2022年醫(yī)學(xué)專題-第17章+解熱鎮(zhèn)痛藥

Chapter17解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥

Antipyretic&AnalgesicDrugs11/12/20221第一頁，共三十頁。概述解熱鎮(zhèn)痛藥為一類具有(jùyǒu)解熱、鎮(zhèn)痛藥理作用，同時(shí)具顯著抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。故又名解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。鑒于其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，自1974年始國際上將這類藥物歸入非甾體類抗炎藥類(non-steroidalantiinflammatorydrugs,NSAIDs)。2第二頁，共三十頁。3第三頁，共三十頁。環(huán)氧酶

(cyclooxygenase，COX)前列腺素合成酶，主要有如下主要亞型：COX-1：結(jié)構(gòu)型，主要存在于血管、胃、腎等組織中，參與血管舒縮、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌及腎功能等的調(diào)節(jié)；COX-2：誘導(dǎo)型，各種理化和生物致病因子可以誘導(dǎo)COX-2表達(dá)(biǎodá)，增加PGs合成。4第四頁，共三十頁。NSAIDs的作用(zuòyòng)機(jī)制NSAIDs的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用與抑制(yìzhì)COX-2有關(guān)；抗血栓作用及多數(shù)不良反應(yīng)則可能與抑制COX-1有關(guān)。選擇性COX-2抑制藥的研制提高了NSAIDs對(duì)胃的安全性。5第五頁，共三十頁。NSAIDs的藥理作用1．解熱作用特點(diǎn)：降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常人無影響。機(jī)理：抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞環(huán)氧酶(COX-2)活性，從而抑制該部位(bùwèi)前列腺素(PG)的合成，使體溫調(diào)節(jié)中樞的體溫定點(diǎn)恢復(fù)正常。6第六頁，共三十頁。7第七頁，共三十頁。2.鎮(zhèn)痛作用為非麻醉性(非成癮性)鎮(zhèn)痛藥，無欣快感、耐受性、呼吸抑制。鎮(zhèn)痛強(qiáng)度弱于哌替啶，對(duì)慢性鈍痛有效，對(duì)創(chuàng)傷性劇痛、內(nèi)臟絞痛無效。鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周。鎮(zhèn)痛機(jī)制是抑制局部(júbù)PG合成，減輕PG致痛作用，且降低痛覺感覺器對(duì)緩激肽致痛作用的敏感性。8第八頁，共三十頁。3.抗炎作用PG既是致痛物質(zhì)，又是致炎物質(zhì)，NSAIDs通過抑制COX-2的誘導(dǎo)，進(jìn)而(jìnér)抑制PG合成達(dá)到抗炎作用。苯胺類藥物無抗炎作用4.抗血小板聚集作用小劑量阿司匹林不可逆地抑制血小板PG合成酶，減少血栓烷A2(TXA2)形成，從而抑制血栓形成。注意：大劑量(jìliàng)時(shí)，則抑制血管壁的PGI2，促進(jìn)血小板聚集和血栓形成。9第九頁，共三十頁。分類非選擇性COX抑制藥水楊酸類：阿司匹林(āsīpǐlín)（Aspirin）苯胺類：對(duì)乙酰氨基酚（Paracetamol）吲哚基和茚基乙酸類：吲哚美辛（Indomethacin）芳基酸類：雙氯芬酸（Diclofenac）布洛芬（Ibuprofen）烯醇類：吡羅昔康（Piroxicam）吡唑酮類：保泰松（Phenylbutazone）烷酮類：萘丁美酮（Nabumetone）10第十頁，共三十頁。選擇性COX-2抑制藥吲哚基乙酸：依托度酸（Etodolac）烯醇酸類：美洛昔康（Meloxicam）二芳基吡唑類：塞來考昔（Celecoxib）二芳基呋喃(fūnán)酮類：羅非考昔（Rofecoxib）磺酰苯胺類：尼美舒利（Nimesulide）11第十一頁，共三十頁。阿司匹林(āsīpǐlín)（Aspirin）藥理作用和臨床應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛：降低發(fā)熱者體溫，不影響正常體溫。對(duì)輕、中度體表疼痛，尤其是炎癥性疼痛有明顯療效(liáoxiào)。臨床常用于感冒發(fā)熱頭痛、偏頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等?？寡卓癸L(fēng)濕：大劑量（3-5g/d）有明顯消炎抗風(fēng)濕，使急性風(fēng)濕熱患者退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、痛緩解，血沉下降，主觀感覺良好。12第十二頁，共三十頁?？寡ㄐ纬桑旱蜐舛華spirin不可逆地抑制了COX-1的活性，干擾了TXA2的生物(shēngwù)合成，影響了血小板聚集，并防止血栓的形成，達(dá)到抗凝作用。因此小劑量Aspirin可用于預(yù)防和治療心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈硬化性疾病。實(shí)驗(yàn)證明(zhèngmíng)，血小板的COX-1對(duì)阿司匹林的敏感性大于血管壁內(nèi)的COX-1，故在小劑量時(shí)主要是抑制血小板中的COX-1，使TXA2合成減少13第十三頁，共三十頁。體內(nèi)過程吸收：口服后迅速吸收，在腸粘膜、肝臟和紅細(xì)胞中水解成水楊酸。分布：水楊酸血漿(xuèjiāng)蛋白結(jié)合率約85%，游離型可分布到全身各組織器官。消除：主要經(jīng)肝臟代謝，由腎臟排泄。排泄速度和量與尿液pH有關(guān)，堿化尿液使藥物排出增加。小量（＜1g）呈一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特征，而大量(dàliàng)則呈零級(jí)動(dòng)力學(xué)特征14第十四頁，共三十頁。不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)(fǎnyìng)抑制COX-1和PGs合成，降低胃黏膜的保護(hù)功能；出現(xiàn)惡心、嘔吐、胃潰瘍等；飯后服用本藥可減輕胃腸道反應(yīng)。15第十五頁，共三十頁。凝血障礙：引起出血

