2022年醫(yī)學(xué)專題-第6章-細(xì)胞因子

第六章細(xì)胞因子

（cytokine，CK）第一頁，共四十五頁。1一、概念

細(xì)胞因子（cytokine，CK）是因免疫原、絲裂原或其他(qítā)因子刺激細(xì)胞，由細(xì)胞合成分泌的具有生物活性的低分子量蛋白質(zhì)或多肽的統(tǒng)稱。CK為生物信息分子，具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，促進(jìn)造血，以及刺激細(xì)胞活化、增殖和分化等功能。

細(xì)胞因子概述(ɡàishù)第二頁，共四十五頁。2二、命名單核因子：單核吞噬細(xì)胞產(chǎn)生淋巴因子：淋巴細(xì)胞產(chǎn)生集落刺激因子：刺激骨髓干細(xì)胞或祖細(xì)胞分化(fēnhuà)成熟趨化因子：具有趨化作用的細(xì)胞因子第三頁，共四十五頁。3第一節(jié)CK的共同(gòngtóng)特點(diǎn)1.多為小分子（8~30kD）多肽(duōtài)，由100個(gè)左右氨基酸組成；高效性：在較低濃度下即有生物學(xué)活性，

10-12mol/L；

4.通過結(jié)合細(xì)胞表面高親和力受體發(fā)揮(fāhuī)生物學(xué)效應(yīng)；

2.多以單體形式存在，只有少數(shù)為二聚體，如IL-5，IL-12等；第四頁，共四十五頁。4IL-2T細(xì)胞自分泌細(xì)胞因子的靶細(xì)胞也是其產(chǎn)生(chǎnshēng)細(xì)胞IL-12T細(xì)胞DC旁分泌細(xì)胞因子的靶細(xì)胞與其產(chǎn)生細(xì)胞非同一(tóngyī)細(xì)胞，而是鄰近細(xì)胞TNF-αMo/Mφ遠(yuǎn)處靶細(xì)胞內(nèi)分泌高濃度細(xì)胞因子作用于遠(yuǎn)處的靶細(xì)胞以自分泌(fēnmì)、旁分泌(fēnmì)或內(nèi)分泌(fēnmì)形式發(fā)揮作用；第五頁，共四十五頁。56.一種CK可以(kěyǐ)由多種細(xì)胞產(chǎn)生，一種細(xì)胞也可以產(chǎn)生多種CK；第六頁，共四十五頁。67.具有(jùyǒu)多效性、重疊性、拮抗性或協(xié)同性；

多效性

一種CK可對多種靶細(xì)胞發(fā)揮作用產(chǎn)生多種不同的生物學(xué)效應(yīng)重疊性

不同CK可作用于同一靶細(xì)胞產(chǎn)生相同或相似(xiānɡsì)的生物學(xué)效應(yīng)拮抗性一種CK抑制其他CK的功能協(xié)同性一種CK增強(qiáng)其他CK的功能第七頁，共四十五頁。78.CK的網(wǎng)絡(luò)(wǎngluò)特性CK相互誘生

IL-1誘生IL-2，IL-2誘生TNF等CK調(diào)節(jié)(tiáojié)CKR的表達(dá)IL-1可促進(jìn)IL-2受體的表達(dá)CK之間生物活性的相互影響

拮抗性和協(xié)同性

第八頁，共四十五頁。8第九頁，共四十五頁。9通常情況下，CK并非儲存在細(xì)胞內(nèi)，而是接受特定刺激后，激活CK基因，轉(zhuǎn)錄翻譯(fānyì)合成蛋白產(chǎn)物并即刻分泌至細(xì)胞外，CK的半衰期十分短暫。轉(zhuǎn)錄出的mRNA在短期工作后即被降解。因此，臨床上應(yīng)用CK治療疾病需持續(xù)大劑量給藥，會產(chǎn)生毒副作用。作用(zuòyòng)的短暫性第十頁，共四十五頁。10第二節(jié)CK的分類(fēnlèi)白細(xì)胞介素interleukin，IL干擾素interferon，IFN腫瘤壞死因子tumornecrosisfactor，TNF集落刺激因子colony-stimulatingfactor，CSF趨化因子chemokine生長因子growthfactor，GF根據(jù)結(jié)構(gòu)(jiégòu)和功能，CK分6類：第十一頁，共四十五頁。11一、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）

