抗結(jié)核病藥和抗麻風(fēng)藥課件

第四十一章抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病Anti-tuberculosisandanti-leprosydrugs結(jié)核病由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病

全國(guó)現(xiàn)有結(jié)核病人600萬(wàn)左右年死亡人數(shù)25萬(wàn)左右

WHO估計(jì)全球每年發(fā)病人數(shù)約800萬(wàn)人（特別是HIV高發(fā)地區(qū)TB發(fā)病率高）（Anti-tuberculosis）第一線藥：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺第二線藥：卡那霉素、阿米卡星、PAS、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氨硫脲、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、乙硫異煙胺

抗結(jié)核病藥異煙肼（isoniazid,rimifon,雷米封）1952年是抗TB作用最強(qiáng)的首選藥優(yōu)點(diǎn)1.給藥途徑廣：po、im、v、腔內(nèi)2.穿透力強(qiáng)，體內(nèi)分布均勻

（1）可透入細(xì)胞內(nèi)，殺死巨噬細(xì)胞內(nèi)TB菌（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨組織（3）腦脊液、胸水中藥濃度與血濃度相仿作用作用強(qiáng)：MIC0.025g/ml

低濃度抑菌，高濃度殺菌(10g/ml）對(duì)繁殖期作用更強(qiáng)（浸潤(rùn)性、急粟）機(jī)理：可能為（1）抑制膜磷脂合成，致膜通透性（2）抑制胞壁分支菌酸合成，使細(xì)胞喪失耐酸性，疏水性和增殖力而死亡耐藥機(jī)制：

1、過(guò)氧化氫酶減少、丟失，異煙肼難以活化

2、菌膜通透性降低，藥物攝取減少藥動(dòng)學(xué)吸收：快而完全，F(xiàn)為90%，1~2小時(shí)達(dá)峰值濃度

t1/22~3小時(shí)（慢代謝型）分布：均勻，通透性好，可廣泛分布于腦，胸、 腹膜腔、淋巴結(jié)，纖維病灶等代謝：肝乙酰化（快、慢型）排泄：原型和代謝產(chǎn)物（乙酰異煙肼、異煙酸）由尿排泄，腎功能不全及老年患者無(wú)需調(diào)整劑量臨床應(yīng)用治療各型結(jié)核的首選藥，聯(lián)合用藥不良反應(yīng)

1.神經(jīng)系統(tǒng)

（1）C.N.S一般劑量偶有失眠、頭昏、輕度精神興奮，可逐漸消失大劑量（500mg/d，或慢乙?；停?可致精神失常：如興奮、神經(jīng)錯(cuò)亂、驚厥等，故癲癇、精神病史、嗜酒者慎用快代謝型（黃種人占50%）：乙酰異煙肼

易致肝損害異煙肼乙酰異煙肼（肝損害）乙?；ǜ危┞x型（黃種人占26%）：原型異煙肼

易致神經(jīng)系統(tǒng)毒性

（2）周圍神經(jīng)炎四肢麻木、肌震顫、痛覺(jué)過(guò)敏、肌萎縮等 原因：VitB6缺乏所致宜補(bǔ)充VitB6

異煙肼結(jié)構(gòu)與B6相似，與B6競(jìng)爭(zhēng)性拮抗阻礙B6形成輔酶B6排泄

異煙肼與B6形成穩(wěn)定的腙類化合物，

B6利用2.肝毒性2）快代謝型易見(jiàn)（為乙酰異煙肼所致）1）可致暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶、黃疸、肝小葉壞死

