2022年醫(yī)學(xué)專題-第八章-病因?qū)W研究證據(jù)的循證評價

第八章病因?qū)W研究證據(jù)(zhèngjù)的循證評價作者(zuòzhě)單位沈陽醫(yī)學(xué)院作者姓名張瑩梁多宏循證醫(yī)學(xué)(yīxué)

Evidence-BasedMedicine（Theevidence-basedevaluationinetiologyevidences）第一頁，共五十五頁。目錄第一節(jié)概述1第二節(jié)病因?qū)W研究(yánjiū)證據(jù)的評價23第三節(jié)病因?qū)W研究證據(jù)的評價(píngjià)步驟第二頁，共五十五頁。教學(xué)要求：1.掌握如何進(jìn)行病因?qū)W研究證據(jù)的評價并應(yīng)用證據(jù)解決臨床問題；2.熟悉評價病因?qū)W研究證據(jù)科學(xué)性、結(jié)果重要性的評價原則；3.了解流行病學(xué)(liúxínɡbìnɡxué)病因的概念和病因?qū)W研究的基本過程及相應(yīng)設(shè)計方案及其特點(diǎn)。第三頁，共五十五頁。【案例(ànlì)】患者，男性，68歲，以“無明顯誘因出現(xiàn)胸前區(qū)疼痛1h，口服速效救心丸后疼痛緩解”為主訴入院?；颊甙肽昵按_診為心梗入院，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)出院。1月前因偏頭痛發(fā)作，自行購買布洛芬，口服約二十天。入院后心電圖檢查(jiǎnchá)，發(fā)現(xiàn)ST-T段抬高，診斷“冠心病心絞痛發(fā)作”。經(jīng)抗凝、降脂、擴(kuò)冠治療，癥狀緩解。第四頁，共五十五頁?！景咐?ànlì)】該患者出現(xiàn)的無明顯誘因心絞痛發(fā)作(fāzuò)，是否和近期布洛芬的服用有關(guān)？病因?qū)W問題，如何回答？第五頁，共五十五頁。第一節(jié)概述基本概念病因?qū)W研究證據(jù)(zhèngjù)評價的意義第六頁，共五十五頁。病因概念(gàiniàn)的演變

鬼神、上帝、天意人金木水火土氣活的傳染(chuánrǎn)物人病原(bìngyuán)物迷信階段樸素唯物主義生物學(xué)病因的萌芽Lilienfeld的病因定義人單病因?qū)W說多病因?qū)W說第七頁，共五十五頁。

Lilienfeld：那些能使人群疾病發(fā)病概率增高的因素，就可以認(rèn)為是病因(bìngyīn)，其中某個或多個因素不存在時，人群疾病頻率就會下降。在研究尚未得到證實(shí)之前，病因又叫做“危險因素”（riskfactor）LilienfeldAM.（1920-1984）約翰.霍普金斯大學(xué)流行病學(xué)(liúxínɡbìnɡxué)教授病因(bìngyīn)的概念第八頁，共五十五頁。病因研究(yánjiū)證據(jù)循證評價的意義(一)有助于指導(dǎo)臨床實(shí)踐，開展有效的疾病診斷和治療(zhìliáo)

(二)有助于疾病的預(yù)防第九頁，共五十五頁。第二節(jié)病因?qū)W研究(yánjiū)證據(jù)的評價1研究的科學(xué)性評價：研究方法方案論證強(qiáng)度研究結(jié)果的真實(shí)性2臨床重要性評價：關(guān)聯(lián)強(qiáng)度指標(biāo)關(guān)聯(lián)的精確度NNH3證據(jù)的適用性評價：人群特征差異患者期望和選擇是否應(yīng)終止暴露第十頁，共五十五頁。（一）病因?qū)W研究(yánjiū)的基本過程和研究(yánjiū)方法假設(shè)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)性研究病因推斷橫斷面研究提出病因線索形成病因假設(shè)臨床病例報告等描述性研究病例對照研究隊(duì)列研究分析性研究圖8-1疾病病因(bìngyīn)研究的基本過程一、科學(xué)性評價(píngjià)第十一頁，共五十五頁。