擬產(chǎn)品在適當?shù)臈l件下培養(yǎng)，通過檢查微生物的生長結(jié)果進行評價，借以確定實際生產(chǎn)中產(chǎn)品被污染的概率。2再驗證目的通過模擬產(chǎn)品微生物污染情況，證明無菌工藝的可靠性。3驗證范圍本驗證方案適用于培養(yǎng)基模擬灌裝驗證。4驗證計劃與人員職責驗證委員會，負責所有驗證工作的領(lǐng)導和組織，負責審批驗證方案和驗證報告、發(fā)放驗證合格證書。驗證委員會針對每個具體驗證項目成立專門驗證工作小組。驗證工作小組，負責該驗證項目的驗證方案的起草、實施、組織與協(xié)調(diào)，負責驗證結(jié)果記錄與評定，負責完成驗證報告。4.1驗證計劃：培養(yǎng)基模擬灌裝驗證計劃于xxxx年xx月實施。4.2驗證小組人員職責姓名職務驗證職務職能驗證委員會組長負責驗證方案、報告的審批，并簽發(fā)驗證合格證書。驗證委員會成員負責協(xié)調(diào)驗證小組現(xiàn)場監(jiān)控、取樣、檢驗工作的安排驗證委員會成員負責驗證過程伙術(shù)指導驗證委員會成員組織協(xié)調(diào)驗證人員工作驗證委員會成員負責檢驗人員的安排，落實驗證使用儀器驗證小組組長組織協(xié)調(diào)驗證人員工作安排及驗證方案的實施。企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件

驗證小組組員負責驗證過程的取樣，對現(xiàn)場進行監(jiān)控驗證小組組員負責起草驗證方案，負責收集驗證資料和數(shù)據(jù)，起草驗證報告。驗證小組組員負責驗證過程的生產(chǎn)操作、監(jiān)控并記錄驗證小組組員負責驗證過程的生產(chǎn)操作、監(jiān)控并記錄驗證小組組員負責驗證過程的生產(chǎn)操作、監(jiān)控并記錄驗證小組組員負責驗證過程的生產(chǎn)操作、監(jiān)控并記錄驗證小組組員負責驗證過程的生產(chǎn)操作、監(jiān)控并記錄VPGY?08?002?04-2培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案第4頁共26頁5工藝流程圖及潔凈區(qū)劃分示意圖過濾洗、烘洗塞凍干、壓塞洗蓋軋蓋灌、半加塞菌滅培養(yǎng)目檢A/C級過濾洗、烘洗塞凍干、壓塞洗蓋軋蓋灌、半加塞菌滅培養(yǎng)目檢A/C級6生產(chǎn)設備一覽表A/B級序號主要設備設備型號設備編號01立式超聲波洗瓶機QCL80A021103003、02110300402隧道式滅菌干燥機KSZ620/75021103005、02110300603全自動濕法超聲波膠塞清洗機KJCS-15ES02110301204全自動濕法鋁蓋清洗機KJSL-12021103011企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件

05配劑罐V=0.5m302110300106配劑罐V=0.5m302110300207直線式灌裝加塞機KGS16D021103007、02110300808真空冷凍干燥機Lyo-40021103013、021103014、02110301509軋蓋機ZG400021103009、021103010VPGY?08?002?04-2培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案第5頁共26頁7評價標準及批次量依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）附錄I培養(yǎng)基灌裝試驗對數(shù)量的要求“培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應當足以保證評價的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應當至少等于產(chǎn)品的數(shù)量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的目標是零污染，應當遵循以下要求：（一）灌裝數(shù)量少于5000支時，不得檢出污染品；（二）灌裝數(shù)量在5000-10000支時：1、有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復試驗；2、有2支污染，需調(diào)查后，進行再驗證。”（三）灌裝數(shù)量超過10000支時：1、有1支污染，需調(diào)查；2、有2支污染，需調(diào)查后，進行再驗證?！保ㄋ模┌l(fā)生任何微生物污染時，均應當進行調(diào)查。我公司生產(chǎn)品種容器規(guī)格分別時5ml、10ml；生產(chǎn)批量分別為13萬支、9.2萬支；兩臺灌裝聯(lián)動線，三臺凍干機。為保證培養(yǎng)基灌裝試驗的有效性，保證每臺機器都參與本次驗證，本次試驗批量定為20000支，即保證每臺凍干箱內(nèi)存放至少5000支。