2022年醫(yī)學專題-第十三章-缺血再灌注損傷

缺血-再灌注(guànzhù)損傷（Ischemia-reperfusioninjury)第一頁，共六十四頁。學習(xuéxí)目標３．了解缺血－再灌注(guànzhù)損傷的防治措施。１．掌握(zhǎngwò)缺血－再灌注損傷的概念；發(fā)生機制中自由基的作用、鈣超載、白細胞的作用。２．熟悉缺血－再灌注損傷的發(fā)生原因與條件；心、腦缺血－再灌注損傷的主要變化。第二頁，共六十四頁。1９５５年，Sewell結扎(jiézā)狗冠狀動脈后，如突然解除結扎(jiézā)，恢復血流，動物室顫而死亡。簡史第三頁，共六十四頁。１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注(guànzhù)損傷的概念

在心肌缺血恢復血流后缺血心肌的損傷反而(fǎnér)加重一個新的醫(yī)學問題逐漸給人們認識第四頁，共六十四頁。１９6７年，Bulkley和Hutchins發(fā)現冠脈搭橋血管再通后的病人發(fā)生心肌細胞反常性壞死１９８１年，Greenberg等證實貓小腸缺血3小時(xiǎoshí)后再灌注時，粘膜損傷更嚴重第五頁，共六十四頁。臨床(línchuánɡ)休克、DIC微循環(huán)再通冠脈解痙、各種動脈搭橋術心腦血管栓塞再通（溶栓治療自然(zìrán)再通）心肺手術體外循環(huán)后心肺復蘇斷肢再植、器官移植血供恢復等第六頁，共六十四頁。某些缺血的組織器官在恢復血流后，細胞功能障礙和結構破壞反而加重，這種由血液(xuèyè)再灌注引發(fā)的組織損傷加重的現象，稱為“缺血－再灌注損傷”。概念(gàiniàn)

ischemia-reperfusioninjury第七頁，共六十四頁。第一節(jié)

缺血再灌注損傷的

原因(yuányīn)與條件（影響因素）

第八頁，共六十四頁。原因先缺血，后復灌

缺血時間

側支循環(huán)

需氧程度(chéngdù)

再灌注條件影響(yǐngxiǎng)因素第九頁，共六十四頁。缺血時間對大鼠再灌注(guànzhù)心律失常的影響0102030405060708090100發(fā)生率（%）5min10min30min缺血時間（min)室性心律失常室性心動過速心室纖顫第十頁，共六十四頁。第二節(jié)

缺血再灌注損傷的

發(fā)生(fāshēng)機制第十一頁，共六十四頁。自由基的作用(zuòyòng)鈣超載白細胞的作用(zuòyòng)第十二頁，共六十四頁。概念(gàiniàn)

外層軌道上具有單個不配對(pèiduì)電子的原子、原子團和分子的總稱。自由基（freeradical）

“游離(yóulí)基”第十三頁，共六十四頁。種類(zhǒnglèi)

1氧自由基：由氧誘發(fā)(yòufā)的自由基。(oxygenfreeradical,OFR)主要(zhǔyào)包括：OHO-2（超氧陰離子）（羥自由基）OO******OO******第十四頁，共六十四頁。O2+4e-+4H+=2H2OO2+e-+2H+=H2O2H2O2+e-+H+=H2O+OH2%機體(jītǐ)正常氧代謝98%O2+e-=O2??第十五頁，共六十四頁。

氧分子外層軌道中的兩個電子其中一個發(fā)生反向自旋改變(gǎibiàn),這種分子稱為單線態(tài)氧。（singletOxygen）單線態(tài)氧1O2活性氧由氧形成的，化學性質較基態(tài)氧活潑(huópo)的含氧代謝產物。氧自由基、H2O2、單線態(tài)氧都屬于活性氧。（reactiveOxygen）第十六頁，共六十四頁。

種類(zhǒnglèi)

2脂性自由基：氧自由基與多價不飽和脂肪酸作用后生成(shēnɡchénɡ)的中間代謝產物。脂自由基（L

）脂氧自由基（LO

）脂過氧自由基（LOO）第十七頁，共六十四頁。氧自由基的清除(qīngchú)（1）低分子清除劑一些(yīxiē)低分子的化合物VitE、VitA、VitC、還原性谷光甘肽等可以給出電子(diànzǐ)使自由基還原第十八頁，共六十四頁。（2）酶性清除劑

過氧化氫(ɡuòyǎnɡhuàqīnɡ)酶(CAT)谷光甘肽過氧化物(ɡuòyǎnɡhuàwù)酶超氧化物歧化酶MnSODCuZnSOD第十九頁，共六十四頁。缺血-再灌注時氧自由基

