2022年醫(yī)學(xué)專題-第13章-固有免疫與抗感染免疫

1醫(yī)學(xué)免疫學(xué)

第十三/十八章固有(gùyǒu)免疫與

抗感染免疫第一頁，共六十頁。固有(gùyǒu)免疫

天然免疫，是機(jī)體在種系發(fā)育進(jìn)化過程中逐漸形成的一系列防御機(jī)能，存在于所有的多細(xì)胞生物，是有生俱來、受遺傳(yíchuán)控制、有種屬特征的天然抵抗力。包括：各種屏障作用、粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）、NK細(xì)胞和體液殺菌成分如補(bǔ)體、溶菌酶、抗微生物肽等。

抗感染第一道防線！

2第二頁，共六十頁。適應(yīng)性性免疫(miǎnyì)

獲得性免疫，到脊椎動物才出現(xiàn)，是在個(gè)體發(fā)育過程中通過體細(xì)胞IgSF基因重排而產(chǎn)生(chǎnshēng)的抗原識別細(xì)胞。

包括T、B淋巴細(xì)胞和抗體。第三頁，共六十頁。4第一節(jié)參與(cānyù)固有免疫的組分（一）屏障(píngzhàng)結(jié)構(gòu)●皮膚黏膜屏障物理(wùlǐ)屏障作用化學(xué)屏障作用生物學(xué)屏障作用●內(nèi)部屏障血-腦屏障血-胎屏障皮膚黏膜的屏障功能第四頁，共六十頁。5血-腦屏障(píngzhàng)血-胎屏障(píngzhàng)第五頁，共六十頁。6（二）固有免疫(miǎnyì)效應(yīng)分子●補(bǔ)體系統(tǒng)●溶菌酶●細(xì)胞因子●抗菌肽

防御素：4種①靜電相互作用，膜通透性增高②自溶酶產(chǎn)生、干擾DNA/蛋白質(zhì)合成(héchéng)③具有致炎和趨化作用●其他：氧自由基、NO、CRP等

第六頁，共六十頁。7（三）固有免疫(miǎnyì)效應(yīng)細(xì)胞●吞噬細(xì)胞(PMN、Mo/Mφ)●NK細(xì)胞●DC●固有(gùyǒu)免疫樣淋巴細(xì)胞(

T、NKT、B-1)

●肥大細(xì)胞、嗜堿/酸性粒細(xì)胞●上皮細(xì)胞及其附屬成分第七頁，共六十頁。一線防御（快速反應(yīng)部隊(duì)(bùduì)）——固有免疫8第八頁，共六十頁。病原體被一線防御(固有(gùyǒu)免疫)肢解成小塊，送至防衛(wèi)據(jù)點(diǎn)(淋巴結(jié))，然后引發(fā)第二撥防御(適應(yīng)性免疫)9第九頁，共六十頁。能辨識病原體的殺手部隊(duì)(bùduì)TK細(xì)胞(CTL)出動，加入戰(zhàn)斗，勇猛殺敵10第十頁，共六十頁。兵工廠的B細(xì)胞制造(zhìzào)攻擊病原體的導(dǎo)彈

——抗體，可精準(zhǔn)地?fù)糁胁≡w11第十一頁，共六十頁。被抗體擊中的病原體，會被補(bǔ)體系統(tǒng)(xìtǒng)捕獲處死；未死的則被巨噬細(xì)胞掃蕩清除12第十二頁，共六十頁。病原體清除，各路部隊(duì)(bùduì)凱旋而歸；只留下少數(shù)記憶細(xì)胞，保持警戒以防其再度來犯13第十三頁，共六十頁。14第十四頁，共六十頁。固有免疫(miǎnyì)——機(jī)槍掃射適應(yīng)性免疫(miǎnyì)——精準(zhǔn)狙擊15第十五頁，共六十頁。16第二節(jié)固有免疫應(yīng)答(yìngdá)機(jī)制與特點(diǎn)（一）固有免疫的識別機(jī)制——模式識別(móshìshíbié)作用第十六頁，共六十頁。17●病原(bìngyuán)相關(guān)分子模式

