2022年醫(yī)學(xué)專題-第一章-新藥研究與開發(fā)概論

第一章新藥(xīnyào)研究與開發(fā)概論BriefIntroductionofNewDrugResearch&Development

第一頁，共四十三頁。由創(chuàng)新藥物的研究開始(kāishǐ)，到新藥品的上市是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，涉及了藥學(xué)甚至于其它學(xué)科的多種藥科及領(lǐng)域。這些學(xué)科的相互配合和協(xié)調(diào)，才能使新藥的研究和開發(fā)得以順利進(jìn)行，得到安全、有效、可控的新藥，以確保人民的生命健康安全。新藥的研究開發(fā)也是一個(gè)耗資(hàozī)和費(fèi)時(shí)的過程，據(jù)統(tǒng)計(jì)，創(chuàng)新一個(gè)全新藥物并上市，約需要12-15年的時(shí)間，耗資(hàozī)約2-6.5億美元。第二頁，共四十三頁。第一節(jié)

新藥研究與開發(fā)(kāifā)的

過程和方法ProcessandMethodologyofResearchandDevelopmentofNewDrugs第三頁，共四十三頁。一.概述(ɡàishù)——藥物的研究和開發(fā)階段

研究階段強(qiáng)調(diào)學(xué)術(shù)和技術(shù)意義(yìyì)，發(fā)現(xiàn)能夠成為藥物的化合物分子，也稱為新化學(xué)實(shí)體（NewChemicalEntities,NCE）。開發(fā)階段則強(qiáng)調(diào)市場價(jià)值和經(jīng)濟(jì)意義。開發(fā)研究則使在發(fā)現(xiàn)階段得到的NCE通過各種評價(jià)成為上市藥物。新藥研究與開發(fā)關(guān)鍵是發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎、有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的NCE。第四頁，共四十三頁。二.新藥研究與開發(fā)過程

Totalprocess:研究計(jì)劃的確立－構(gòu)建化合物庫－篩選－臨床前研究（I，II）－IND（investigatingnewdrug）申請－I期臨床－II期臨床－III期臨床－新藥申請（NDA）獲批，注冊上市。（一）藥物發(fā)現(xiàn)過程（Processofdrugdiscovery）1.確定研究目標(biāo)根據(jù)研究計(jì)劃，確定：（1）擬創(chuàng)制新藥的作用(zuòyòng)靶點(diǎn)(target)的識(shí)別和優(yōu)化；（2）確定擬篩選的化合物大致范圍第五頁，共四十三頁。2.構(gòu)建候選藥物庫（化合物庫,compoundlibrary）