本次試驗為培養(yǎng)基再驗證試驗，所以生產(chǎn)批次定為一批。本次驗證低硼硅管制注射劑瓶的規(guī)格為5ml,再次驗證時采用10ml規(guī)格。為使灌裝后的培養(yǎng)基能夠充分與容器的內(nèi)表面接觸，本次灌裝量為2.0ml支。8生產(chǎn)過程簡介稱取經(jīng)靈敏度檢驗合格的胰酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基，溶解于適量的注射用水中，滅菌、過濾后灌裝于潔凈的低硼硅管制注射劑瓶中，灌裝半加塞，模擬凍干，軋蓋、目檢過程，在規(guī)定條件下培養(yǎng)，考察樣品被污染情況。9驗證前確認企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件VPGY?08?002?04-2培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案第VPGY?08?002?04-2培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案第6頁共26頁目的：是提供文字記錄、檢測數(shù)據(jù)來證明此次驗證是在可控的前提下進行的，從而保證工藝驗證的可靠性。公共系統(tǒng)及設備設施驗證確認、檢查驗證實施及完成情況的確認評價方法：檢查空氣凈化系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、生產(chǎn)設備的驗證文件是否齊全，驗證結(jié)論是否合格，是否在驗證周期內(nèi)。合格標準：所有相關(guān)的驗證文件齊全，驗證合格并在驗證周期內(nèi)。9.2.1.3結(jié)果：公用工程系統(tǒng)及設備驗證情況見附錄驗證文件名稱驗證文件編號驗證日期是否合格檢查人：日期： 年 月 日復核人：日期： 年 月 日工藝用水系統(tǒng)檢查評價方法：在生產(chǎn)驗證前，生產(chǎn)線所有用水點，取樣作微生物檢查。合格標準：符合注射用水及純化水質(zhì)量標準要求。9.2.2.3結(jié)果：工藝用水系統(tǒng)微生物監(jiān)測檢查情況見附錄二項目合格標準編號位置檢查結(jié)果純化水符合純化水質(zhì)量標準注射用水符合注射用水質(zhì)量標準檢查人：日期： 年 月 日復核人：日期： 年 月 日生產(chǎn)用儀器儀表的校驗確認評價方法：檢查生產(chǎn)過程中所有的儀器、儀表、衡器是否經(jīng)校驗。合格標準：所有儀器、儀表、衡器均已校驗并在校驗周期內(nèi)。結(jié)果：生產(chǎn)車間儀器、儀表、、衡器校驗情況見附錄三企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件儀器儀表名稱安裝位置校驗日期周期是否合格檢查人：日期： 年 月 日復核人：日期： 年 月 日VPGY?08?002?04-2培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案第7頁共26頁9.2.4人員培訓情況的確認評價方法：檢查驗證人員培訓檔案中是否接受過與本次驗證有關(guān)的文件和本次驗證方案的培訓，培訓記錄是否齊全，是否已經(jīng)歸檔。確認能夠勝任并能完成崗位相關(guān)的工作。合格標準：人員已經(jīng)接受過與本次驗證有關(guān)的文件和本次驗證方案的培訓，培訓檔案已存檔于人力資源部，并經(jīng)考核合格，能夠勝任本崗位工作。9.2.4.3結(jié)果：人員培訓情況見附錄四文件名稱文件編碼是否培訓檢查人：日期： 年 月 日復核人：日期： 年 月 日9.2.5文件的確認評價方法：檢查生產(chǎn)過程中涉及的文件是否完全，是否為現(xiàn)行版本。合格標準：文件齊全，并且均為現(xiàn)行版本。9.2.5.3結(jié)果：生產(chǎn)過程中相關(guān)文件見附錄五文件名稱文件編碼是否為現(xiàn)行版本—企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件

檢查人：日期：年月日復核人：日期：年月日VPGY?08?002?04-2培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案第8頁共26頁9.2.6生產(chǎn)場所的清潔確認評價方法：生產(chǎn)前檢查各工序生產(chǎn)場所清場情況，包括環(huán)境、設備、物料、容器具等清潔情況，文字材料、狀態(tài)標識、物品擺放情況。合格標準：工作場所已清潔并符合清潔標準；操作間內(nèi)所有的物品擺放整齊，不得有與本批生產(chǎn)無關(guān)的任何物料及文字材料；所有的設備、工器具已清潔并符合清潔標準;各種狀態(tài)標識齊全、正確、明顯。