原指由白細(xì)胞產(chǎn)生，在白細(xì)胞間發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的CK，現(xiàn)通指一類結(jié)構(gòu)與功能已基本明確，在細(xì)胞(xìbāo)間有重要調(diào)節(jié)作用的CK。如：單核巨噬細(xì)胞IL-1TH1細(xì)胞IL-2

TH2細(xì)胞IL-4、5、6

目前已知的IL有IL1～I(xiàn)L-35。第十二頁，共四十五頁。12名稱產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)淋巴細(xì)胞活化因子(LAF）IL-1單核巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，纖維母細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞T和B細(xì)胞增殖和分化,刺激造血,參予炎癥反應(yīng)T細(xì)胞生長因子IL-2活化的T細(xì)胞T和B增殖分化，增強(qiáng)NK細(xì)胞，單核細(xì)胞殺傷活性多集落刺激因子(multi-CSF）IL-3活化的T細(xì)胞促肥大細(xì)胞，嗜酸，嗜堿性粒細(xì)胞增殖與分化第十三頁，共四十五頁。13二、干擾素（interferon,IFN）是病毒或誘生劑作用于細(xì)胞后產(chǎn)生的一種(yīzhǒnɡ)具有抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等多種功能的糖蛋白。

1957年，Isaacs等人發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)病毒感染的細(xì)胞產(chǎn)生一種因子，可以抵抗病毒的感染，干擾病毒的復(fù)制，因而命名為干擾素。是最先發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)的細(xì)胞因子第十四頁，共四十五頁。14名稱類型主要產(chǎn)生細(xì)胞功能IFN-αⅠ型干擾素淋巴細(xì)胞單核-巨噬細(xì)胞又稱為抗病毒干擾素，以抗病毒為主，抗腫瘤IFN-β

成纖維細(xì)胞IFN-Ⅱ型干擾素活化T細(xì)胞、NK細(xì)胞又稱免疫干擾素，參與免疫調(diào)節(jié)，是體內(nèi)重要的免疫調(diào)節(jié)因子

第十五頁，共四十五頁。15三、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)

是一類能直接造成(zàochénɡ)腫瘤發(fā)生出血、壞死的細(xì)胞因子。根據(jù)來源和結(jié)構(gòu)不同，可分為TNF-α、TNF-β（LT）功能：調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫、殺傷靶細(xì)胞、誘導(dǎo)(yòudǎo)細(xì)胞凋亡。第十六頁，共四十五頁。16（一）TNF-α

又稱惡液質(zhì)素。

細(xì)胞來源：活化的單核巨噬細(xì)胞（主要(zhǔyào)）；T細(xì)胞、NK細(xì)胞和肥大細(xì)胞。（二）TNF-β又稱淋巴毒素（lymphotoxin，LT）與TNF-α的氨基酸序列有28%同源性，二者結(jié)合同一受體。

細(xì)胞來源：活化的T細(xì)胞。第十七頁，共四十五頁。17大劑量TNF注射造成(zàochénɡ)惡液質(zhì)的小鼠模型惡液質(zhì)也叫惡病質(zhì)或惡病體質(zhì)，具體表現(xiàn)是極度消瘦，眼窩深陷，皮膚干燥松弛，肋骨(lèigǔ)外露，舟狀腹，也就是人們形容的“皮包骨頭”的狀態(tài)。

