中藥藥理學(xué)教材-第八章 利水滲濕藥

第八章利水滲濕藥【目的要求】1、熟悉利水滲濕藥的概念和其主要藥理作用。2、掌握茯苓熟悉澤瀉、茵陳主要有效成分、與功效有關(guān)的藥理作用?！窘虒W(xué)方法與時(shí)數(shù)】課堂講授；1.5學(xué)時(shí)第一節(jié)概述一、中醫(yī)傳統(tǒng)理論定義：凡能滲利水濕，通利小便的藥物稱利水滲濕藥。藥性：味多甘淡。功效：利水消腫，利尿通淋，利濕退黃分類：（根據(jù)作用性質(zhì)不同）利水消腫藥利水通淋藥利濕退黃藥茯苓、豬苓、澤瀉車(chē)前子、木通、扁蓄金錢(qián)草、茵陳、垂盆草適應(yīng)證：主要用于小便不利、水腫、淋證、黃疸、濕瘡、泄瀉、帶下、濕溫濕痹等水濕內(nèi)停所致的各種病證。（作用遠(yuǎn)比西藥利尿藥更廣泛）1．用于水腫，可利水消腫，治療小便不利；2．用于慢性支氣管炎、胃炎、胸水、腹水；3．用于濕熱證：淋濁（濕熱下注膀胱）、濕熱發(fā)黃、瘡瘍。二、中醫(yī)“濕”的含義：犯體腔f胸水、腹水（體腔內(nèi)導(dǎo)異常液體）水濕之為J乏濫于全身f水腫（組織間隙潴留過(guò)多的液體）I侵犯支氣管f慢性支氣管炎侵犯脾胃f胃炎（水分或分泌物在胃內(nèi)積留）淋濁（泌尿系統(tǒng)感染或結(jié)石濕與熱邪相兼f濕熱證f瘡瘍.濕熱發(fā)黃（黃疸）三、藥理作用1?利尿本類藥中大多數(shù)都有利尿作用，其中以豬苓、降瀉利尿作用最強(qiáng)。明確利尿成分的有茵陳（綠原酸、咖啡酸及6.7一二甲氧基香豆素）和半邊蓮（半邊蓮素B）,其它均尚未提到明確特異的利尿成分，有些已了解到其利尿作用同所含大量鉀鹽有關(guān)，如澤瀉、金錢(qián)草、扁蓄。對(duì)于有些藥物利尿效果，如澤瀉、茯苓、車(chē)前子、各家報(bào)道不一，主要與如下因素影響有關(guān)：1） 采收季節(jié)：澤瀉冬季采收利尿作用＞春季半邊蓮開(kāi)花后采收利尿作用＞開(kāi)花前2） 炮制方法：生澤瀉、酒澤瀉利尿作用＞鹽灸品3） 藥用部位：澤瀉塊莖入藥，草根及須無(wú)利尿作用4） 藥物提?。很蜍叽继嵛镉行?，水煎液無(wú)利尿作用5） 動(dòng)物種屬：茯苓醇浸劑對(duì)家兔灌胃無(wú)利尿作用正常大鼠灌胃有利尿作用；6） 給藥途徑：豬苓煎劑家兔口服利尿作用＞腹注茯苓醇提物家兔腹注有明顯作用，灌胃無(wú)利尿作用；7） 機(jī)體機(jī)能狀態(tài)：茯苓對(duì)嚴(yán)重腎性水腫患者利尿作用＞正常健康人；8） 耐藥性：金錢(qián)草長(zhǎng)期連續(xù)使用利尿作用逐漸減弱；9） 復(fù)方比單味藥效果好：五苓散（茯苓、豬苓、澤瀉、白術(shù)、桂枝）利尿作用強(qiáng)。某些中藥按傳統(tǒng)分類不屬于利水滲濕藥，但中醫(yī)認(rèn)為也有利水功效的中藥亦有利尿作用。如補(bǔ)氣藥黃芪能益氣運(yùn)陽(yáng)而利水，可用于腎性水腫，也為治療水腫的方劑防已茯苓湯的組成成分。2?抗病原體抗菌作用：茯苓、豬苓、車(chē)前子、茵陳、木通、金錢(qián)草、半邊蓮、扁蓄抗真菌作用：茵陳、地膚子、扁蓄、木通、車(chē)前子抑制流感病毒：茵陳、石葦抗鉤端螺旋體：車(chē)前子、茵陳現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尿道感染等疾病屬中醫(yī)“淋濁”范疇。即濕熱下注膀胱所致：尿頻、尿急、尿痛、尿色黃赤等，需治以利水通淋藥治療，研究表明，這些藥物是通過(guò)其利尿與抗菌作用發(fā)揮療效的。