9.2.6.3結(jié)果：生產(chǎn)場所清場情況見附錄六房間名稱房間編碼清場情況檢查人：日期： 年 月 日復核人：日期： 年 月 日潔凈區(qū)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測情況的確認評價方法：生產(chǎn)前環(huán)境監(jiān)測1、在生產(chǎn)前靜態(tài)檢測潔凈區(qū)內(nèi)主要房間的懸浮粒子數(shù)以及所有房間的沉降菌；主要房間的溫、濕度；壓差。生產(chǎn)過程中對軋蓋室、上料間、灌裝室監(jiān)測懸浮粒子數(shù)、沉降菌、溫、濕度以及壓差。合格標準：溫度：18℃-26℃；相對濕度：45%-65%；壓差：空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間、潔凈區(qū)與室外的靜壓差均應＞10Pa。企業(yè)logo企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件靜、動態(tài)懸浮粒子標準規(guī)定如圖表（1）項目懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米潔凈度級別靜態(tài)動態(tài)三0.5pm三5〃mW0.5pm三5〃mA級3500135001B級350013500002000C級3500002000350000020000潔凈區(qū)微生物監(jiān)控的標準規(guī)定如圖表（2）

VPGY-08-002-04-2 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案 第9頁共26頁潔凈靜態(tài)沉降菌動態(tài)沉降菌（（p90mm）表面微生物度級個/皿cfu/4小時⑹接觸碟（55mm）5指手套別cfu/碟cfu/手套A級l<1（單點總數(shù)W1）<l<1B級15（單點總數(shù)<8）55C級35025-9.2.7.3結(jié)果：生產(chǎn)前（過程）環(huán)境確認檢查表見附錄七房\法間\懸浮粒子數(shù)溫濕度沉降菌表面微生物查環(huán)境監(jiān)測記錄查溫濕度記錄查沉降菌監(jiān)測記錄查看無菌檢查記錄檢查人：日期： 年 月 日復核人：日期： 年 月 日物料的確認評價方法：通過查看原輔料、包材檢驗報告單檢查本次驗證批次所使用的所有原輔料、包裝材料是否有既定的質(zhì)量標準，是否具有經(jīng)質(zhì)量管理部下發(fā)的檢驗報告單。合格標準：驗證所用的原輔料、包裝材料均有符合法定要求的質(zhì)量標準，且進行檢驗并符合標準要求，均有經(jīng)質(zhì)量管理部門簽批的檢驗報告單。9.2.8.3結(jié)果：物料情況見附錄八物料名稱供應商批號（編號）檢驗單號是否可用低硼硅玻璃管制注射劑瓶注射劑（凍干）用鹵化J'基橡膠塞注射劑瓶用鋁塑組合蓋檢查人：日期： 年 月 日企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件VPGY-08-002-04-2 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案 第10頁共26頁復核人： |日期： 年月日培養(yǎng)基的確認培養(yǎng)基的選擇：為使培養(yǎng)基能夠支持較寬的微生物菌譜范圍，能促進革蘭氏陽性、革蘭氏陰性、酵母菌和霉菌的生長，本次試驗選用胰胨大豆肉湯液體培養(yǎng)基。培養(yǎng)基基本信息物料名稱供應商批號（編號）生產(chǎn)日期有效期至胰酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基培養(yǎng)基靈敏度試驗：稱取胰酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基（TSB）30g，溶解適量注射用水后，加注射用水至1L。置121℃滅菌15min，經(jīng)0.22〃m聚偏二氟乙烯過濾，灌裝至14支試管中，每支2.0ml/支，加塞。試管分為兩組（一組九支，另一組五支），一組接種小于100CFU/支的細菌類：金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、枯草芽抱桿菌、生抱梭菌，每個菌種兩支，另一支為空白對照，加塞蓋好后，在30?35℃培養(yǎng)18?24小時；另一組接種小于100CFU/支的霉菌類：白色念珠菌、黑曲霉，每個菌種兩支，另一支為空白對照，加塞蓋好后黑曲霉在23?28℃培養(yǎng)3?5天，白色念珠菌在23?28℃培養(yǎng)48小時。合格標準：接種試管中每組至少有90%支以上出現(xiàn)微生物生長現(xiàn)象，空白對照管無菌生長，則判定該培養(yǎng)基營養(yǎng)試驗合格，可用于培養(yǎng)基模擬灌裝驗證；否則，不可用于培養(yǎng)基模擬灌裝驗證。9.2.9.4結(jié)果：培養(yǎng)基靈敏度試驗見附錄九結(jié)\碼果\細菌類金黃色葡萄球菌銅綠假單胞菌枯草芽抱桿菌生抱梭菌空白對照12121212—結(jié)\碼果\霉菌類白色念珠菌黑曲霉空白對照1212企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件