描述性研究(yánjiū)——提供病因線索主要包括：來自人群的橫斷面研究和來自臨床資料的病例報告等。橫斷面研究（cross-sectionalstudy）是指在某一特定的時間范圍(fànwéi)內(nèi)，對特定人群中疾病和健康狀況，及其相關(guān)因素進(jìn)行調(diào)查的一種觀察性研究方法，又稱現(xiàn)況研究。優(yōu)點(diǎn)：簡便易行缺點(diǎn)：無法缺點(diǎn)暴露和疾病出現(xiàn)的時間順序第十二頁，共五十五頁。分析性研究(yánjiū)——檢驗(yàn)病因假設(shè)1、隊(duì)列研究（cohortstudy）是指將某一范圍內(nèi)研究對象按暴露特征的有無或暴露水平的高低分為不同亞組，隨訪一段時間后，觀察不同組間結(jié)局事件的差異，從而判斷暴露因素與結(jié)局有無關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)強(qiáng)度大小的一種觀察性研究方法。優(yōu)點(diǎn)：前瞻性研究，暴露和疾病發(fā)生時間順序清晰(qīngxī)，因果論證強(qiáng)度較好。缺點(diǎn)：設(shè)計嚴(yán)密，隨訪難度大，不適用于發(fā)病率低的疾病病因研究第十三頁，共五十五頁。2、病例對照研究（case-controlstudy）是一種回顧性研究，選取患有某種疾病的患者作為病例組，選取不患有該疾病但具有可比性的人群作為對照組，回顧性的調(diào)查和比較兩組人群過去暴露的差異，從而判斷暴露因素與疾病有無關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究。優(yōu)點(diǎn)：省時省力、可用于罕見病的病因研究、一果多因的探討。缺點(diǎn)(quēdiǎn)：容易受到各類偏倚的影響。第十四頁，共五十五頁。實(shí)驗(yàn)性研究(yánjiū)實(shí)驗(yàn)性研究（Experimentalstudy）是一種可以施加干預(yù)措施，并可控制(kòngzhì)研究條件的前瞻性的研究方法，通過比較給予不同干預(yù)因素后實(shí)驗(yàn)組與對照組的結(jié)局，從而判斷干預(yù)措施對結(jié)局的影響。隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomcontrolledtrials，RCT）：研究對象隨機(jī)分組人為控制干預(yù)措施——因果關(guān)系論證強(qiáng)度最強(qiáng)第十五頁，共五十五頁。表8-1病因研究方法論證(lùnzhèng)強(qiáng)度比較研究方案起始點(diǎn)研究結(jié)果評價研究方向論證強(qiáng)度可行性隨機(jī)對照試驗(yàn)干預(yù)措施（暴露）結(jié)局事件（發(fā)病、死亡等）前瞻性++++難隊(duì)列研究暴露狀態(tài)結(jié)局事件前瞻性+++較難病例對照研究疾病狀態(tài)暴露回顧性++易描述性研究暴露狀態(tài)疾病狀態(tài)現(xiàn)況+/-易第十六頁，共五十五頁。（二）病因?qū)W研究(yánjiū)證據(jù)的真實(shí)性評價1．研究的兩組間除暴露因素不同，其他重要特征在組間是否可比？2.暴露組和非暴露組對于暴露因素的確定和臨床結(jié)局的測量方法是否一致（是否客觀或采用了盲法）？3.隨訪時間是否足夠長，是否隨訪了所有納入(nàrù)的研究對象？4．研究結(jié)果是否符合病因的條件？（1）因果時相關(guān)系是否明確（2）是否存在劑量-效應(yīng)關(guān)系（3）暴露因素的消長是否與不良反應(yīng)的消長一致（4）不同研究結(jié)果是否一致（5）暴露因素與疾病發(fā)生的關(guān)系是否符合生物學(xué)規(guī)律第十七頁，共五十五頁。病因?qū)W研究證據(jù)(zhèngjù)的真實(shí)性評價