Thepossiblecandidatedrugs:*天然化合物：植物、動(dòng)物、海洋生物(hǎiyángshēngwù)、微生物*合成化合物：隨機(jī)合成、結(jié)構(gòu)合成、組合技術(shù)*生物工程：細(xì)胞工程、遺傳工程、基因改造和重組第六頁，共四十三頁。3.藥物篩選——先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)藥物篩選：對可能candidatedrugs進(jìn)行初步藥理活性檢測(jiǎncè)，發(fā)現(xiàn)具有藥用價(jià)值和臨床用途化合物——先導(dǎo)化合物（leadcompounds）。*神農(nóng)嘗百草——經(jīng)驗(yàn)性，無意識(shí)的*動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的應(yīng)用——自主性，有意識(shí)的(不足之處在于：實(shí)驗(yàn)時(shí)間長，勞動(dòng)強(qiáng)度大，操作技術(shù)要求高，受試樣品的量大。)*現(xiàn)代藥物篩選——高通量藥物篩選（highthroughputscreening，HTS）(篩選模型為酶、受體、功能蛋白等）體外模型－細(xì)胞、器官以及動(dòng)物模型－轉(zhuǎn)基因動(dòng)物。第七頁，共四十三頁。在此研究階段，需要解決的化學(xué)工作有（1）可以供給足夠量的供研究藥物；（2）其大規(guī)模的生產(chǎn)工藝是可行且價(jià)廉的；（3）有確定的藥物分析方法和對血中，尿中主要代謝產(chǎn)物(chǎnwù)的檢測方法；（4）早期的藥物穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明藥物是穩(wěn)定的。第八頁，共四十三頁。4.臨床前研究(整體動(dòng)物水平)臨床前I期：藥理(yàolǐ)研究，急性毒性，穩(wěn)定性臨床前II期：亞急性毒性、藥代動(dòng)力學(xué)，三致（畸、癌、突變）第九頁，共四十三頁。5.先導(dǎo)(xiāndǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化優(yōu)化的依據(jù)：親和性、活性、選擇性、化學(xué)穩(wěn)定性、代謝穩(wěn)定性、生物利用度等；優(yōu)化的方法：化學(xué)修飾、生物轉(zhuǎn)化(shēnɡwùzhuǎnhuà)獲得一系列結(jié)構(gòu)類似物，構(gòu)效關(guān)系（structure-activityrelationship,SAR）、構(gòu)代關(guān)系、構(gòu)毒關(guān)系研究。根據(jù)上述研究基礎(chǔ)上，確定進(jìn)入臨床研究的IND。（成功率萬分之八！）第十頁，共四十三頁。臨床前研究需解決(jiějué)的問題有（1）所研究的藥物有確定的藥效學(xué)作用；（2）在動(dòng)物中進(jìn)行了藥物的吸收試驗(yàn)且其結(jié)果可行；（3）動(dòng)物中進(jìn)行的藥物吸收、代謝和排泄研究和人體中所預(yù)期(yùqī)的結(jié)果相似；（4）藥物有較少的活性代謝物；（5）有明確的新藥代謝的動(dòng)力學(xué)研究；（6）三致試驗(yàn)和急性、亞急性、長期毒理試驗(yàn)，未見明顯的安全性問題。第十一頁，共四十三頁。（二）新藥的開發(fā)階段（DevelopmentofNewDrugs）

1.臨床研究（開發(fā)前期研究）提出(tíchū)IND申請臨床研究是在人體上進(jìn)行的，確證新藥的藥效結(jié)果和安全性，同時(shí)決定其給藥途徑和使用注意事項(xiàng)。第十二頁，共四十三頁。臨床I期：在健康志愿者身上進(jìn)行的臨床研究，主要進(jìn)行新藥在人體中的耐受性研究和在正常人體中的藥代動(dòng)力學(xué)研究，而不對其藥效進(jìn)行評價(jià)。臨床II期：在病人的身上進(jìn)行的臨床研究，主要是確定試驗(yàn)藥品(yàopǐn)的藥效學(xué)作用，通過和抑制對照藥品進(jìn)行比較，了解其治療價(jià)值和安全性，確立新藥的適應(yīng)癥和最佳療效方案（劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)、療程等），考察新藥的不良反應(yīng)及其危險(xiǎn)性。臨床III期：通過隨機(jī)，雙盲對照實(shí)驗(yàn)的方法，擴(kuò)大新藥的藥效研究的臨床試驗(yàn)。新藥申請（NDA）臨床IV期：藥品上市后的監(jiān)測期。臨床(línchuánɡ)研究Ⅰ~Ⅲ期第十三頁，共四十三頁。藥物研究(yánjiū)中各研究(yánjiū)之間的

相互作用和關(guān)系

第十四頁，共四十三頁。2、制藥工藝(gōngyì)研究第十五頁，共四十三頁。規(guī)范化的管理(guǎnlǐ)和要求藥品的生產(chǎn)必須在符合GMP（GoodManufacturingPractice）的條件下進(jìn)行；臨床(línchuánɡ)前的試驗(yàn)必須在符合GLP（GoodLaboratoryPractice）的條件下進(jìn)行；臨床研究必須在符合GCP（GoodClinicPractice）的條件下進(jìn)行。第十六頁，共四十三頁。的過程：