(pathogen-associatedmolecularpattern，PAMP)1．固有免疫(miǎnyì)的識別對象——分子模式為一或幾大組病原體所共有、對其生存絕對必要、宿主機(jī)體沒有的保守成分細(xì)菌：DNA未甲基化CpG模體、肽聚糖G-細(xì)菌：LPSG+細(xì)菌：磷壁酸RNA病毒(bìngdú)：dsRNA多種病原體：以Man、ManNAc、Fuc、

GlcNAc等為末端糖基的糖結(jié)構(gòu)第十七頁，共六十頁。18●損傷相關(guān)分子模式（damageassociatedmolecularpattern，DAMP）：宿主(sùzhǔ)體內(nèi)因組織損傷而產(chǎn)生的內(nèi)源性模式分子。

包括感染、應(yīng)激、炎癥、壞死、凋亡所致細(xì)胞損傷及其成分，突變及衰老細(xì)胞等第十八頁，共六十頁。192．固有免疫的識別方式(fāngshì)——模式識別模式識別(móshìshíbié)受體（patternrecognitionreceptor,PRR）：可識別一種或多種PAMP和/或DAMP的分子。第十九頁，共六十頁。20RecognitionmoleculesoftheinnateimmunesystemProteinFamiliesSitesofExpressionExamplesLigands

C-typelectins Humoral PlasmaCollectins(MBL,SP-A,SP-MicrobialCarbohydratesD,CL-43,comglutinin) Cellular M，DC MC-typelectin,MMR,TerminalGalNAc,DEC-205,DC-SIGNMannose NKNKR-P1,Ly-49,NKG2,TerminalGalNAc,CD94,CD69GlcNAcLeucine-richM，Mo，PMNCD14 LPS protein Mo，othersToll,TLRPGN,LTA,LPS,DNAScavengerM

MscavengerreceptorsMicrobialPolysaccharidesreceptors Msubset Marco BaterialcellwellPentraxinsPlasma CRP,SAP MicrobialpolysaccharidesLipidPlasma LBP,BPIP LPS,otherliposaccharidestransferases Integrins M,DC,NK,PMNCD11b,CD11c,CD18 LPS,iC3b CCP M,Mo,B,PMNCR1,CR2 C3b,C4b,iC3b,C3d,C3dgPGRPPMNPGRP-L、I、I、SpeptidoglycanOthers PlasmaC1q,C3Ig,polysaccharides

cytoplasmNLR,RLRBacterialproducts,virusRNA20第二十頁，共六十頁。21模式識別(móshìshíbié)作用固有(gùyǒu)免疫分子對PAMP和DAMP的識別作用。●C型凝集素：以Man、ManNAc、GlcNAc、Fuc等為末端糖基的糖結(jié)構(gòu)●富亮氨酸蛋白,類脂轉(zhuǎn)移酶,整合素：LPS、其它糖脂●清除受體,五聚體蛋白：細(xì)菌(xìjūn)胞壁成分●肽聚糖識別蛋白：肽聚糖

第二十一頁，共六十頁。22組合(zǔhé)識別第二十二頁，共六十頁。23TLR4識

別

LPS

及

其

信

號

轉(zhuǎn)

導(dǎo)

途

徑第二十三頁，共六十頁。24數(shù)碼(shùmǎ)識別

第二十四頁，共六十頁。25★模式識別作用(zuòyòng)的本質(zhì)

區(qū)別對宿主機(jī)體有害或無害的物質(zhì)第二十五頁，共六十頁。26第二十六頁，共六十頁。27●快速反應(yīng)●非特異性與泛特異性●無細(xì)胞增值、分化及克隆擴(kuò)增●維持時(shí)間(shíjiān)短且無免疫記憶（二）固有(gùyǒu)免疫應(yīng)答的特點(diǎn)第二十七頁，共六十頁。28第二十八頁，共六十頁。29第三節(jié)固有(gùyǒu)免疫的生物學(xué)意義除抗感染、免疫自穩(wěn)作用(zuòyòng)外●啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答●影響免疫應(yīng)答類型●影響免疫應(yīng)答強(qiáng)度●影響免疫記憶●影響陰性選擇和自身耐受第二十九頁，共六十頁。30(一)啟動(qǐdòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答免疫系統(tǒng)如何(rúhé)識別“自己”和“非己”