1、研究的兩組間除暴露因素不同，其他重要特征在組間是否可比？隨機(jī)對照試驗(yàn)——隨機(jī)分組，均衡性最好觀察性研究選擇研究對象：限制、配比(pèibǐ)資料分析階段：分層、多因素分析等第十八頁，共五十五頁。2、研究的兩組間對暴露(bàolù)因素的確定和臨床結(jié)局的測量方法是否一致？是否采用了盲法？在病因?qū)W研究證據(jù)的評價過程中，應(yīng)主要研究證據(jù)中是否采用相同方法對不同暴露因素組（或不同干預(yù)措施組）進(jìn)行暴露和結(jié)局的測量。第十九頁，共五十五頁。3、隨訪時間是否足夠長？結(jié)果是否包括了全部納入的研究對象？隨訪時間太短——易得到假陰性結(jié)果隨訪時間太長——易失訪、造成浪費(fèi)隨訪時間長短的確定與暴露因素導(dǎo)致疾病發(fā)生的誘導(dǎo)(yòudǎo)期和疾病的潛伏期有關(guān)。第二十頁，共五十五頁。4、研究結(jié)果是否符合病因研究中因果關(guān)聯(lián)的判斷標(biāo)準(zhǔn)？（1）因果時相關(guān)系是否明確？在確定因果關(guān)聯(lián)的時間順序上，前瞻性的實(shí)驗(yàn)研究和隊(duì)列研究最佳(zuìjiā)；回顧性的病例對照研究次之，橫斷面研究對因果效應(yīng)時相順序的確定上論證強(qiáng)度最低。第二十一頁，共五十五頁。（2）是否存在劑量(jìliàng)-反應(yīng)關(guān)系當(dāng)暴露因素在劑量、暴露時間、暴露頻率等方面可定量或分等級，隨著暴露因素累積劑量的增加，人群中發(fā)生某種疾病的頻率或損傷程度隨之增加，則認(rèn)為該因素與疾病間存在劑量反應(yīng)關(guān)系。第二十二頁，共五十五頁。（3）暴露因素的消長是否與不良反應(yīng)的消長一致？如果隨著危險(wēixiǎn)因素（暴露因素/干預(yù)措施）的消長，疾病的發(fā)生率也隨之增加或減少，則有助于確定因果關(guān)系。第二十三頁，共五十五頁。（4）不同研究的結(jié)果是否一致如果收集到的多篇研究證據(jù)，是在不同的地區(qū)、不同的人群、不同的時間內(nèi)由不同的研究者，采用不同的或相似的研究設(shè)計和方法，均獲得暴露因素與疾病(jíbìng)反應(yīng)關(guān)系的一致性結(jié)果，則暴露與疾病(jíbìng)的因果關(guān)系更為可信；且重復(fù)出現(xiàn)的次數(shù)越多，則該病因的因果效應(yīng)越可信。第二十四頁，共五十五頁。（5）暴露因素與疾病發(fā)生的關(guān)系是否符合生物學(xué)規(guī)律？病因?qū)W研究中，暴露與疾病的關(guān)聯(lián)如果可以用現(xiàn)代生物學(xué)知識合理解釋，則可增強(qiáng)因果聯(lián)系的證據(jù)，結(jié)果的真實(shí)性越高。需要注意的是，即使目前缺乏生物學(xué)上的合理解釋，也不能否定因果關(guān)系，很可能(kěnéng)在未來得到科學(xué)的解釋。第二十五頁，共五十五頁。二、重要性評價(píngjià)（一）暴露(bàolù)因素與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何？1、相對危險度（RelativeRisk，RR）暴露組疾病的發(fā)生率（Ie）與非暴露組疾病發(fā)生率（Io）的比值，即RR=Ie/Io。應(yīng)用于前瞻性研究：隨機(jī)對照試驗(yàn)、隊(duì)列研究2、比值比（OddsRatio，OR）病例對照研究中無法計算發(fā)病率，只能用OR來估計RR值。