茵陳因其抗真菌及流感病毒等作用而應(yīng)用體癬、足癬及流感、感冒等。利膽保肝中醫(yī)歷來(lái)認(rèn)為黃疸是“濕”的一種表現(xiàn)邙陽(yáng)黃屬濕熱、陰黃屬寒濕），本類藥物中茵陳為治黃疸要藥，因其所含有效成分6.7一二甲氧基香豆素利膽和抗實(shí)驗(yàn)性肝損傷，復(fù)方（茵陳蒿湯）作用尤強(qiáng)。民間多用茯苓、車(chē)前子、海金砂等治療肝炎、黃疸。垂盆草有護(hù)肝作用：降轉(zhuǎn)氨酶作用十分明顯。其它1） 增強(qiáng)免疫功能：茯苓、豬苓多糖2） 抗腫瘤：茯苓、豬苓、茵陳3） 降血脂：澤瀉、茵陳4）降血糖：玉米須、澤瀉問(wèn)題：利水滲濕藥與西藥利尿藥能否等同？否：利水滲濕藥臨床適應(yīng)癥除西藥利尿藥所具有的治療水腫，小便不利外，還可用于胃炎、慢性支氣管炎、胸水、腹水、泌尿系統(tǒng)感染、結(jié)石、黃疸型肝炎等。故此，本類藥的藥理作用除利尿作用外，尚有抗菌、保肝、利膽、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，抗腫瘤等廣泛藥理作用。各種利水滲濕藥因所含有效成分各異，其藥理作用與臨床應(yīng)用有特色：茯苓因健脾化濕治療胃炎等消化系統(tǒng)疾??；茵陳因保肝利膽作用治療急性黃疸型肝炎、膽道感染、膽石癥；澤瀉對(duì)高血脂癥有一定療效。六、利水滲濕藥常用實(shí)驗(yàn)方法原理：實(shí)驗(yàn)前用水負(fù)荷，觀察給藥前后一定時(shí)間內(nèi)尿量變化。）稱重法小鼠放入玻璃漏斗中，下墊玻璃板，一定時(shí)間后，用已知重量的棉球或?yàn)V紙吸取尿液，減量稱重，計(jì)算尿重量。此法優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便易行，不須特殊設(shè)備；缺點(diǎn)：高溫干燥環(huán)境下尿液易揮發(fā)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。2） 大鼠代謝籠法選擇適用于利尿?qū)嶒?yàn)的大鼠（￡,2h內(nèi)收集的尿量達(dá)灌入水量40%以上）禁食不禁水一定時(shí)間后給予水負(fù)荷，并輕壓下腹部排盡余尿；給藥，對(duì)照組給NS立即放大鼠于代謝籠內(nèi)，每小時(shí)收集尿液1次，連續(xù)3次。此法優(yōu)點(diǎn)：在生理或接近生理狀態(tài)下進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果可靠。缺點(diǎn)：實(shí)驗(yàn)時(shí)間較長(zhǎng)，有條件可在恒溫、恒溫環(huán)境下進(jìn)行或預(yù)先在收集尿液的容器內(nèi)放入1cm深常水，減少尿液揮發(fā)。3） 輸尿管集尿法選擇適用于本實(shí)驗(yàn)的犬、貓、家兔（￡,2h內(nèi)收集的尿量達(dá)灌入水量40%以上）常用灌胃作為水負(fù)荷，并排空余尿麻醉后雙側(cè)輸尿管插管收集尿液，測(cè)定用藥前及用藥后60、90、120min尿量。此法優(yōu)點(diǎn)：在短時(shí)間內(nèi)完成，受外界環(huán)境影響較小，同時(shí)可測(cè)尿中無(wú)機(jī)離子水平。缺點(diǎn)：麻醉動(dòng)物畢竟不同于清醒動(dòng)物4）兔導(dǎo)尿管集尿法乞、家兔，水負(fù)荷后尿道插管收集用藥前后尿液此法優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單易行，無(wú)需特殊設(shè)備。