VPGY-08-002-04-2 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案 第11頁共26頁記錄人：日期：年月日復核人：日期：年月日10驗證步驟和方法最差條件的選擇為了證明在最差條件下能夠獲得好結(jié)果，本次驗證采用如下幾種情況模擬最差條件進行試驗，對工藝流程、設備和整個體系進行挑戰(zhàn)。具體如下：按照文件的規(guī)定，生產(chǎn)中每月進行一次甲醛熏蒸消毒，每日進行臭氧熏蒸消毒，所以本次實驗選擇在甲醛熏蒸和臭氧熏蒸前，近效期進行。為驗證注射劑瓶在清洗、滅菌6小時內(nèi)使用合格，將滅菌后的注射劑瓶放置8小時，并且人工將注射劑瓶放倒、扶起后使用。為驗證清洗、滅菌后的丁基膠塞在24小時內(nèi)使用合格，本次驗證膠塞清洗、滅菌后存放24小時后傳入灌裝室使用。為驗證從配劑開始到結(jié)束時間間隔不得超過6小時，從投料開始計時，在配劑罐中放置8小時后送檢微生物限度。為保證所有灌裝崗位人員均參與本次驗證，在驗證中途時更換全部操作人員。每批任選一臺灌裝加塞機灌裝進行至中途時（即第三次灌裝開始時），進行一臺設備模擬維修，維修人員進入，模擬維修時間15分鐘，其他設備正常運行。用以模擬設備維修時的最差條件。為驗證從除菌過濾開始到灌裝結(jié)束的時間間隔不超過6小時，第五次灌裝操作以灌裝開始后7小時后進行。依據(jù)我車間現(xiàn)有品種及設備狀態(tài)，最長凍干時間在18以內(nèi)完成，本次實驗樣品在凍干箱中存放時間為20小時。要求出箱后立即連續(xù)軋蓋，為驗證存放時間不得超過4小時，抽取部分出箱樣品5小時后軋蓋。驗證項目洗瓶操作步驟——洗瓶用注射用水應經(jīng)0.22M濾芯過濾，洗瓶前取洗瓶注射用水檢查可見異物應合格。企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件VPGY?08?002?04-2培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案第VPGY?08?002?04-2培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案第12頁共26頁控制洗瓶水溫在40?60℃之間，注射用水壓力不低于0.2MPa,壓縮空氣的壓力不低于0.2MPa。滅菌干燥機高溫段溫度不低于300℃，注射劑瓶通過整個隧道應保持固定的速度和時間，且通過高溫段的時間不得少于7分鐘，網(wǎng)帶變頻器頻率不得超過42HZ。洗凈的注射劑瓶到滅菌時間間隔不超過4小時，若超過4小時，應重新清洗、滅菌。滅菌后應在6小時內(nèi)使用。因驗證數(shù)量與實際生產(chǎn)數(shù)量相差較多，為模擬正常生產(chǎn)時間，本次驗證分五次清洗，每次清洗瓶的數(shù)量為2060支/臺，中間空機運轉(zhuǎn)。灌裝工序同步進行。為驗證注射劑瓶在6小時內(nèi)使用合格，首次清洗、滅菌后的注射劑瓶放置8小時（兩次樣，剛滅完，8小時后），并且人工將注射劑瓶放倒后扶起后使用，送檢細菌內(nèi)毒素和無菌，然后進行灌裝。10.2.1.2控制項目、評價方法及合格標準控制項目評價方法合格標準設定溫度開機時設定325℃洗瓶水溫度每次清洗前查看溫度顯示儀顯示40℃?60℃注射用水壓力每次清洗前查看壓力表壓力指示三0.2MPa壓縮空氣壓力每次清洗前查看壓力表壓力指示三0.2MPa高溫段溫度每次清洗前查看溫度顯示儀顯示320℃?330℃變速器頻率每次清洗前查看網(wǎng)帶頻率顯示W(wǎng)42HZ洗滌水可見異物洗瓶前用潔凈50ml比色管取經(jīng)0.22W濾芯過濾的洗滌水在燈檢臺下檢測。應無異物洗瓶水細菌內(nèi)毒素無熱原瓶在注射用水取樣點取水10ml細菌內(nèi)毒素W0.25EU/ml瓶清潔度用干凈的鑷子在烘干隧道進口取每次取20支瓶，裝入盛有250ml可見異物檢查合格的錐形瓶中，在燈檢臺下檢測。應無異物注射劑瓶存放時間目測低硼硅管制瓶進入冷卻段的時間，開始計時8小時8小時企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件