第十八頁，共四十五頁。18四、集落刺激因子(colony-stimulatingfactor，CSF)指能夠刺激多能造血干細(xì)胞和不同(bùtónɡ)發(fā)育分化階段的造血祖細(xì)胞增殖、分化的細(xì)胞因子的統(tǒng)稱。第十九頁，共四十五頁。19根據(jù)CSF的作用范圍，分別(fēnbié)命名為：第二十頁，共四十五頁。20五、趨化因子（chemokines）吸引(xīyǐn)白細(xì)胞向一定方向移行，也可刺激白細(xì)胞活化的小分子蛋白。按照(ànzhào)半胱氨酸殘排列基序不同分亞族：

1.CC亞家族近氨基端有兩個(gè)相鄰的C2.CXC亞家族近氨基端有CXC基序3.C亞家族近氨基端只有一個(gè)C4.CX3C亞家族近氨基端有C-3X-C第二十一頁，共四十五頁。21六、生長因子

能夠刺激細(xì)胞(xìbāo)生長的CK1.TGF-β(transforminggrowthfactor-β，轉(zhuǎn)化生長因子-β)；2.EGF(epithelialgrowthfactor，表皮生長因子)；3.FGF(fibroblastgrowthfactor，成纖維細(xì)胞生長因子)；4.NGF(nervegrowthfactor，神經(jīng)(shénjīng)生長因子)；5.PDGF(platelet-derivedgrowthfactor，血小板源性生長因子)；6.VEGF(vascularendothelialcellgrowthfactor，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子)等。第二十二頁，共四十五頁。22第三節(jié)細(xì)胞因子的生物學(xué)活性一、調(diào)節(jié)固有(gùyǒu)免疫應(yīng)答

參與固有免疫應(yīng)答的細(xì)胞有：DC，單核-巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞，NK細(xì)胞，NKT細(xì)胞，γδT細(xì)胞，B-1細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等，細(xì)胞因子對這些細(xì)胞發(fā)揮(fāhuī)重要的調(diào)節(jié)作用。第二十三頁，共四十五頁。23第三節(jié)細(xì)胞因子的生物學(xué)活性二、調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫(miǎnyì)應(yīng)答

細(xì)胞因子調(diào)控B細(xì)胞和T細(xì)胞的發(fā)育(fāyù)、分化和效應(yīng)功能的發(fā)揮。1、促進(jìn)細(xì)胞免疫

IL-2、15促T細(xì)胞增殖IL-12促T向Th1的分化IFN-γ活化(huóhuà)Mφ、CTL等IL-2刺激CTL增殖與分化等第二十四頁，共四十五頁。24第二十五頁，共四十五頁。25第二十六頁，共四十五頁。262、促進(jìn)體液免疫

IL-4、6、13刺激B增殖IL-4促Th0向Th2的分化(fēnhuà)調(diào)節(jié)Ig類別轉(zhuǎn)換：IL-4與IgETGF-β與IgA3、免疫抑制作用TGF-β抑制CTL、MφIL-10抑制Mφ第二十七頁，共四十五頁。27第二十八頁，共四十五頁。28三、刺激(cìjī)造血(CSF)第二十九頁，共四十五頁。29四、促進(jìn)(cùjìn)凋亡，直接殺傷靶細(xì)胞（TNF）第三十頁，共四十五頁。30表皮生長因子促進(jìn)(cùjìn)上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，促進(jìn)(cùjìn)皮膚潰瘍和創(chuàng)口的愈合。五、促進(jìn)(cùjìn)創(chuàng)傷的修復(fù)(GF)第三十一頁，共四十五頁。31第四節(jié)細(xì)胞因子受體（CKR）CK（跨膜糖蛋白）膜外區(qū)(wàiqū)（細(xì)胞因子結(jié)合區(qū)）跨膜區(qū)（富含疏水性(shuǐxìng)氨基酸區(qū)）胞質(zhì)區(qū)（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)）

CK通過結(jié)合細(xì)胞上相應(yīng)受體而發(fā)揮(fāhuī)生物學(xué)作用。第三十二頁，共四十五頁。32（一）CKR分類——根據(jù)膜外區(qū)結(jié)構(gòu)特征分5類