并可取不同時(shí)間的尿進(jìn)行離子（Na+或Cl-）含量檢測(cè)，以進(jìn)一步了解藥物的作用部位（因利水滲濕藥在促進(jìn)水排泄同時(shí)，亦促進(jìn)Na+、K+、Cl-等離子的排泄，一般而論，利尿作用與促進(jìn)上述離子的排泄基本上是一致的）。2．調(diào)血脂實(shí)驗(yàn)選用雄性大鼠、家兔、鵪鶉等造成高脂模型（灌服膽固醇、膽鹽、豬油等），測(cè)定用藥前后血脂（TC、TG）、脂蛋白（LDL-C、VLDL-C、HDL及亞型HDL2,HDL3）、載脂蛋白（apoAI、apoBlOO）,了解藥物的預(yù)防或治療作用。［復(fù)習(xí)］血漿脂蛋白的組成：血漿脂蛋白由脂類部分和蛋白質(zhì)部分組成。脂類包括：膽固醇、甘油三酯（少量甘油一酯及二酯）、磷脂（卵磷脂、溶血卵磷脂、腦磷脂及神經(jīng)磷脂）、非酯化脂防酸（飽和及不飽和脂肪酸）。蛋白質(zhì)部分稱為載脂蛋白。其功能除維持脂蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及運(yùn)輸脂質(zhì)外，尚能調(diào)節(jié)與脂質(zhì)代謝有關(guān)的酶類，如apoAI可激活卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（LCAT）。血漿脂蛋白的分類：按不同的分離方法而異超速離心法一根據(jù)脂蛋白的密度不同分類，脂蛋白的密度是由其脂類與蛋白質(zhì)組成比例決定的。由于脂類密度小、蛋白質(zhì)的密度大，所以脂類含量多的脂蛋白密度就較小，容易上浮，反之。超速離心時(shí)按密度由大到小的順序?yàn)椋篐DL、LDL、VLDL、CM。還可根據(jù)密度不同再細(xì)分亞型：HDL可再分為HDL2，（d=0.63~1.125）及HDL3（d=1.125~1.21）。電泳法一根據(jù)不同脂蛋白表面電荷的多少分類。按泳動(dòng)由快至慢的順序?yàn)椋篐DL、LDL、VLDL、CM。按超速離心法或電泳法分類的各種脂蛋白，都含不止一種載脂蛋白。如HDL含apoAI、apoAII及apoC；而apoB100是LDL的主要蛋白質(zhì)，同時(shí)也是VLDL及CM的重要組成部分。三、抗肝炎實(shí)驗(yàn)肝臟是機(jī)體重要代謝器官，同時(shí)還有分泌、排泄、生物轉(zhuǎn)化等方面的功能，肝細(xì)胞含有豐富的酶，并合成許多酶，還參與血液凝固和造血過(guò)程。1．肝損傷實(shí)驗(yàn)以CC14或D-半乳糖胺短時(shí)給藥（皮內(nèi)注射）或CC14長(zhǎng)期（2~3個(gè)月）給藥，制作急性或慢性肝損傷實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?） 急性肝損傷實(shí)驗(yàn)指標(biāo)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及肝臟病理?yè)p傷程度。2） 慢性肝損傷實(shí)驗(yàn)指標(biāo)：ALT、AST、總蛋白、白蛋白、白蛋白/球蛋白比值、羥脯氨酸、唾液酸、肝臟病理?yè)p傷程度。2．抗肝炎病毒實(shí)驗(yàn)1） 體外抗乙肝病毒實(shí)驗(yàn)：用2215細(xì)胞株培養(yǎng)法2） 體內(nèi)抗乙肝病毒實(shí)驗(yàn)：用鴨乙型肝炎病毒模型紹興麻鴨對(duì)乙肝病毒自然感染率較高，采用乙肝病毒、DNA分子雜交技術(shù)可使其血清DHBV-DNA陽(yáng)性率達(dá)55%。