OR即病例組的暴露比值與對照組暴露比值之比。第二十六頁，共五十五頁。（二）暴露因素與疾病間關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的精確度如何？除采用RR或OR值判斷因果關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度外，還可采用可信區(qū)間（confidenceinterval，CI）評價關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的精確度，通常方法是計算RR或OR的95%可信區(qū)間（95%CI），如果下限(xiàxiàn)和上限值不包括1.0，95%CI范圍越窄，則其精確度高，有統(tǒng)計學(xué)意義。第二十七頁，共五十五頁。（三）多發(fā)生1例疾病需要暴露的人數(shù)NNHNNH（numberneededtoharm）是指多少人暴露于危險因素，就可能比非暴露組多發(fā)生1例疾病。隨機(jī)對照試驗(yàn)和隊(duì)列研究：NNH=1/（暴露組發(fā)生率-非暴露組發(fā)生率）病例(bìnglì)對照研究中OR＜1，NNH=[1-PEER(1-OR)]/PEER(1-PEER)(1-OR)OR＞1，NNH=[1+PEER(OR-1)]/PEER(1-PEER)(OR-1)PEER（患者預(yù)期事件發(fā)生率）：不暴露于危險因素時研究對象的不良反應(yīng)發(fā)生率。第二十八頁，共五十五頁。三、適用性評價(píngjià)（一）你的患者與研究證據(jù)中的研究對象是否存在較大的差異，導(dǎo)致研究結(jié)果不能應(yīng)用？當(dāng)考慮研究證據(jù)的適用性時，首先要比較(bǐjiào)你的患者與研究證據(jù)中的研究對象在性別、年齡、種族、疾病嚴(yán)重程度、病程、并發(fā)癥、治療依從性、社會經(jīng)濟(jì)地位等特征方面的差異。要注意你的患者可能接觸到的暴露因素與研究證據(jù)中的暴露因素是否有重要不同。第二十九頁，共五十五頁。（二）你的患者發(fā)生疾病的危險性如何？一種方法是在研究證據(jù)中尋找與你的患者各方面特征比較一致的亞組，參照該亞組的NNH另一種方法，首先判斷你的患者發(fā)生疾病的危險性與研究證據(jù)中非暴露組疾病報告可能性的比值F，然后用研究證據(jù)中的NNH除以F值，從而(cóngér)獲得你的患者發(fā)生疾病的危險性大小。第三十頁，共五十五頁。（三）你的患者的價值觀和期望選擇如何？患者參與決策，不僅尊重患者的權(quán)利，而且不同患者對自身疾病(jíbìng)的關(guān)系程度不同、對醫(yī)生給予的診治措施的期望值不同、對不良反應(yīng)的耐受性不同等因素，都使得患者的最終選擇各有差別。我們可以根據(jù)患者的不同價值觀和期望，提供一系列代表危險性和良好結(jié)局的價值尺度，了解患者在何種情況下會改變選擇，即接受或拒絕暴露（治療措施）。第三十一頁，共五十五頁。（四）是否應(yīng)終止接觸暴露因素？暴露因素與疾病(jíbìng)間具有較強(qiáng)的因果關(guān)系，發(fā)生疾病(jíbìng)的可能性很高，應(yīng)立即脫離接觸危險因素或終止治療措施。有其他治療方式可供選擇。第三十二頁，共五十五頁。第三節(jié)病因?qū)W研究循證評價(píngjià)步驟（一）問題的提出（PICO式問題）（二）證據(jù)的檢索(jiǎnsuǒ)（三）證據(jù)的評價（四）證據(jù)的應(yīng)用第三十三頁，共五十五頁。病因?qū)W研究循證評價步驟(bùzhòu)——實(shí)例一、提出問題（PICO式問題）P——patientsor