VPGY-08-002-04-2 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案 第13頁共26頁瓶細菌內(nèi)毒素在首次清洗、滅菌結(jié)束后、灌裝前（首次清洗、滅菌存放8小時低硼硅管制注射劑瓶）、灌裝中途、灌裝即將結(jié)束時（4次樣），每次每臺設備取樣20支，每支加入細菌內(nèi)毒素201,使其充分與瓶內(nèi)壁接觸后檢測。應W0.25EU/m1無菌檢查在首次清洗、滅菌結(jié)束后、灌裝前（首次清洗、滅菌存放8小時低硼硅管制注射劑瓶）、灌裝中途、灌裝即將結(jié)束時（4次樣），每次每臺設備取樣20支，加入盛有450ml無菌水的錐形瓶內(nèi)，使其充分與瓶內(nèi)水分接觸后檢測。應無菌生長10.2.1.3將檢查結(jié)果記錄于附錄十洗瓶工序驗證結(jié)果統(tǒng)計表品名：產(chǎn)品批號：批量：生產(chǎn)日期： 年 月 日1號機設定溫度：2號機設定溫度：1號機洗瓶水可見異物：2號機洗瓶水可見異物：項目\\機\洗瓶水溫（℃）壓縮空氣壓力（MPa）注射用水水壓（MPa）消毒段滅菌溫度（℃）變頻器（HZ）瓶清潔度階\0-段\^\臺間\121212121212注射劑瓶清洗、滅菌后存放時間：至記錄人: 日期： 年 月 日復核人： |日期： 年 月 日丁基膠塞的洗滌操作步驟——注射用水需經(jīng)過0.22M的濾芯過濾，洗塞前取洗塞注射用水檢查可見異物應合格?！礈欤捍窒?、漂洗、精洗、硅化、沖洗、完成，控制洗滌水的壓力為0.1?0.3MPa。企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件VPGY?08?002?04-2培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案第VPGY?08?002?04-2培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案第14頁共26頁硅化：加入硅油量為每1萬支約0.5ml,根據(jù)具體情況可適度調(diào)整用量。蒸汽滅菌時清洗箱的溫度達到121℃時，相對應的蒸汽壓力為0.16?0.2MPa。達到滅菌溫度后，應保持40分鐘。真空度應不低于-0.09MPa,溫度＜60℃時出料。洗滌膠塞應在8小時內(nèi)滅菌，若超過8小時，應重新清洗、滅菌。滅菌后膠塞應檢查可見異物，并在24小時內(nèi)使用。若超過24小時，應重新清洗、滅菌。洗后膠塞應盛裝在密閉容器內(nèi)，為驗證清洗、滅菌后在24小時內(nèi)使用無菌合格，本次驗證膠塞清洗、滅菌后存放24小時后送檢細菌內(nèi)毒素和無菌，然后傳入灌裝室使用。10.2.2.2控制項目、評價方法及合格標準控制項目評價方法合格標準洗滌水壓力目測壓力表壓力指示0.1?0.3MPa洗滌時間目測膠塞清洗機控制儀60分鐘蒸汽滅菌溫度、時間、壓力目測膠塞清洗機控制儀及壓力表指小溫度121℃、壓力0.16?0.2、時間40分鐘真空干燥時間目測膠塞清洗機控制儀10分鐘洗滌水可見異物洗塞前，用潔凈50ml比色管接水在燈檢臺下檢測應無異物丁基膠塞清潔度目檢無裂紋、多變或缺邊、無異物精洗水細菌內(nèi)毒素無熱原瓶取樣口取精洗水10ml細菌內(nèi)^W0.25EU/ml膠塞存放時間清洗、滅菌后到灌裝前24小時洗后膠塞可見異物取20個，注入無毛點注射用水100ml,振蕩后燈檢應無異物清洗滅菌后（使用前）檢測細菌內(nèi)毒素、無菌清洗、滅菌完畢、灌裝開始時（已滅菌放置24小時）、灌裝中途、灌裝即將結(jié)束時，每次隨機抽取后膠塞40個，均等分成兩份，其中一份向無熱原瓶內(nèi)注入細菌內(nèi)毒素檢查合格的注射用水250ml和細菌內(nèi)^W0.25EU/ml；無菌生長企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件

另一份放入盛有450ml無菌水的錐形瓶內(nèi)，振搖，送檢。VPGY?08?002?04-2培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案第15頁共26頁10.2.2.3將檢查結(jié)果記錄于附錄十一洗塞工序驗證結(jié)果統(tǒng)計表品名：產(chǎn)品批號：生產(chǎn)批量：萬支生產(chǎn)日期： 年月日洗滌水可見異物：清洗數(shù)：個;洗滌水壓力：Mpa粗洗時間：;漂洗時間：精洗時間：;硅化時間：沖洗洗時間：;滅菌時間：至滅菌溫度：℃；滅菌壓力：Mpa真空干燥時間：至丁基膠塞清潔度：、洗后膠塞可見異物：膠塞存放時間：— 至 記錄人：日期：年月 日復核人：日期：年月 日10.2.3洗蓋10.2.3.1操作步驟粗洗5?10分鐘結(jié)束。粗洗結(jié)束后進行漂洗10分鐘。漂洗結(jié)束后進行精洗，精洗不低于15分鐘。進入沖洗，沖洗10分鐘。沖洗結(jié)束后排盡箱體內(nèi)的水分，經(jīng)115?120℃熱風進行烘干1-1.5小時，排氣，冷卻后，可以出料。洗后蓋應盛裝在密閉容器內(nèi)，送檢細菌內(nèi)毒素和無菌，傳入軋蓋室。10.2.3.2控制項目、評價方法及合格標準控制項目評價方法合格標準粗洗時間目測洗蓋機控制儀5?10分鐘企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件