3）定期查肝功能，與利福平、吡嗪酰胺合用時(shí)尤應(yīng)注意。藥物相互作用

1、肝藥酶抑制作用，苯妥英鈉、雙香豆素、交感胺的血濃度

2、VitB6、皮質(zhì)激素本藥療效

3、乙醇增加其肝毒性利福平（rifampicin）

1965為利福霉素的人工半合成品橙紅色廣譜抗菌抗菌作用1、G+、G-球菌：金葡、鏈、肺炎、腦膜炎

2、TB3、麻風(fēng)桿G-桿菌：變形、大腸、流感衣原體、支原體某些病毒抗菌譜（廣）強(qiáng)敏感機(jī)理：抑制DNA依賴的RNA多聚酶

阻mRNA合成抑菌、殺菌耐藥性：易產(chǎn)生；不宜單用?？赡苁?/p>

RNA多聚酶β亞單位突變，結(jié)合藥動(dòng)學(xué)吸收：口服吸收好，F(xiàn)為90%-95%，維持12小時(shí)餐后服

同時(shí)服PAS分布：同異煙肼，分布均勻代謝：同異煙肼（乙?；┡判梗褐鳛槟懼?、腎排，尿、大便、唾液、痰、淚液 呈橘紅色；鞏膜、皮膚可黃染主張晨頓服，與PAS合用應(yīng)間隔6小時(shí) 不宜臨床應(yīng)用1、結(jié)核適合于各型結(jié)核，聯(lián)合用藥（加其他第一線藥）2、麻風(fēng)為聯(lián)合用藥的必要組分，作用快、強(qiáng)3、其他細(xì)菌感染耐藥金葡及其他細(xì)菌感染：如：肺炎、肺膿腫、心內(nèi)膜炎、敗血癥、膽道感染、細(xì)菌性腦膜炎、沙眼、病毒性角膜炎等不良反應(yīng)1、消化道刺激癥狀2、肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶、肝腫大、黃疸等定期復(fù)查肝功能3、過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、藥熱、血小板及白細(xì)胞或“流感綜合征”—多見(jiàn)于大劑量間歇療法（1~2次/w）4、神經(jīng)系統(tǒng)：偶可有嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、精神紊亂等5、致畸：早孕禁用6、誘導(dǎo)肝藥酶

自身誘導(dǎo)

加速某些藥物代謝：皮質(zhì)激素、雌激素、口服避孕藥、雙香豆素、普萘洛爾、地高辛、巴比妥類等利福噴?。╮ifapentine）利福定（rifandin）特點(diǎn)1、抗菌機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)等均同利福平，有交叉耐藥2、利福噴汀為長(zhǎng)效，2次/w與利福平每日給藥療效相當(dāng)乙胺丁醇（Ethambutol）1、抗菌作用為一線抗結(jié)核藥，細(xì)胞內(nèi)、外抗菌，對(duì)耐藥株有效，但對(duì)其他細(xì)菌無(wú)效機(jī)制：與Mg2+結(jié)合抑制RNA合成2、臨床應(yīng)用（1）單用可產(chǎn)生耐藥性，需聯(lián)合用藥 （2）以15mg/kg/d為宜 若

25mg/kg/d，需定期做眼科檢查3、不良反應(yīng)：少見(jiàn)（1）球后視神經(jīng)炎：視力，紅綠色盲，可逆性與劑量療程有關(guān)：劑量在15mg/kg/d時(shí)，視覺(jué)障礙1%,若

25mg/kg/d時(shí)達(dá)5%

（2）其他：偶有過(guò)敏反應(yīng)，肝損，高尿酸血癥鏈霉素（streptomycin）1944為治療TB的第一個(gè)藥物特點(diǎn)：1、對(duì)浸潤(rùn)性、粟粒性結(jié)核療效好（接近異煙肼）

2、穿透力差（Vd=0.25l/kg）：難進(jìn)入細(xì)胞 對(duì)纖維化、干酪化厚壁空洞 骨結(jié)核療效差 結(jié)腦

3、易產(chǎn)生耐藥性，必聯(lián)合用藥

4、毒性大，1g/d為宜，或2-3次/w，療程2~3月鏈霉素與PAS合用，降低耐藥發(fā)生率藥物耐藥發(fā)生率%1月后2月后3月后4月后鏈霉素7285770鏈霉素+PAS0366吡嗪酰胺（pyrazinamide）特點(diǎn)：1、抗結(jié)核作用中等（酸性環(huán)境殺菌，在pH=7