原因：久用可抑制血小板聚集；大劑量可抑制肝臟(gānzàng)合成凝血酶原，Vitk可預(yù)防。注意：

嚴(yán)重肝損害、低凝血酶原血癥、VitK缺乏癥忌用。術(shù)前1～2周停用

16第十六頁，共三十頁。水楊酸反應(yīng)過量時(shí)出現(xiàn)的中毒反應(yīng)，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、視聽力障礙等綜合癥。應(yīng)靜脈滴注碳酸氫鈉堿化尿液，加快本藥從尿中排出。過敏反應(yīng)蕁麻疹、過敏性休克(xiūkè)、“aspirin哮喘”。哮喘的發(fā)生與抑制了COX及PGE合成有關(guān)，用腎上腺素?zé)o效。17第十七頁，共三十頁。瑞夷(Reye)綜合征病毒感染伴發(fā)熱的兒童有發(fā)生Reye綜合癥危險(xiǎn)，表現(xiàn)為短暫(duǎnzàn)發(fā)熱、驚厥或頻繁嘔吐，嚴(yán)重肝功能不良合并腦病，雖少見，但可致死，宜用對(duì)乙酰氨基酚代替。腎臟老人及腎功障礙者易致腎損害。18第十八頁，共三十頁。乙酰水楊酸的藥物相互作用

合并藥物相互作用機(jī)制雙香豆素出血競爭與血漿蛋白結(jié)合甲苯磺丁脲低血糖同上糖皮質(zhì)激素易誘發(fā)潰瘍同上甲氨喋呤毒性↑抑制其從腎小管分泌呋塞米水楊酸積蓄中毒競爭腎小管分泌系統(tǒng)19第十九頁，共三十頁。苯胺(běnàn)類

對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen）又名撲熱息痛（paracetamol），是目前(mùqián)應(yīng)用量最大的解熱鎮(zhèn)痛藥物之一。本身(běnshēn)是非那西丁的活性代謝產(chǎn)物20第二十頁，共三十頁。藥理作用及臨床應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛作用與aspirin相當(dāng)，幾乎無抗炎作用。臨床僅用于解熱鎮(zhèn)痛。無明顯胃腸刺激作用，對(duì)不宜使用aspirin的頭痛(tóutòng)、發(fā)熱患者，適用本藥。21第二十一頁，共三十頁。不良反應(yīng)偶見皮膚粘膜(zhānmó)過敏反應(yīng)。極少數(shù)患者可致腎毒性。過量誤服（1015g以上），可致急性中毒性肝壞死。22第二十二頁，共三十頁。

吲哚(yǐnduǒ)衍生物及類似物吲哚美辛Indomethacin別名消炎痛，強(qiáng)大非選擇性COX抑制劑，抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用強(qiáng)大。臨床主要用于抗炎和鎮(zhèn)痛，如骨關(guān)節(jié)炎、腱鞘炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。對(duì)急性痛風(fēng)(tònɡfēnɡ)也有效。對(duì)癌性發(fā)熱及其他不易控制的發(fā)熱有效。23第二十三頁，共三十頁。不良反應(yīng)以眩暈、前額痛、精神障礙等CNS不良反應(yīng)發(fā)生頻率最高；誘發(fā)或加重(jiāzhòng)胃和十二指腸潰瘍等胃腸反應(yīng)次之；也可出現(xiàn)過敏反應(yīng)、哮喘發(fā)作、中性粒細(xì)胞和血小板減少等。24第二十四頁，共三十頁。芳基丙酸類丙酸類衍生物是應(yīng)用較廣的NSAIDs布洛芬（ibuprofen）萘普生(naproxen)酮洛芬(ketoprofen)抗炎作用突出，胃腸反應(yīng)發(fā)生率低。主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎等，也可用于痛經(jīng)(tòngjīng)的治療。25第二十五頁，共三十頁。選擇性COX-2抑制劑代表藥物：羅非考昔(Rofecoxib)塞來考昔(celecoxib)尼美舒利(nimesulide)臨床(línchuánɡ)應(yīng)用用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及其他炎癥性疼痛。療效確實(shí)、不良反應(yīng)較輕、少等優(yōu)點(diǎn)。26第二十六頁，共三十頁?！敖鉄?jiěrè)鎮(zhèn)痛藥”口訣

乙酰水楊酸，抑制PGE；

解熱又鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)，抗炎抗風(fēng)濕；

抑制血小板，防治血栓塞；

不良反應(yīng)多，“為您揚(yáng)名先”27第二十七頁，共三十頁。思考題試從作用部位、原理(yuánlǐ)、用途和不良反應(yīng)等方面比較阿司匹林與嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。試從作用部位、原理、用途和不良反應(yīng)等方面比較阿司匹林與氯丙嗪的解熱作用。28第二十八頁，共三十頁。29第二十九頁，共三十頁。內(nèi)容(nèiróng)總結(jié)Chapter17解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

Antipyre