VPGY-08-002-04-2 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案 第16頁共26頁漂洗時間目測洗蓋機控制儀10分鐘精洗時間目測洗蓋機控制儀不低于15分鐘沖洗時間目測洗蓋機控制儀10分鐘蒸汽滅菌溫度、時間目測洗蓋機控制儀121℃、30分鐘一次烘干溫度、時間目測洗蓋機控制儀120℃、40分鐘一次真空干燥時間目測洗蓋機控制儀10分鐘二次烘干溫度、時間目測洗蓋機控制儀120℃、40分鐘二次真空干燥時間目測洗蓋機控制儀10分鐘鋁蓋清潔度目檢無肉眼可見異物清洗滅菌后（使用前）檢測細菌內(nèi)毒素、無菌隨機抽取已滅菌鋁塑蓋40個，均等分成兩份，其中一份向無熱原瓶內(nèi)注入細菌內(nèi)毒素檢查合格的注射用水250ml和另一份放入盛有450ml無菌水的錐形瓶內(nèi)，振搖，送檢。細菌內(nèi)^W0.25EU/ml；無菌生長10.2.3.3將檢查結(jié)果記錄于附錄十二洗蓋工序驗證結(jié)果統(tǒng)計表品名：產(chǎn)品批號：生產(chǎn)批量： 萬支生產(chǎn)日期： 年 月日清洗數(shù)： 個；粗洗時間： 漂洗時間： ;精洗時間： 沖洗時間： ;滅菌溫度： ℃滅菌時間： 至 ;烘干溫度： ℃一次烘干時間： 至 ;一次真空干燥時間： 至 二次烘干時間： 至 ;二次真空干燥時間： 至 鋁蓋清潔度： 記錄人：日期： 年 月 日復核人：日期： 年 月 日10.2.4配劑10.2.4.1過程企業(yè)logo企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件VPGY-08-002-04-2 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案 第17頁共26頁——培養(yǎng)基配制過程：稱取靈敏度檢驗合格相同批號的胰酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基1800g，將其溶解于注射用水中，補水至全量60L，經(jīng)121℃、15min滅菌，滅菌結(jié)束后用一無菌瓶取樣50ml送檢微生物限度，考察培養(yǎng)基滅菌后微生物情況；再次補水至601，加入稀配罐中，在稀配罐中放置8小時后，測調(diào)PH（7.3±0.2），攪拌15分鐘。降溫至30℃以下，用一無菌瓶取樣50ml送檢微生物限度，考察培養(yǎng)基存放過程污染情況；經(jīng)0.22聚偏二氟乙烯濾芯除菌過濾，壓力應小于0.34MPa。同時用一無菌瓶取樣50ml送檢無菌，標記為1,在20?25℃下培養(yǎng)14天，然后在30?35℃下培養(yǎng)14天。用于除菌過濾后灌裝前染菌的考察。10.2.4.2控制項目、評價方法及合格標準控制項目評價方法合格標準胰酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基目測1800g定容量觀察液位計指示60L滅菌溫度、時間人工監(jiān)測121℃、15min最終定容量觀察液位計指示60L微生物限度（滅菌后）微生物限度檢查法不得檢出存放時間人工計時8hPH酸度計檢測7.3±0.2攪拌時間人工計時15分鐘微生物限度（存放后）微生物限度檢查法<10個/100ml培養(yǎng)基溫度人工監(jiān)測30℃以下過濾壓力查看壓力表指示小于0.34MPa濾芯完整性試驗精濾開始前、結(jié)束后，按濾芯完整性檢測標準操作規(guī)程操作起泡點壓力應不小于0.34Mpa樣品1培養(yǎng)在20?25℃下培養(yǎng)14天，然后在30?35℃下培養(yǎng)14天無菌生長10.2.4.3將檢查結(jié)果記錄于附錄十三：配劑工序驗證結(jié)果統(tǒng)計表品名：產(chǎn)品批號：批量：生產(chǎn)日期：年月日企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件

胰酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基： kg；定容量： L滅菌溫度： ℃；滅菌時間： 至 最終定容量： L；存放時間： PH值： ;攪拌時間： 至 培養(yǎng)基溫度： ℃;過濾壓力： 精濾前起泡點壓力： MPa；精濾后起泡點壓力： MPa記錄人：日期： 年 月 日復核人：日期： 年 月 日VPGY?08?002?04-2培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案第18頁共26頁10.2.5灌裝標記方法：由于本次培養(yǎng)基灌裝試驗分為五個階段進行，因此將全部樣品分為五個不同時間段進行樣品標示，即第一階段灌裝試驗、第二階段灌裝試驗、第三階段灌裝試驗、第四階段灌裝試驗、第五階段灌裝試驗五個時間。其標記方法為機器號+左（右）+階段+N,如“1-左-1-1”1號機左面收料口第一階段第一盤。標記點為周轉(zhuǎn)框。進入灌裝的人員：為保證所有灌裝崗位人員均參與本次驗證，在驗證中途時更換全部操作人員。灌裝過程中進行人員沉降菌檢測，開始、生產(chǎn)中、結(jié)束后各取樣一次。