生成(shēnɡchénɡ)增多的機制第二十頁，共六十四頁。缺血期再灌注(guànzhù)期O2黃嘌呤氧化酶途徑(tújìng)ATPADPAMP鈣泵失靈胞內[Ca2+]ATP次黃嘌呤黃嘌呤＋O2

＋H2O˙XO尿酸＋O2

＋H2O˙Ca2+依賴(yīlài)蛋白酶XDXOOH第二十一頁，共六十四頁。中性粒細胞被激活而進行吞噬活動時攝氧量顯著增加,產生大量(dàliàng)氧自由基的過程稱為呼吸爆發(fā)。中性粒細胞呼吸(hūxī)爆發(fā)（respiratoryburst)第二十二頁，共六十四頁。Ca2+進入(jìnrù)線粒體氧經單電子(diànzǐ)還原↑缺氧(quēyǎnɡ)

MnSOD線粒體功能障礙ATPO-2第二十三頁，共六十四頁。腎上腺素甲基轉移酶單胺氧化酶香草扁桃酸（正常(zhèngcháng)代謝）腎排出(páichū)應激腎上腺素紅兒茶酚胺自身(zìshēn)氧化O-2第二十四頁，共六十四頁。自由基在缺血-再灌注(guànzhù)

損傷中的作用第二十五頁，共六十四頁。Oxidativeattack第二十六頁，共六十四頁。

膜脂質微環(huán)境改變

間接抑制膜蛋白功能促花生四烯酸代謝(dàixiè)

線粒體膜：ATP生成障礙膜脂質過氧化(lipidperoxidation)抑制(yìzhì)蛋白質功能第二十七頁，共六十四頁。蛋白質斷裂(duànliè)蛋白質-蛋白質交聯-S-S-CH3-S-脂質-脂質交聯O二硫交聯脂質-蛋白(dànbái)質交聯氨基酸氧化(yǎnghuà)OHHO脂肪酸氧化OHHO從氧化的脂肪酸釋出的丙二醛MDA第二十八頁，共六十四頁。80%由OH所致(suǒzhì)破壞(pòhuài)核酸和染色體第二十九頁，共六十四頁。靶分子化學結構的改變生理功能的改變脂質雙鍵氧化、脂質與脂質交聯膜通透性改變、細胞器功能改變、受體構型改變蛋白質雙鍵氧化、巰基氧化抑制酶活性、蛋白質變性、受體構型改變核酸雙鍵氧化、DNA斷裂堿基修飾、突變糖類雙鍵氧化糖蛋白變性、受體構型改變氧自由基的損傷(sǔnshāng)作用第三十頁，共六十四頁。

1966年Zimmerman和Hulsmann描述了一個現象(xiànxiàng)：

鈣反常（calciumparadox）鈣超載（calciumoverload）第三十一頁，共六十四頁。在各種損傷因素作用下細胞內鈣含量異常增多，引起細胞結構(jiégòu)和功能代謝的進一步損害的過程，稱為鈣超載。概念(gàiniàn)(calciumoverload)第三十二頁，共六十四頁。缺血-再灌注(guànzhù)時鈣超載

的機制第三十三頁，共六十四頁。NormallyIntracellularCalciumRegulationAunidirectionalpumpinthecellmembraneAnNa+-Ca2+exchangepumpAcalciumuptakesysteminthemitochondrialmembraneAtransportsysteminER(endoplasmicreticulum)第三十四頁，共六十四頁。細胞膜損傷(sǔnshāng)自由基使膜脂質過氧化

Ca2+激活磷脂(línzhī)酶，膜磷脂(línzhī)降解糖萼層（glycocalyx）分離第三十五頁，共六十四頁。Na+/Ca2+交換(jiāohuàn)異常細胞內高Na+直接(zhíjiē)激活Na+/Ca2+交換蛋白缺血細胞(xìbāo)內Na+↑激活Na+/Ca2+交換蛋白Ca2+進入細胞ATP↓Na+泵↓K+Na+3Na+Ca2+ATP↓Na+↑Ca2+↑Ca2+3Na+第三十六頁，共六十四頁。細胞內高H+間接(jiànjiē)激活Na+/Ca2+交換蛋白質膜Na+/H+交換蛋白主要(zhǔyào)受細胞內[H+]的變化調節(jié)缺血期無氧代謝增強，H+產生(chǎnshēng)增多再灌注期組織間液的H+迅速減少細胞內外較高H+濃度差激活Na+/H+交換蛋白細胞內[Na+]↑激活Na+/Ca2+交換蛋白Ca2+進入細胞激活Na+泵第三十七頁，共六十四頁。3Na+Ca2+Na+K+H+Na+再灌注(guànzhù)時H+↓H+↑Na+↑Ca2+↑缺血時H+↑第三十八頁，共六十四頁。PKC間接激活(jīhuó)Na+/Ca2+交換蛋白α1腎上腺素能受體激活G蛋白(dànbái)-PLC→H+/Na+交換激活第三十九頁，共六十四頁。鈣超載在缺血-再灌注