新藥(xīnyào)研究開發(fā)第十七頁，共四十三頁。第二節(jié)

藥物合成(héchéng)研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

TheSyntheticResearchandQuantityStandardofDrugs第十八頁，共四十三頁。一、藥物合成及工藝(gōngyì)研究

(TheSyntheticResearchofDrugs)在新藥的發(fā)現(xiàn)初期，必須設(shè)計(jì)合適的合成路線來合成化合物以供藥理學(xué)篩選。在藥物進(jìn)入臨床前和臨床研究階段時(shí)，需要提供實(shí)驗(yàn)用樣品，同時(shí)還必須進(jìn)行工藝研究和工藝優(yōu)化，為工業(yè)化大生產(chǎn)(shēngchǎn)作好過渡準(zhǔn)備。第十九頁，共四十三頁。新藥開發(fā)(kāifā)的早期注重的是化合物合成速度，盡快地得到數(shù)十到數(shù)百毫克樣品，以供篩選之用。對IND的研究需要大量的化合物，這時(shí)對化學(xué)合成方法的研究僅要求簡便(jiǎnbiàn)可行，能大批量地合成和制備所需的化合物。第二十頁，共四十三頁。組合(zǔhé)化學(xué)

（CombinatorialChemistry）是一種新的合成(héchéng)策略。指在某一時(shí)間合成大量的化合物，并進(jìn)行生物活性測試，然后對其中最有可能的化合物進(jìn)行分離、鑒定，以進(jìn)一步開發(fā)。這種合成方法的原理是基于用一系列組建模塊（Buildingblock），進(jìn)行可能的組合，從而產(chǎn)生大量的化合物。第二十一頁，共四十三頁。組建模塊與形成(xíngchéng)化合物數(shù)量間的關(guān)系以代數(shù)(dàishù)級(jí)數(shù)增加組建模塊的數(shù)目，所生成的化合物數(shù)雖則成幾何級(jí)數(shù)的增加。一個(gè)分子中連接的模塊數(shù)模塊總數(shù)為10個(gè)模塊總數(shù)為100個(gè)3103106410410851051010第二十二頁，共四十三頁。組合化學(xué)(huàxué)和高通量篩選第二十三頁，共四十三頁。Gordeev等用固相法合成(héchéng)1,4-二氫吡啶組合庫5a~5j10種23種410種5第二十四頁，共四十三頁。合理的藥物(yàowù)合成工藝研究要根據(jù)原輔材料的供應(yīng)情況，合成步驟、操作方法及收率(shōulǜ)的情況，充分考慮技術(shù)設(shè)備的條件，以及安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)的要求，設(shè)計(jì)合理的工藝路線。即使產(chǎn)品上市以后，也還要不斷對工藝路線進(jìn)行改革和創(chuàng)新，采用新技術(shù)，新途徑，新方法進(jìn)行合成工藝的改進(jìn)。工藝研究的根本原則是：以最小的消耗，獲得最大的效益，但產(chǎn)生最少的污染。第二十五頁，共四十三頁。對乙酰氨基酚（Paracetamol）的合成(héchéng)工藝

第二十六頁，共四十三頁。二、藥品(yàopǐn)質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(TheQuantityandQuantityStandardofDrugs)（一）評定藥物質(zhì)量指標(biāo)：1.藥物的療效和毒副作用（藥物的有效性和安全性，是藥物的內(nèi)在質(zhì)量）

指藥物自身的療效和毒副作用，即藥物的有效性和安全性。一個(gè)藥物如果療效差，達(dá)不到防病治病的目的，固然沒有臨床應(yīng)用價(jià)值；而一個(gè)藥物即使療效很好，但若毒性或副作用很大，也不可用于臨床。因此要求(yāoqiú)藥物在治療劑量范圍內(nèi)，不產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生副作用。第二十七頁，共四十三頁。2.藥物(yàowù)的純度藥物有效成分的含量是反映(fǎnyìng)藥物純度的重要標(biāo)志，而藥物中存在的雜質(zhì)直接影響到藥物的療效和并可能導(dǎo)致毒副作用的產(chǎn)生。3.藥物的雜質(zhì)