population（患者或人群）：首發(fā)心梗的老年患者I/E——intervention/exposure（干預(yù)(gānyù)措施/暴露因素）：服用NSAIDs類藥物（如布洛芬）C——comparison（對照）：未服用NSAIDs。O——outcome（結(jié)局指標(biāo)）：心梗復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險。由此，我們將患者的問題轉(zhuǎn)化成可以回答的臨床問題：首發(fā)MI后的老年患者服用NSAIDs是否會增加心梗復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險？第三十四頁，共五十五頁?；颊撸≒）暴露措施（I）對照（C）結(jié)局指標(biāo)（O）研究類型（S）首發(fā)心?；颊叻梅晴摅w類抗炎藥NSAIDs未服用NSAIDs藥物心梗復(fù)發(fā)或死亡病因?qū)W問題First-TimeMyocardialinfectionNonsteriodalanti-inflammatoryDruguse可不考慮RecurrenceORmortalityEtiology二、證據(jù)(zhèngjù)的檢索病因?qū)W研究(yánjiū)循證評價步驟——實(shí)例第三十五頁，共五十五頁。證據(jù)(zhèngjù)的檢索第三十六頁，共五十五頁。三、證據(jù)(zhèngjù)的評價（一）研究證據(jù)研究設(shè)計方法及論證強(qiáng)度本篇研究證據(jù)采用前瞻性隊(duì)列研究的設(shè)計方案，研究對象的選擇有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，暴露因素（是否(shìfǒu)服用NSAIDs）按國家處方登記系統(tǒng)的相關(guān)記錄進(jìn)行判斷，研究中以全死因死亡、心血管病死亡或非致死性MI復(fù)發(fā)等指標(biāo)作為結(jié)局變量，研究論證強(qiáng)度較高。病因?qū)W研究循證評價步驟(bùzhòu)——實(shí)例第三十七頁，共五十五頁。（二）研究證據(jù)(zhèngjù)的真實(shí)性評價1、研究的兩組間除暴露因素不同外，其他重要特征在組間是否可比？基線特征比較：年齡、性別、社會經(jīng)濟(jì)狀況、合并癥（如心率失常、腦血管病、外周血管病、糖尿病并發(fā)癥等）、合并用藥（如β受體阻滯劑、ACEI、他汀類、ASA、氯吡格雷、利尿劑等）等均無明顯差異。同時在資料分析階段，對以上人群基本特征和臨床(línchuánɡ)特征均納入到統(tǒng)計分析模型進(jìn)行校正。病因?qū)W研究循證評價步驟(bùzhòu)——實(shí)例第三十八頁，共五十五頁。2、暴露組和非暴露組對于暴露因素的確定和臨床結(jié)局的測量方法是否一致（是否客觀或采用了盲法）？暴露測量：根據(jù)丹麥健康管理系統(tǒng)中的處方登記記錄。結(jié)局測量：以疾病登記系統(tǒng)的相關(guān)記錄（出現(xiàn)任何原因(yuányīn)的死亡、心血管病死亡或非致死性MI復(fù)發(fā)等均視為到達(dá)研究終點(diǎn)）。測量結(jié)果比較客觀、準(zhǔn)確，沒有主觀偏倚的影響。病因?qū)W研究循證評價(píngjià)步驟——實(shí)例第三十九頁，共五十五頁。3、隨訪時間(shíjiān)是否足夠長，是否隨訪了所有納入的研究對象？該研究對納入的99187例首發(fā)MI患者進(jìn)行了最長5年的隨訪，用人口疾病登記系統(tǒng)進(jìn)行隨訪，所有研究對象的隨訪信息完整，考慮專業(yè)知識，隨訪期5年基本合理。病因?qū)W研究循證評價(píngjià)步驟——實(shí)例第四十頁，共五十五頁。4、研究結(jié)果是否符合病因的條件？（1）因果時相關(guān)系是否明確(míngquè)？