——一個(gè)免疫應(yīng)答是如何啟動的?★克隆選擇學(xué)說第三十頁，共六十頁。31Burnet(1953)的克隆選擇學(xué)說(xuéshuō)胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對該抗原的特異性細(xì)胞克隆即被清除(qīngchú)或被“禁閉”，機(jī)體將該抗原視為自身成份，出生后將不對此抗原產(chǎn)生應(yīng)答第三十一頁，共六十頁。32？克隆選擇學(xué)說受到挑戰(zhàn)●抗原刺激的后果(hòuguǒ)取決于APC的性質(zhì)、抗原的劑量及佐劑的類型，并非由抗原性質(zhì)屬“自己”或“非己”所決定●TCR和BCR識別的肽/構(gòu)象決定簇?zé)o“自己”“非己”之分★抗原受體不能區(qū)別“自己”“非己”第三十二頁，共六十頁。33★APC的模式識別受體可絕對區(qū)分“自己”“非己”并籍2個(gè)環(huán)節(jié)賦予適應(yīng)性免疫應(yīng)答“自己”

“非己”識別能力:抗原提呈作用：細(xì)胞表面PPR,體液PPR提供共刺激(cìjī)信號：B7表達(dá)受模式識別控制第三十三頁，共六十頁。34模式識別(móshìshíbié)受體與抗原受體的比較PropertyPatternRecognitionReceptorsAntigenRecognitionReceptorsReceptorsFixedingenome;rearrangementEncodedingenesegments;notnecessary rearrangementnecessary DistributionNonclonal;allcellsofaclassClonal;allcellsofaclassdistinctidentical RecognitionConservedmolecularpattern DetailsofmolecularstructureSelf-nonselfPerfect;selectedoverevolutionaryImperfect;selectedinindividualdiscriminationtimesomaticcells

ActiontimeImmediateactivationofeffectors Delayedactivationofeffectors Response Costimulatorymolecules;cytokinesClonalexpansionoranergy;IL-2;(IL-1,IL-6);chemokines(IL-8) effectorcytikines(IL-4,IFN-）第三十四頁，共六十頁。3535APC表面(biǎomiàn)的模式識別受體35第三十五頁，共六十頁。36T細(xì)胞活化需要(xūyào)雙信號第三十六頁，共六十頁。37T細(xì)胞識別抗原(kàngyuán)后的命運(yùn)第三十七頁，共六十頁。3838●APC只有(zhǐyǒu)在將某一物質(zhì)識別為有害物后才表達(dá)B7分子

LPS、細(xì)菌DNA、病毒RNA、分支桿菌細(xì)胞膜、奈瑟氏菌穿孔蛋白、甘露聚糖、未甲基化CpG模體、IC第三十八頁，共六十頁。39●自身抗原和無害環(huán)境抗原無PAMP，不能誘導(dǎo)共刺激(cìjī)活性提示：免疫系統(tǒng)識別“自己”“非己”的本質(zhì)實(shí)際上是PRR的模式識別作用第三十九頁，共六十頁。40固有免疫啟動(qǐdòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答第四十頁，共六十頁。41

免疫應(yīng)答識別和排除(páichú)“抗原性異物”這一根本問題即區(qū)別“自己”“非己”的本質(zhì)，實(shí)際上是固有免疫識別分子的模式識別作用。由此可見，固有免疫模式識別作用的免疫生物學(xué)意義何其深遠(yuǎn)！第四十一頁，共六十頁。42（二）固有(gùyǒu)免疫決定適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型1.不同的病原體需要不同的免疫應(yīng)答(yìngdá)來清除2.不同的固有免疫效應(yīng)細(xì)胞通過其表面的PRR接受刺激，表達(dá)一套不同的細(xì)胞因子3.Th1與Th2的分化第四十二頁，共六十頁。43適應(yīng)性免疫應(yīng)答(yìngdá)的類型Ⅰ型應(yīng)答：由Th1分泌的細(xì)胞因子（IFN-、TNF-