注意：乙肝病毒的肝組織損傷，不是HBV在肝細(xì)胞內(nèi)繁殖引起的直接后果，而是HBV感染后，在宿主細(xì)胞內(nèi)繁殖，由于HBV的DNA摻入宿主基因組，使肝細(xì)胞表面表達(dá)出新抗原（乙肝表面抗原、HB5Ag）而誘發(fā)自身免疫應(yīng)答，如通過(guò)各種細(xì)胞毒的作用而造成肝細(xì)胞損傷及病情的持續(xù)發(fā)展。七、利水滲濕藥使用注意：1．利水滲濕藥應(yīng)用不當(dāng)、容易耗傷陰液，陰虛津傷者慎用；脾虛水腫應(yīng)以健脾為主，不宜片面強(qiáng)調(diào)利水；臨床應(yīng)用時(shí)，須視不同病證選用藥物并適當(dāng)配伍：痰飲—配化痰藥，風(fēng)濕—配祛風(fēng)濕藥。茯苓一、 功效：利水滲濕、健脾寧心（寄生在赤松或馬尾松部干燥菌核）二、 主要成分多聚糖類：0—茯苓聚糖（占干重93%，水解后95%轉(zhuǎn)化為葡萄糖）三萜類化合物：茯苓酸、去氧茯苓酸、茯苓素K鹽、膽堿、Pr、卵磷酯等三、 藥理作用1?利尿古人經(jīng)驗(yàn)多數(shù)認(rèn)為茯苓能利尿消腫，消腫方如五茯散、五皮飲等皆含茯苓；茯苓利尿作用實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致，主要因?yàn)橛绊懸蛩剌^多：1） 動(dòng)物種屬醇浸劑對(duì)正常大鼠灌胃有效，家兔無(wú)效2） 給藥途徑醇提物給家兔灌胃無(wú)效，腹注有明顯利尿作用（起效慢，6~7h起效，作用維時(shí)短）3）機(jī)能狀態(tài)對(duì)腎性水腫者利尿效果比健康人更顯著4）利尿作用起效慢（急性實(shí)驗(yàn)作用較弱）利尿機(jī)理：1）與所含鉀鹽無(wú)關(guān)：茯苓灰分與醇浸劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，后者有利尿作用；2） 抑制腎小管對(duì)Na+重吸收而利尿，利尿同時(shí)Na+、K+排出量仁有效成分：茯苓酸30%茯苓水煎劑中含Na+0.186mg/kg,含K+11.2mg/kg,因而促Na+排泄與其中所含Na+量無(wú)關(guān)，而增加K+排出可能與含大量K+有關(guān)。3） 激活細(xì)胞膜Na+、K+-ATP酶，促進(jìn)水鹽代謝。有效成分：茯苓素4） 拮抗醛固酮（腎小管和集合管部位，保Na+排K+）活性：尿中Na+/K+比值t（Na+排出f）有效成分：茯芩素（醛固酮受體拮抗劑）（1992年由中國(guó)中醫(yī)藥出版社李儀奎《中藥藥理學(xué)》教材page101認(rèn)為：茯苓利尿與抗醛固酮無(wú)關(guān)，因Na+、K+排出量皆增加，隨近年分離出新有效成分茯芩素發(fā)現(xiàn)，在此方面有新的觀點(diǎn)）。?增強(qiáng)免疫功能有效成分：茯苓多糖（PPS）增強(qiáng)非特異免疫功能一腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能t。增加免疫器官重量—胸脾、脾臟、淋巴結(jié)。促進(jìn)細(xì)胞免疫一淋轉(zhuǎn)率、玫瑰花結(jié)形成率t。提高體液免疫—脾抗體分泌細(xì)胞數(shù)，免疫球蛋白IgGt。機(jī)理：可能與誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-2有關(guān)。?