指在生產(chǎn)、貯存過程(guòchéng)中引進(jìn)或產(chǎn)生的藥物以外的其它化學(xué)物質(zhì)，包括由于分子手性的存在而產(chǎn)生的非治療活性的光學(xué)異構(gòu)體。

第二十八頁，共四十三頁。藥物(yàowù)純度的意義一般化學(xué)品，只考慮由雜質(zhì)的存在可能引起的會(huì)影響其使用目的和范圍的化學(xué)變化，而不考慮這些(zhèxiē)雜質(zhì)所引起的生理作用。藥物中的雜質(zhì)可能會(huì)帶來非治療活性的毒副作用?；瘜W(xué)藥品和試劑不能作為藥物直接使用。第二十九頁，共四十三頁。（二）藥物(yàowù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

有兩個(gè)(liǎnɡɡè)重要的指征，一是藥物的純度，即有效成分的含量；另一是藥物的雜質(zhì)限度。藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在不影響藥物的療效，不產(chǎn)生嚴(yán)重毒副作用的原則下制訂，便于藥物的制造、貯存和生產(chǎn)，確定有效成分的含量和雜質(zhì)的限度指標(biāo)。第三十頁，共四十三頁。藥物(yàowù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)《中華人民共和國藥典(yàodiǎn)》；藥典(yàodiǎn)就是國家控制藥品質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)，是管理藥物生產(chǎn)、檢驗(yàn)、供應(yīng)和銷售及使用的依據(jù)，具有法律的約束力。未列入國家藥典的藥品，必須按經(jīng)國家批準(zhǔn)的《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)》第三十一頁，共四十三頁。三、我國新藥的分類(fēnlèi)和管理要求(TheClassificationandAderministrationofNewDrugsinPRC)第三十二頁，共四十三頁。藥品(yàopǐn)注冊管理辦法新藥申請是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品的注冊申請。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑(tújìng)的，仍按照新藥進(jìn)行管理。藥品的注冊申請還包括對已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請?；瘜W(xué)藥品的注冊分類分為六大類第三十三頁，共四十三頁。（一）未在國內(nèi)外上市銷售(xiāoshòu)的藥品1．通過合成或半合成的方法制得的原料藥及其制劑；2．天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；3．用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；4．將已上市銷售的多組分(zǔfèn)藥物制備為較少組分(zǔfèn)的藥物；5．新的復(fù)方制劑。第三十四頁，共四十三頁。（二）改變(gǎibiàn)給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑第三十五頁，共四十三頁。（三）已在國外上市銷售(xiāoshòu)但尚未在國內(nèi)上市銷售(xiāoshòu)的藥品1．已在國外上市銷售(xiāoshòu)的原料藥及其制劑；2．已在國外上市銷售的復(fù)方制劑；3．改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。第三十六頁，共四十三頁。（四）改變上市銷售鹽類藥物(yàowù)的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑第三十七頁，共四十三頁。（五）改變國內(nèi)已上市銷售藥品(yàopǐn)的劑型，但不改變銷售途徑的制劑（六）已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑第三十八頁，共四十三頁。（一）綜述(zōngshù)資料（1～６）1.藥品名稱、2.證明性文件、3.主題目的與依據(jù)、4.對主要研究(yánjiū)結(jié)果的總結(jié)及評價(jià)、5.藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻(xiàn)、6.包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。第三十九頁，共四十三頁。（二）藥學(xué)(yàoxué)研究資料（７～１５）7.藥學(xué)研究資料綜述、8.原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料、9.確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料、10.質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料、11.藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品、12.樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書、13.輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、14.藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料、15.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇(xuǎnzé)依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第四十頁，共四十三頁。（三）藥