損傷(sǔnshāng)中的作用第四十頁，共六十四頁。線粒體功能障礙胞漿[Ca2+]↑線粒體攝取鈣↑早期：代償晚期：磷酸鈣形成，ATP消耗↑、生成↓激活(jīhuó)磷脂酶分解(fēnjiě)膜磷脂使細胞膜和細胞器膜損傷第四十一頁，共六十四頁。再灌注(guànzhù)性心律失常一過性內向電流遲后除極促進(cùjìn)自由基形成激活(jīhuó)XO肌原纖維過度收縮胞漿內高Ca2+再灌注消除了H+對心肌收縮的抑制作用第四十二頁，共六十四頁。自由基的作用(zuòyòng)鈣超載白細胞的作用(zuòyòng)第四十三頁，共六十四頁。無復流現象

（no-reflowphenomenon)再灌注后，部分(bùfen)或全部缺血組織不出現血流灌注的現象。最先發(fā)現于犬心實驗(shíyàn)。用去粒細胞的血液進行灌注，可明顯減輕癥狀。第四十四頁，共六十四頁。再灌注時血管(xuèguǎn)內皮細胞與白細胞激活表現為:釋放(shìfàng)多種細胞粘附分子粘附分子

（adhesionmolecule）是指由細胞合成(héchéng)的、可促進細胞與細胞之間、細胞與細胞外基質之間粘附的一大類分子的總稱，如整合素、選擇素、細胞間粘附分子、血管細胞粘附分子及血小板內皮細胞粘附分子等。第四十五頁，共六十四頁。白細胞激活(jīhuó)途徑再灌注時膜磷脂的降解(jiànɡjiě)，釋放出大量趨化因子吸引中性粒細胞聚集，滲出激活的中性粒細胞釋放有趨化作用的炎癥介質，促進中性粒細胞聚集、浸潤再灌注使中性粒細胞和血管內皮細胞表達粘附分子，加劇白細胞聚集、激活第四十六頁，共六十四頁。白細胞介導的再灌注(guànzhù)損傷微血管內血流變改變(gǎibiàn)微血管損傷(sǔnshāng)微血管口徑改變微血管通透性增加細胞損傷致炎物質的作用第四十七頁，共六十四頁。

無復流現象

第四十八頁，共六十四頁。正常(zhèngcháng)微循環(huán)第四十九頁，共六十四頁。缺血再灌后的微循環(huán)障礙(zhàngài)1第五十頁，共六十四頁。缺血再灌后的微循環(huán)障礙(zhàngài)2第五十一頁，共六十四頁。缺血再灌后的微循環(huán)障礙(zhàngài)3第五十二頁，共六十四頁。OFR鈣超載血管(xuèguǎn)內皮中粒細胞代謝、能量(néngliàng)改變IRI機制(jīzhì)小結第五十三頁，共六十四頁。第三節(jié)

缺血-再灌注時

機體的功能(gōngnéng)及代謝變化

第五十四頁，共六十四頁。心功能變化

心臟舒縮功能↓

心肌頓抑(myocardialstunning）

心肌未因缺血發(fā)生不可逆損傷，但在再灌注血流已恢復或基本(jīběn)恢復正常后一定時間內心肌出現可逆性收縮功能降低的現象心電變化

再灌注性心律失常心肌能量代謝變化

心肌超微結構變化心臟(xīnzàng)的變化第五十五頁，共六十四頁。腦的變化(biànhuà)腦代謝的變化

能量障礙、酸中毒、cAMP增加而cGMP減少、FFA增多出現異常腦電波病理性慢波興奮遞質、抑制遞質腦結構變化腦水腫腦細胞壞死第五十六頁，共六十四頁。第四節(jié)

防治缺血再灌注(guànzhù)損傷

的病理生理基礎第五十七頁，共六十四頁。盡早恢復血流，盡量縮短缺血時間采用低壓、低溫、低鈣再灌注液應用(yìngyòng)清除自由基及活性氧藥物鈣拮抗劑應用補充能量及促進能量生成細胞保護預適應

第五十八頁，共六十四頁。

概念細胞保護某些物質具有保護或減輕細胞免受有害物質所致損傷的作用。是一種天然維持穩(wěn)態(tài)的機制，加強(jiāqiáng)細胞自我抵抗力。

分類直接細胞保護外源性物質適應性細胞保護預處理第五十九頁，共六十四頁。

概念缺血預適應（ischemicpreconditioning）預適應（preconditioning，PC）短期缺血應激使