用以考察生產(chǎn)過程中人員沉降菌污染情況，每次取樣2人，每次取樣對象不允許重復。灌裝過程中對操作臺面進行環(huán)境染菌情況監(jiān)測，開始、生產(chǎn)中、結(jié)束后各取樣一次，用以考察生產(chǎn)過程中環(huán)境染菌情況，每次取樣位置不允許重復。環(huán)境監(jiān)測：在進行培養(yǎng)基模擬灌裝全過程，對無菌灌裝室的環(huán)境進行監(jiān)測，包括懸浮粒子數(shù)、沉降菌、表面微生物、溫濕度、壓差。操作步驟—按照《灌裝崗位標準操作規(guī)程》操作?！B接好灌裝針頭、管道，用0.22〃m濾芯過濾的注射用水沖洗至可見異物、pH值合格，調(diào)整裝量合格后，排凈注射用水，換成培養(yǎng)基，調(diào)整裝量，合格后灌裝?！S灌裝進行及時半加塞，灌裝機灌裝及半加塞速度采用與正常生產(chǎn)灌裝相同或略低的速度，即250瓶/分。分五次灌裝，每次約4000支，中間間隔時間模擬收盤和入箱操作?！b量檢查：用經(jīng)校驗并按照裝量控制要求標示出上下限范圍的量筒檢查，每30min檢查一企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件VPGY?08?002?04-2培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案第VPGY?08?002?04-2培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案第19頁共26頁次，裝量為2.0ml,裝量差異：±4%。灌裝開始時，從生產(chǎn)線上取樣40支，分別接種金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、枯草芽抱桿菌、生抱梭菌、白色念珠菌、黑曲霉，每個菌種5支，壓塞，軋蓋。瓶上標記為“2”，做陽性對照。在灌裝開始后，抽取已灌好培養(yǎng)基的樣品20支，壓塞，軋蓋。瓶上標記為“3”，用以考察開始灌裝時不經(jīng)凍干過程的培養(yǎng)基微生物污染情況。灌裝中途（即第三次灌裝開始時），再從生產(chǎn)線上取下20支灌好培養(yǎng)基的樣品，壓塞，軋蓋，瓶上標記為“4”，用于考察灌裝中途不經(jīng)凍干過程的微生物污染情況。灌裝結(jié)束時，從生產(chǎn)線上取下20支灌好培養(yǎng)基的樣品，壓塞，軋蓋，瓶上標記為“5”，用于考察灌裝結(jié)束時不經(jīng)凍干過程的微生物污染情況。每批任選一臺灌裝加塞機灌裝進行至中途時，進行設備模擬維修，維修人員進入，模擬維修時間15分鐘，其他設備正常運行，并在該設備再次正常生產(chǎn)后取樣40支、壓塞、軋蓋。樣品標記“6”。用以考察設備維修條件下的染菌情況。為驗證從除菌過濾開始到灌裝結(jié)束的時間間隔不超過6小時，第五次灌裝操作在灌裝時間7小時后進行，從生產(chǎn)線上取出40支，瓶上標記為“7”。10.2.5.7控制項目、評價方法及合格標準控制項目評價方法合格標準進入操作間人員記錄灌裝工序所有操作人員及監(jiān)控人員機速查看顯示表<250瓶/分人員染菌檢測平皿接觸法；灌裝前、中、后三個時段取樣<2cfu環(huán)境染菌情況無菌棉簽擦拭法，每次25cm2無菌生長懸浮粒子塵埃粒子計數(shù)器檢測符合潔凈室環(huán)境、人員監(jiān)測管理規(guī)程沉降菌生產(chǎn)前、中、后：手、肘、腹位置取樣符合潔凈室環(huán)境、人員監(jiān)測管理規(guī)程溫濕度溫濕度表18℃-26℃、45%-65%壓差壓差表符合潔凈室環(huán)境、人員監(jiān)測管理規(guī)程企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件

VPGY-08-002-04-2 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案 第20頁共26頁裝量每30分鐘取每臺機器取4支，用經(jīng)校驗并與測量范圍相符的量筒測量三2.0ml±4%藥液存放時間除菌過濾開始到灌裝結(jié)束的時間7h10.2.5.8將檢查結(jié)果記錄于附錄十四：灌裝工序驗證結(jié)果統(tǒng)計表品名：產(chǎn)品批號：批量：生產(chǎn)日期：年月日設定機速（瓶/分）：總?cè)藬?shù)：一號機二號機時間裝量時間裝量時分時分時分時分時分時分操作者：其他進入潔凈區(qū)人員簽名：除菌過濾開始到第五次灌裝開始的時間： —至 記錄人：日期：年月日復核人：日期：年月日10.2.6凍干10.2.6.1凍干過程——將灌裝后的樣品放入凍干箱內(nèi)，保證每臺凍干箱至少5000支以上。因我公司生產(chǎn)的品種凍干溫度大多降溫至零下30℃左右，為保證模擬正常的凍干過程，又不會對微生物有抑制作用，所以本次試驗采用溫度為-4℃，用以挑戰(zhàn)無菌效果。同時，為驗證凍干最長時間18小時，本次試驗樣品在凍干箱中存放時間為20小時?！獌龈砷_始、過程中、接近結(jié)束時分別取樣20支，標識為“8”、“9”、“10”。壓塞，軋蓋。用于凍干過程的微生物污染情況考察。10.2.6.2控制項目、評價方法及合格標準企業(yè)logo 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件