1.免疫球蛋白超家族(IgSF)在Ig的每個(gè)結(jié)構(gòu)域中，都是由70～110個(gè)氨基酸組成的緊密折疊的結(jié)構(gòu)。后來在很多不同種類的蛋白質(zhì)中也都發(fā)現(xiàn)有類Ig結(jié)構(gòu)域的存在，這些結(jié)構(gòu)同Ig一起構(gòu)成了IgSF(immunoglobulinssuperfamily)。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)(tèdiǎn)：膜外區(qū)具有免疫球蛋白樣功能區(qū)。第三十三頁，共四十五頁。332.Ⅰ類CKR家族(造血因子受體家族)

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：膜外區(qū)近氨基端有二個(gè)不連續(xù)(liánxù)保守的C，其羧基端存在Trp-Ser-x-Trp-Ser（WSxWS，x代表任一氨基酸）殘基序列。3.Ⅱ型CKR家族(干擾素受體家族)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：膜外區(qū)近氨基端含有(hányǒu)四個(gè)不連續(xù)保守C。第三十四頁，共四十五頁。344.腫瘤(zhǒngliú)壞死因子受體家族結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：膜外區(qū)富含半胱氨酸基序。5.趨化因子受體家族(G蛋白偶聯(lián)受體家族)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：含有7個(gè)疏水性跨膜區(qū)(-螺旋結(jié)構(gòu))，胞質(zhì)區(qū)與G蛋白(結(jié)合GTP的蛋白)結(jié)合，將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞(xìbāo)內(nèi)部。第三十五頁，共四十五頁。35第四節(jié)細(xì)胞因子受體第三十六頁，共四十五頁。36（二）可溶型CKR和CKR拮抗劑

1.可溶型CKR（1）存在(cúnzài)：血清、尿液等體液。（2）可能作用：A.與膜受體競爭結(jié)合CK，抑制CK功能。B.與CK結(jié)合,轉(zhuǎn)運(yùn)至機(jī)體相關(guān)部位，增加局部CK的濃度，發(fā)揮其生物學(xué)作用。2.CKR拮抗劑（天然存在）作用：抑制CK與相應(yīng)受體的結(jié)合從而干擾機(jī)體的免疫功能。如：IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）結(jié)合IL-1R而抑制IL-1的活性第三十七頁，共四十五頁。37第五節(jié)細(xì)胞因子與臨床(línchuánɡ)（一）細(xì)胞因子與疾病(jíbìng)的發(fā)生1.細(xì)胞因子與炎癥(yánzhèng)促進(jìn)炎性細(xì)胞滲出與趨化：IL-1、6、8及TNF-α。

活化炎性細(xì)胞：IL-1、TNF-α、IFN-γ、GM-CSF等。

致熱并參與炎癥病理性損害：IL-1、TNF-α、IL-6。第三十八頁，共四十五頁。382.細(xì)胞因子與腫瘤(zhǒngliú)

抗腫瘤作用(zuòyòng)：TNF-α與TNF-β殺瘤，IFN、IL-4等抑瘤，IL-2、IL-1、IFN-α誘導(dǎo)NK、CTL細(xì)胞殺瘤。

促腫瘤(zhǒngliú)作用：細(xì)胞因子及相關(guān)的胞內(nèi)信號系統(tǒng)紊亂可能參與細(xì)胞癌變。第三十九頁，共四十五頁。393.細(xì)胞因子與移植排斥反應(yīng)：

IL-1、IL-2、TNF-α、IFN-γ、IL-6等細(xì)胞因子升高加劇排斥反應(yīng)。4.細(xì)胞因子與免疫性疾病：自身免疫?。?/p>

某些細(xì)胞因子參與自身免疫病的發(fā)生。

超敏反應(yīng)

：IL-4、IL-5、IL-6和IL-13可促進(jìn)IgE生成。免疫缺陷?。杭?xì)胞因子及受體鏈基因突變會引起免疫缺陷。

第四十頁，共四十五頁。405.細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokinestorm）：是指由于機(jī)體感染微生物后引起(yǐnqǐ)體液中多種細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN