卡培他濱-胃癌課件

——胃癌艾濱?科室會(huì)內(nèi)容提要卡培他濱作用機(jī)制卡培他濱用于治療胃癌小腸肝卡培他濱5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU腫瘤>>正常組織卡培他濱CyDCE5'-DFCR=5’-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷;5'-DFUR=5-脫氧-5氟嘧啶;CyD=胞嘧啶脫氨酶;CE=羧酸脂酶胸苷磷酸化酶(TP)卡培他濱——作用機(jī)制卡培他濱獨(dú)有的口服靶向機(jī)制可直接提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)濃度卡培他濱的三級(jí)酶級(jí)聯(lián)效應(yīng)：第一步：卡培他濱被肝臟中的羧酸酯酶水解為5'-DFCR第二步：5'-DFCR經(jīng)胞苷脫氨酶轉(zhuǎn)化成5'-DFUR第三步：5'-DFUR經(jīng)胸苷磷酸化酶（TP酶）轉(zhuǎn)化成具有細(xì)胞毒殺傷作用5-FU卡培他濱的特點(diǎn)：卡培他濱完整地在腸道內(nèi)吸收避免了5-FU直接在腸內(nèi)釋放，減小胃腸道毒性卡培他濱3步酶級(jí)聯(lián)效應(yīng)使5-FU選擇性在腫瘤組織內(nèi)激活，使5-FU全身暴露程度最小化胞苷脫氨酶與TP酶在腫瘤組織內(nèi)活性高，使5-FU選擇性在腫瘤部位釋放TP酶在健康及腫瘤組織內(nèi)活性分布TP酶的活性決定了卡培他濱的抗腫瘤活性KobachJSetal.,InvestNewDrugs1989;7:13-25卡培他濱——作用機(jī)制卡培他濱在腫瘤組織中濃度更高，具有更強(qiáng)抗腫瘤活性卡培他濱在腫瘤內(nèi)選擇性激活，腫瘤內(nèi)濃度為血漿的21.4倍卡培他濱：原發(fā)腫瘤vs.正常結(jié)直腸=3.2倍正常組織vs.血漿=8.9倍原發(fā)腫瘤vs.血漿=21.4倍5-FU：原發(fā)腫瘤vs.正常結(jié)直腸=0.98倍正常組織vs.血漿=1.03倍原發(fā)腫瘤vs.血漿=1.01倍卡培他濱——作用機(jī)制卡培他濱在腫瘤組織中濃度更高，具有更強(qiáng)抗腫瘤活性卡培他濱獨(dú)特的腫瘤內(nèi)激活機(jī)制使其具有高于5-FU的抗腫瘤活性艾濱?片——生物等效性艾濱?與希羅達(dá)?的AUC0-∞、AUC0-t和Cmax在給藥順序、制劑間和周期間均無(wú)顯著性差異Tmax在艾濱?與希羅達(dá)?之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。卡培他濱用于治療胃癌早期胃癌---CLASSIC研究晚期胃癌---ML17032研究

REAL-2研究

META分析

ToGA研究CAPEOX輔助化療顯著延長(zhǎng)3年DFS和OS觀察組(n=515)

60% DFS1.00.00.20.40.60.8036912151821242730333639424548513年絕對(duì)差值:14.0%CAPEOX (n=520)

74% HR=0.56(0.44–0.72)p<0.00013年DFSTime（months)ITT人群1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time(months)CAPEOX (n=520)

83% HR=0.72(95%CI0.52–1.00)P=0.0493觀察組

(n=515)

78% 3年OSBangYJ,etcLancet.2012Jan28;379(9813):315-21.OS采用CAPEOX方案輔助化療顯著減少胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)44%

分類亞組風(fēng)險(xiǎn)比

(95%置信區(qū)間)10.60.40.2n預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)比所有所有II期疾病分期IIIA期IIIB期<65≥65年齡

(歲)1,0355153771457662690.580.550.570.570.620.48Bang,etal.Lancet2012CAPEOX使不同分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和不同年齡患者一致獲益淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N0N1N2CLASSIC研究：中國(guó)人群的療效更優(yōu)ITT人群療效顯著的基礎(chǔ)之上中國(guó)人群的3年DFS差異更為顯著，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降60%.

EventsHR95%CIP-valueCAPEOX17.3%0.40[0.16;1.03]0.0577Obs25.0%1.00.80.60.40.20.00612182430364248Time(months)DFSBang,etal.Lancet2012CAPEOX方案對(duì)中國(guó)人群的療效更優(yōu)*分層因素包括國(guó)家和疾病分期Rocheinternaldata3年無(wú)疾病生存率中國(guó)亞組結(jié)果顯示CAPEOX輔助化療將3年DFS從59%提高到81%Bang,etal.Lancet2012胃癌輔助化療的指南推薦晚期胃癌治療的化療發(fā)展史19601990200020062010最佳支持治療單藥兩藥三藥靶向治療開(kāi)始探索晚期胃癌治療化療優(yōu)于最佳支持治療兩藥優(yōu)于單藥氟尿嘧啶+鉑類高效，高毒氟尿嘧啶+鉑類+蒽環(huán)氟尿嘧啶+鉑類+紫杉個(gè)體化治療里程碑氟尿嘧啶+鉑類+靶向權(quán)威指南推薦氟尿嘧啶類(卡培他濱或5-FU)聯(lián)合鉑類的兩藥聯(lián)合化療方案兩藥方案：主要為氟尿嘧啶和鉑類聯(lián)合應(yīng)用三藥方案：適用于體力狀況好的晚期胃癌患者單藥方案：適用于體力狀態(tài)差、高齡患者ESMO指南常規(guī)推薦鉑類和氟尿嘧啶類的兩藥聯(lián)合化療方案，是否需要三藥聯(lián)合仍存在爭(zhēng)議。NCCN首選兩藥聯(lián)合方案，體力狀況評(píng)分較高的患者考慮三藥方案氟尿嘧啶類（替吉奧或卡培他濱）聯(lián)合順鉑--1類推薦氟尿嘧啶類（替吉奧或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑--2A類推薦2011衛(wèi)生部診療規(guī)范；NCCN胃癌指南2013；ESMO胃癌指南2013ML17032奠定XP

在胃癌晚期一線治療中的基石地位隨機(jī)分組FP5-FU 順鉑800mg/m2 80mg/m2

i.v.d15q3w i.v.d1q3wn=156n=160主要研究目的:XP方案的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）不劣于FP方案KPS≥70%18–75歲晚期胃癌XP卡培他濱

順鉑1000mg/m2

bid 80mg/m2

p.o.d114q3w i.v.d1q3w晚期胃癌一線治療Ⅲ期臨床研究AnnalsofOncology2009;20666–673XP方案療效非劣于FP方案XPFPP值RR46%32%0.020PFS5.6m5.0m<0.001OS10.5m9.3m0.008ML17032研究顯示：含卡培他濱方案PFS/OS非劣效于含5-FU方案，且可顯著改善RR。*:PP人群AnnalsofOncology2009;20666–673**ORR=46%ORR=32%P=0.02客觀緩解率手足皮膚反應(yīng)患者療效更佳卡培他濱在手足皮膚反應(yīng)患者中的PFS/DFS以及OS更佳HofheinzRD.etal.BrJCancer.2012Nov6;107(10):1678-83REAL-2奠定EOX為三藥聯(lián)合的優(yōu)選方案隨機(jī)分組E表阿霉素C順鉑X卡培他濱E表阿霉素O奧沙利鉑X卡培他濱E表阿霉素C順鉑F氟尿嘧啶E表阿霉素O奧沙利鉑F氟尿嘧啶PS=0-218--83歲晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌主要研究目的:總生存期晚期胃癌一線治療Ⅲ期臨床試驗(yàn)n=263n=250n=244n=245NEnglJMed2008;358:36-46EOX組的總生存顯著高于其他組REAL-2研究結(jié)果顯示：EOX總生存期最長(zhǎng)，為11.2個(gè)月，因而NCCN/ESMO將ECF及其改良方案(ECX，EOX，EOF)作為一類推薦ECF（n=263）ECX（n=250）EOF（n=245）EOX（n=244）RR40.7%46.4%42.4%47.9%PFS6.2m6.7m6.5m7.0mOS9.9m9.9m9.3m11.2m*:ITT人群NEnglJMed2008;358:36-46**卡培他濱是目前被證實(shí)

優(yōu)效于5-FU的氟尿嘧啶藥物

OkinesAF,etal.AnnOncol.

2009.

卡培他濱更好

風(fēng)險(xiǎn)比5-FU更好PS0-1PS2Age<60Age≥60局部進(jìn)展期組轉(zhuǎn)移組總體療效0.500.600.700.800.901.001.101.201.301.400.40接受卡培他濱為基礎(chǔ)化療方案的胃癌患者，OS優(yōu)于接受5-FU為基礎(chǔ)化療方案者，總體死亡風(fēng)險(xiǎn)下降13％各類患者接受卡培他濱為基礎(chǔ)的方案較5-FU為基礎(chǔ)的方案均具有生存優(yōu)勢(shì)一項(xiàng)基于ML17032和Real2研究的Meta分析

卡培他濱可替換靜脈輸注5FU**:除非明確標(biāo)示外納入亞洲人群的Meta分析重復(fù)出

卡培他濱療效優(yōu)于5-FU的結(jié)果在Pubmed,ASO,ECCO,ESMO,WanFang(CHN)，CNKI(CHN),

Weipu(CHN),J-STAGE(JPN)數(shù)據(jù)庫(kù)中

以Capecitabine，5-FU，化療，胃癌為關(guān)鍵詞搜索截至至2010年9月20日之前的隨機(jī)對(duì)照臨床研究18個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究共2175位患者本研究是上海市教委(J50208)和上海市自然科學(xué)基金(No.09ZR1417900)課題BlackwellPublishingLtd,JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics2012,37,266–275卡培他濱治療組顯著提高

總體反應(yīng)率，總生存期p=0.04p=0.02p=0.002卡培他濱治療組顯著提高反應(yīng)率卡培他濱治療組顯著延長(zhǎng)患者生存p=0.03n=894n=1224n=1318BlackwellPublishingLtd,JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics2012,37,266–275n=2118針對(duì)亞洲患者，卡培他濱治療組

3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率更低P=0.002P=0.02P=0.17P=0.29P=0.21P=0.08P=0.06注：優(yōu)勢(shì)比<1意味著研究組優(yōu)于對(duì)照組手足綜合癥優(yōu)勢(shì)比p值全人群2.450.007高加索人群2.350.005亞洲人群2.70.06BlackwellPublishingLtd,JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics2012,37,266–275優(yōu)勢(shì)比靶向藥物優(yōu)選卡培他濱聯(lián)合鉑類的化療方案研究化療方案靶向藥物患者數(shù)研究終點(diǎn)ToGAXP/FPHerceptin584OSAVAGASTXPAvastin760OSMAGIC-BECXAvastin1100OSEXPANDXPCetuximab870PFSLOGICCapeOXLapatinib400PFSREAL3EOXPanitumumab730OSMATRIXEGECXMatuzumab72ORR卡培他濱以其穩(wěn)定可靠的療效已被全球各國(guó)醫(yī)生廣泛認(rèn)可現(xiàn)已成為胃癌治療的基石藥物ToGA研究近90%患者使用卡培他濱--進(jìn)一步闡明卡培他濱治療胃癌的基石作用BangYJ,etal.Lancet2010;3769(97