抗腫瘤有效成分：茯苓多糖實(shí)驗(yàn)資料：對(duì)小鼠移植性S180肉瘤細(xì)胞，移植性腫瘤U14顯著抑制作用；對(duì)艾氏腹水癌、白血病抑制作用；對(duì)抗癌藥增效，合用能提高抑瘤率。機(jī)理：通過(guò)激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)間接抗腫瘤（實(shí)驗(yàn)：去胸腺幼鼠用PPS后抗腫瘤活性（）最新資料表明，抗癌機(jī)制與改變瘤細(xì)胞膜生化特性有關(guān)。4?鎮(zhèn)靜煎劑腹注一使小鼠自發(fā)活動(dòng)/對(duì)抗中樞興奮咖啡因致小鼠過(guò)度興奮；與中樞抑制藥戊巴比妥鈉麻醉作用有協(xié)同作用。此藥理作用與中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)上用茯苓“寧心安神”功效一致。對(duì)消化系統(tǒng)的影響直接松馳兔離體腸管；預(yù)防潰瘍：降低胃液分泌及游離酸含量；護(hù)肝作用；降低ALT活性，防止肝細(xì)胞壞死。以上作用與茯芩“健脾”概念一致。其它抗炎、抗菌等四、應(yīng)用水腫為常用藥，對(duì)腎病和心臟病性水腫均可用復(fù)方有五苓散，茯苓導(dǎo)水湯神經(jīng)衰弱、失眠、心悸常與酸棗仁合用；脾胃虛弱所致消化不良、脾虛泄瀉方如胃苓湯澤瀉一、功效：清熱、利水、滲濕二、 主要成分：三萜類化合物一澤瀉醇A、B、C及其醋酸酯K+—含量高達(dá)149.5mg%。三、 藥理作用1?利尿?qū)Χ喾N動(dòng)物及人具較強(qiáng)利尿作用（使健康人尿量增加36%）；利尿作用強(qiáng)弱與以下影響因素有關(guān)：1） 采收季節(jié)冬季產(chǎn)（正品）效力最強(qiáng)（須也有利尿作用）；2） 藥用部位塊莖入藥，澤瀉根及春澤瀉須無(wú)利尿作用；3） 炮制方法生品、酒、麩炙者均有利尿作用，鹽灸無(wú)效；4） 給藥途徑家兔iv、im有利尿作用，ig效果差利尿機(jī)理：1） 可能與所含大量K+有關(guān)澤瀉中含心高（147.5mg%）；切除腎上腺的大鼠用澤瀉后，尿K+排出量仍顯著增加。2） 抑制腎臟Na+、K+—ATP酶活性：Na+排出f且呈劑量依賴性。調(diào)血脂及抗動(dòng)脈粥樣硬化水煎劑顯著降低高脂血癥大鼠TC、TG、LDL；提高HDL。LDL經(jīng)LDL受體作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，分解代謝釋放出游離TC將外周組織中TC帶出，并在LCAT的作用下，TC轉(zhuǎn)化為膽固醇脂，后者部分直接進(jìn)入肝臟分解代謝，另一部分則轉(zhuǎn)移給其它脂蛋白。有效成分：澤瀉醇A及澤瀉醇A、B、C、醋酸酯尤以澤瀉醇A-24-醋酸酯作用最強(qiáng)機(jī)理：1） 干擾外源性膽固醇吸收、酯化；2） 影響內(nèi)源性膽固醇代謝；3） 提高血中HDL含量。意義：1）防治AS,促使膽固醇從動(dòng)脈壁清除；2）抗衰老作用。保肝抗指防肝，保護(hù)CC14致肝損傷。有效成分：膽堿、卵磷脂、不飽和脂肪酸。機(jī)理：影響與膽固醇代謝有關(guān)的酶；抑制肝內(nèi)甘油三酯的合成。四、 應(yīng)用1.腎性水腫：急性腎炎的尿少、浮腫其作用與茯苓相近，所不同的是本品滲濕而泄熱，茯苓滲濕而健脾。高血脂癥耳源性眩暈五、 不良反應(yīng)少數(shù)病人：輕度消化道反應(yīng)；長(zhǎng)期服用：水、電解質(zhì)失衡，偶有過(guò)敏性皮炎ALT升高。茵陳一、