VPGY-08-002-04-2 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案 第21頁共26頁控制項目評價方法合格標準制品溫度溫度計-4℃±2時間查看記錄20h10.2.6.3將檢查結(jié)果記錄于附錄十五：凍干工序驗證結(jié)果統(tǒng)計表品名：批號：批量： 萬支生產(chǎn)日期：年月日凍干數(shù)量： 萬支設定溫度： ℃凍干箱號時間制品溫度記錄人：日期： 年 月 日復核人：日期： 年 月 日軋蓋10.2.7.1操作過程按《軋蓋崗位標準操作規(guī)程》操作，啟動后空運轉(zhuǎn)十分鐘無異?，F(xiàn)象后方可送瓶軋蓋。對已凍干壓塞出箱的產(chǎn)品軋緊注射劑瓶用鋁塑組合蓋，隨時用三指法抽查操作過程軋蓋質(zhì)量，每次連續(xù)檢查8支。要求出箱后立即連續(xù)軋蓋，為驗證存放時間不得超過4小時，隨機抽取出箱的樣品放置5小時后在進行軋蓋操作。軋蓋開始、過程中、接近結(jié)束時分別取樣20支，標識為“11”、“12”、“13”。，用于軋蓋過程的微生物污染情況考察。10.2.7.2控制項目、評價方法及合格標準控制項目評價方法合格標準軋蓋質(zhì)量三指法檢緊密度軋口適宜、軋蓋不松動、無皺褶存放時間出箱到軋蓋前時間5h企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件

10.2.7.3將檢查結(jié)果記錄于附錄十六：軋蓋工序驗證結(jié)果統(tǒng)計表品名：產(chǎn)品批號：生產(chǎn)批量： 萬支生產(chǎn)日期： 年 月日軋蓋質(zhì)量樣品存放時間： 至 記錄人：日期： 年 月 日復核人：日期： 年 月 日VPGY?08?002?04-2培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案第VPGY?08?002?04-2培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案第22頁共26頁目檢10.2.8.1操作過程——將軋蓋后的產(chǎn)品按《目檢崗位標準操作規(guī)程》全部進行外觀檢驗，檢查過程中每次拿取樣品4-6支，逐支檢查，時間不得少于10秒鐘。10.2.8.2控制項目、評價方法及合格標準控制項目評價方法合格標準目檢合格品三指法檢緊密度、異物檢查挑選出可見異物與壞蓋、無蓋、鋁蓋松等不合格品，標記明顯、存放區(qū)狀態(tài)標志明顯10.2.8.3將檢查結(jié)果記錄于附錄十七：目檢結(jié)果統(tǒng)計表品名：批號：生產(chǎn)批量：萬支生產(chǎn)日期：年月日領(lǐng)入數(shù)（支）不合格品合格品（支）異物（支）無蓋（支）松蓋（支）壞蓋（支）記錄人：日期：年月日復核人：日期：年月日10.2.9實驗過程中出現(xiàn)的不合格品，除影響無菌情況外的均應正常培養(yǎng)，對產(chǎn)品無菌性造成危害的樣品應做不合格品處理，并做好丟棄原因的記錄。10.2.9.1將丟棄記錄于附錄十八不合格品統(tǒng)計表品名：批號：企業(yè)logo藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件

生產(chǎn)批量：萬支生產(chǎn)日期：年月日工序廢品數(shù)量丟棄原因記錄人：日期：年月 日復核人：日期：年月 日VPGY?08?002?04-2培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案第23頁共26頁10.2.10為保證對整個實驗過程可控，準確記錄實驗樣品的數(shù)量，應對各工序進行收率統(tǒng)計。各工序收率應符合標準，如未達到標準要求，應進行具體分析。10.2.10.1將收率計算結(jié)果記錄于附錄十九 各工序收率統(tǒng)計表品名：批號：生產(chǎn)批量： 萬支生產(chǎn)日期： 年月日工序標準領(lǐng)入數(shù)廢品數(shù)合格品數(shù)收率不合格原因記錄人：日期： 年 月 日復核人：日期： 年 月 日2.11樣品培養(yǎng)1將所有軋蓋后的樣品做上下顛倒振搖，確保培養(yǎng)基與膠塞及容器內(nèi)表面充分接觸。2將模擬灌裝的所有樣品分別在20?25℃及30?35℃條件下各培養(yǎng)14天。3自培養(yǎng)之日起，每天檢查一次，檢查時，將每瓶培養(yǎng)基對著燈光仔細目測：透明、澄清、無混濁的培養(yǎng)基判為無微生物生長；培養(yǎng)基混濁或有懸浮的菌絲或菌落的，應明確記錄設備編