、TNF-等）誘導(dǎo)，M、細(xì)胞毒抗體所介導(dǎo)，涉及吞噬(tūnshì)和細(xì)胞內(nèi)殺傷Ⅱ型應(yīng)答：由Th2分泌的細(xì)胞因子（IL-4、5、10等）促成，非細(xì)胞毒抗體、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞所介導(dǎo)第四十三頁，共六十頁。4444固有免疫效應(yīng)(xiàoyìng)細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞因子CellsourcesEffectorcytokineEffectorresponseMacrophagesIL-12 Th1 MacrophagesIL-10 Th2 NKcells IFN- Th1,IgG2(mouse) Mastcells， IL-4 Th2,IgG1(mouse),IgEbasophils Eosinophils IL-5 IgE NKTcells IL-4 Th2,IgG1(mouse),IgE第四十四頁，共六十頁。45固有免疫(miǎnyì)決定適應(yīng)性免疫(miǎnyì)應(yīng)答類型第四十五頁，共六十頁。4646第四十六頁，共六十頁。47固有免疫(miǎnyì)決定適應(yīng)性免疫(miǎnyì)應(yīng)答類型I型應(yīng)答(yìngdá)

II型應(yīng)答(yìngdá)

TH1——TH0——TH2

IL-12、IFN-IL-4、5、10

mIgG2a,hIgG1—B—IgE,mIgG1,hIgG4TC1——CD8+T——TC2第四十七頁，共六十頁。48（三）固有(gùyǒu)免疫影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的強(qiáng)度●CD19/CD21/CD81輔受體增高B細(xì)胞(xìbāo)對抗原刺激的敏感性●B7/CD28共刺激信號降低T細(xì)胞活化的閾值48第四十八頁，共六十頁。49（四）固有免疫(miǎnyì)影響B(tài)細(xì)胞記憶、陰性選擇和自身耐受B細(xì)胞記憶克隆的維持有賴于抗原的持續(xù)刺激，而FDC借助其CR2將以IC形式存在的抗原長時(shí)間滯留在細(xì)胞表面，從而維持記憶性B細(xì)胞的形成。補(bǔ)體在B細(xì)胞陰性選擇和自身耐受形成中發(fā)揮重要作用，其確切(quèqiè)機(jī)制有待闡明。第四十九頁，共六十頁。50長期滯留抗原的FDC-B細(xì)胞(xìbāo)相互作用誘導(dǎo)和維持Bm第五十頁，共六十頁。51?第五十一頁，共六十頁。52第四節(jié)適應(yīng)性免疫(miǎnyì)的抗感染作用（一）體液免疫(miǎnyì)的抗感染作用●抗體的單獨(dú)作用：中和毒素、中和病毒、sIgA抑制(yìzhì)微生物粘附●抗體與補(bǔ)體的聯(lián)合作用：溶解微生物、溶解病毒感染細(xì)胞、抑制微生物代謝●抗體、補(bǔ)體和細(xì)胞的聯(lián)合作用：調(diào)理吞噬作用、ADCC第五十二頁，共六十頁。53（二）細(xì)胞(xìbāo)免疫的抗感染作用●抗CD4+（TD）細(xì)胞釋放(shìfàng)細(xì)胞因子的作用●CD8+（CTL）細(xì)胞直接殺傷靶細(xì)胞對胞內(nèi)菌和病毒性感染有重要防御作用第五十三頁，共六十頁。第五節(jié)各類病原體及其不同感染(gǎnrǎn)類型的免疫特征●急性感染（胞外菌感染）

體液免疫為主：調(diào)理吞噬（抗體、補(bǔ)體）、溶菌殺菌(shājūn)（抗體+補(bǔ)體）、阻抑粘附（sIgA）●慢性感染（胞內(nèi)菌感染）

細(xì)胞免疫為主：CD4+Th1●毒血癥（外毒素致?。?/p>

體液免疫：抗毒素的中和作用（一）抗細(xì)菌感染(gǎnrǎn)的免疫特征54第五十四頁，共六十頁。55（二）抗病毒感染(gǎnrǎn)的免疫特征●殺細(xì)胞性病毒感染

體液(tǐyè)免疫為主：中和抗體的中和作用、sIgA的阻抑粘附作用●非殺細(xì)胞性病