該研究為前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計，暴露-疾病時間順序合理。病因?qū)W研究循證評價(píngjià)步驟——實(shí)例第四十一頁，共五十五頁。病因?qū)W研究(yánjiū)循證評價步驟——實(shí)例（2）是否存在劑量-效應(yīng)關(guān)系？效應(yīng)指標(biāo)：不同(bùtónɡ)隨訪時間（1年-5年）的粗死亡率、心血管病死亡率或復(fù)發(fā)率。隨訪時間越長，NSAIDs服用組MI復(fù)發(fā)風(fēng)險越高。第四十二頁，共五十五頁。（3）暴露因素/干預(yù)措施的消長(xiāozhǎng)是否與不良反應(yīng)的消長(xiāozhǎng)一致？該項(xiàng)研究未提供此方面相關(guān)信息，可進(jìn)一步查詢其他相關(guān)研究證據(jù)。病因?qū)W研究(yánjiū)循證評價步驟——實(shí)例第四十三頁，共五十五頁。（4）不同研究結(jié)果是否一致？通過文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，與案例臨床問題相關(guān)(xiāngguān)的多篇來自不同國家、地區(qū)、不同研究者的多個研究，都提示相似的結(jié)果，即首發(fā)MI患者服用NSAIDs藥物后心血管不良事件發(fā)生危險性明顯升高。病因?qū)W研究(yánjiū)循證評價步驟——實(shí)例第四十四頁，共五十五頁。（5）暴露因素/干預(yù)措施與不良反應(yīng)的關(guān)系是否符合(fúhé)生物學(xué)規(guī)律？該研究中對NSAIDs引起心血管不良事件的原理主要從NSAIDs類藥物抑制環(huán)氧化酶(COX)，抑制前列環(huán)素的合成及發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)心血管不良事件。這種相關(guān)性具有生物學(xué)合理性的。病因?qū)W研究循證評價(píngjià)步驟——實(shí)例第四十五頁，共五十五頁。（三）研究證據(jù)(zhèngjù)的臨床重要性評價1、暴露因素與疾病發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何？在該研究中，采用Cox風(fēng)險模型進(jìn)行統(tǒng)計分析，調(diào)整了可能的混雜因素后，首發(fā)MI存活患者(huànzhě)首年內(nèi)服用NSAIDs藥物與MI復(fù)發(fā)或死亡相關(guān)：HR=1.59,95%CI(1.49,1.69）隨訪5年，不同隨訪期的HR及95%CI均大于1。病因?qū)W研究(yánjiū)循證評價步驟——實(shí)例第四十六頁，共五十五頁。2、暴露因素與疾病發(fā)生之間關(guān)聯(lián)(guānlián)強(qiáng)度的精確度如何？該研究中計算NSAIDs與MI復(fù)發(fā)的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度HR＞1，95%CI上下限均大于1，且CI范圍較窄，結(jié)果的精確度較好。病因?qū)W研究(yánjiū)循證評價步驟——實(shí)例第四十七頁，共五十五頁。3、NNH該研究中根據(jù)暴露組與非暴露組不良事件發(fā)生率（隨訪第一年為例）分別為19.9/100人年和12.5/100人年，則計算(jìsuàn)得到NNH=13.5人年，即隨訪一年內(nèi)服用NSAIDs藥物13.5人，就會有1例發(fā)生心血管不良事件（復(fù)發(fā)或死亡）。病因?qū)W研究循證評價步驟(bùzhòu)——實(shí)例第四十八頁，共五十五頁。四、證據(jù)(zhèngjù)的應(yīng)用案例中患者的基本特征與研究證據(jù)人群基本特征相似(x