時(shí)無(wú)活性）

2、口服易吸收，通透性好（細(xì)胞內(nèi)、腦脊液可達(dá)高濃度）

3、無(wú)交叉耐藥

4、毒性較大（1）肝損害：轉(zhuǎn)氨酶、黃疸 （2）誘發(fā)痛風(fēng)、關(guān)節(jié)痛等（減少尿酸排泄） 現(xiàn)改為低劑量、短療程作短療程強(qiáng)化治療對(duì)氨水楊酸（para-aminosalicylicacid，PAS）

作用弱（為二線抗TB藥）特點(diǎn)毒性小 單用無(wú)臨床價(jià)值 作為聯(lián)合化療的輔助用藥抗結(jié)核藥的用藥原則1、早期用藥如早期浸潤(rùn)性結(jié)核 （1）病灶區(qū)血液供應(yīng)未受損害，藥物易達(dá)病灶區(qū) （2）病變可復(fù)性大，修復(fù)機(jī)能強(qiáng)2、聯(lián)合用藥（1）療效 （2）延緩耐藥性產(chǎn)生 （3）毒性（適當(dāng)降低單藥劑量） 以異煙肼為基礎(chǔ)，加1~2種均可； 重癥（急粟、腎結(jié)核、結(jié)腦）可三聯(lián)、四聯(lián)3、堅(jiān)持全療程規(guī)律用藥（1）長(zhǎng)療程法（18個(gè)月）

①

初始：較強(qiáng)藥物聯(lián)合治療6~9個(gè)月左右

癥狀消失、空洞關(guān)閉、痰菌陰性

②

鞏固療效：繼續(xù)用藥至少一年?？陕?lián)合用藥或間歇療法（2次/w）

（2）短程療法（6個(gè)月）為強(qiáng)效療法——適于初治

1、一線藥三聯(lián)或四聯(lián)2個(gè)月

2、異煙肼+利福平

4個(gè)月（可間歇療法）優(yōu)點(diǎn)：1、療效好，復(fù)發(fā)率低

2、患者順應(yīng)性好，康復(fù)早

3、毒性反應(yīng)輕4、適量

劑量適當(dāng)以保證療效和避免毒性病情、用藥、復(fù)查等最好在醫(yī)務(wù)人員督視下，確保規(guī)范治療抗麻風(fēng)病藥（Anti-leprosyDrugs）麻風(fēng)病

病原為麻風(fēng)分支桿菌 主要侵害皮膚和周圍神經(jīng)，中晚期 可累及深部組織和內(nèi)臟器官抗麻風(fēng)病藥分類：砜類（氨苯砜）、利福平和氯法齊明應(yīng)用原則：多種藥物聯(lián)合化療。麻風(fēng)反應(yīng)：指治療麻風(fēng)反應(yīng)有效，麻風(fēng)分枝桿菌裂解釋放的磷脂類顆粒引起的變態(tài)反應(yīng)，并非病情加重。（沙利度胺對(duì)該反應(yīng)有效）砜類氨苯砜常用，仍為臨床上最有效的藥物。苯丙砜醋氨苯砜為前藥，需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氨苯砜或乙酰氨苯砜發(fā)揮作用氨苯砜—為首選藥特點(diǎn)

1、機(jī)制：抑制二氫葉酸合成酶（同磺胺）

2、皮膚病變部位濃度遠(yuǎn)高于正常部位

3、消除緩慢易致蓄積

4、療程長(zhǎng)，一般長(zhǎng)于2年

5、需聯(lián)合用藥其它抗麻風(fēng)病藥

利福平

1、快速殺菌（強(qiáng)），4天