中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南(2016年版)

中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南（2016年版）成人急性淋巴細胞白血病（ALL）20%~30%（CR70%~90%，（DFS30%~60%；美國癌癥綜合網(wǎng)（NCCN）2012ALL20121ALL診斷與治療的專家共識，得到了國內(nèi)同行的認2016WHO對于成人ALL的臨床指南也先后幾次修改?；诖?，對我國成人ALL（一）概述ALLMICM（形態(tài)學、免疫學、細胞遺傳學和分子學）診斷模式，診斷分型采用WHO2016標準。最低標準應進行細胞形態(tài)學、免疫表型檢查，以保證診斷的可靠性；骨髓中原始幼稚淋巴細胞比例≥20%ALL1995（EGIL）標準（表1WHO2016參照WHO2008（表2以同時參考1998EGIL（表3G?kbuget等發(fā)表的危險度分組標準（表4。細胞遺傳學分組參考NCCN2016（51~65條染色體（1221p13q22和（或ETV6-RUNX1（<4條染色體11q2t41和其他MLLt922（q34；q11.、復雜染色體異常。建議開展相關的遺傳學檢查，提供診斷分CDKN2A/B缺失、CRLF2重排、JAK2重排、NOTCH1突變等（有條件者ABL1ABL2基因分離探針的分析ALL診斷確立后應根據(jù)具體分型、預后分組采用規(guī)范化的分層治療策略，以取得最佳治療效果（二2016版前體淋巴細胞腫瘤1．原始B5始T的階段：早期前T、前T、皮質(zhì)T、髓質(zhì)TT（EarlyT-cellprecursor（三）ALL的特點BCR-ABL1樣ALL（BCR-ABL1-likeALL（1）和BCR-ABL1ALL（2）共CRLF2易位。還包括EPO受體（EPOR）截短重排、激活等少見情況。CRLF2易JAK基因突變有關ABL1（BCRABL2PDGFRB、NTRK3、TYK2CSF1RJAK2等，形成30（4）IKZF1和CDKN2A/B 缺失發(fā)生率較高。2．伴21號染B-ALL（withintrachromosomalofchromosome2，iAMP21（1第21號染色體部分擴增（采用RUNX1探針，553（2）ALL2%（3）（4）預3ETP-ALL（1CD7CD1a和CD8陰性。CD2、胞質(zhì)CD3陽性，可以陽性一般陰性，或陽性率（3）髓系CD34CD117HLA-DR、CD13CD33CD11b或CD65一個或多個陽性NRAS/KRAS、DNMT3A、IDH1和IDH2（5）T-ALL常見的突變，如NOTCH1CDKN1/2。四Burkit淋巴瘤（BLWHOBL歸入成熟B細胞腫瘤，但由于該疾病的高度侵襲性、多以骨髓受累起病、治療較為特殊的特點，仍然將該疾病納入本指南討論。1BLBL和不典型。2．免疫表型：細胞表達輕鏈限制性膜IgM和BCD19CD20CD22CD10。CD5CD23TdTBcl-2陰性。漿細胞樣變異100%細胞Ki-67t814（q24；2/MYC-IgH改變或較少見的（28（p12q24/Iκ-MYC或（822（q24q1/MYC-Igλ。根據(jù)WHO2016淋巴BLTCF3和ID3（發(fā)生率可達70%11q異常的Burkit（BLMYC11q改變。和BL比較更易出現(xiàn)復雜染色體異常、MYC低表達、細胞形態(tài)多形性，偶爾可類似濾泡類型，常常呈結(jié)節(jié)改變BL（Ⅲ期以上、體能狀況差、骨髓受累（尤其是外周血出現(xiàn)原始細胞）或中樞神經(jīng)系統(tǒng)）LDH增高等。二、治療患者一經(jīng)確診后應盡快開始治療，治療應根據(jù)疾病分型采用合適的治療方案、策略。以下患者予以預治療，以防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生：確診BL（PhPh陽性）WBC（如潑尼松、地塞米松等）3~5。可以和環(huán)磷酰胺（CTX）聯(lián)合應用（200mg·m-23~5（一）BL1．由于該類型患者腫瘤細胞增殖速度快，治療方案建議優(yōu)先采用短療程、短間隔的治療。治療療程一般不少于6個，如MDACC 的Hyper-CVAD、大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）＋大劑量阿糖胞苷（HDAra-C）方案；GMALL 方案（A、B方案。鑒抗CD20的單克隆抗體（利妥昔單抗）可以明顯改善此類患CD20的單克隆抗體治療。2．治療中應注意早期開始、充分的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL）預防和治療，包括鞘內(nèi)注射化療藥物和頭顱放療3有合適供者的患者可以行異基因造血干細胞移植allo-HSC，無供者的患者可以考慮自體造血干細胞移植（AHSCT。推薦方案B-NHL86 （AB方案）方案（HoffmannC.Leuk&2006，47：1872-1880.OriolA.Cace2008，11：117-12）±利妥昔單抗。2．Hyper-CVAD±利妥昔單抗（ThomasDA.JOnco，2010，28：3880-388。3．CODOX-M/IVACMagrathI.JClinOco1996，14：925-93（二）Ph--ALL的治療1（1）治療原則：年齡<40歲的患者：臨床試驗或多藥聯(lián)合化療（優(yōu)先選擇兒童特點方案。年齡≥40歲者，可以入組臨床試或采用多藥化療（不強調(diào)門冬酰胺酶的應用，或糖皮質(zhì)激素誘導治療。臨床試驗：如常規(guī)的、前瞻性系統(tǒng)治療方案；CD20陽性的ALLCD20的單克隆抗體治療方案；其他有科學依據(jù)的探索性研究方案等。4）或長春地辛、蒽環(huán)（DNR、去甲氧柔紅霉素（IDA（（VDP誘導治療。推薦采用VDPCTX和左旋門冬酰胺酶VDCLP究。也可以采用Hyper-CVAD（3）誘導治療中注意事蒽醌類藥物：可以連續(xù)應用（2~313周，或僅第1周用藥；也可以每周用藥1次。用藥參考劑DNR30~45mgm-2d-×2~3IDA6~10mg·m-2d-12~36~10mgm-2d-2~3（如果為2mg/支，劑量調(diào)整為6~8mgm-2d-。②單次應用CTX劑量較大時（114328CRCNSL（可選擇在血細胞計數(shù)達安全水平時進行。2．CR后的治療：為減少復發(fā)、治療（誘導緩解治療和緩解后治療不要有過長的間歇期。需行allo-HSCT歲的患者：①繼續(xù)多藥聯(lián)合化療（尤其是MRD陰性者；②MRD陽性、高白細胞計數(shù)或伴預后不良B-ALLT-ALL患者。年齡≥40歲者，繼續(xù)多藥聯(lián)合化療（MRD陰性者；或考慮allo-HSC（尤其是MRD陽性、高白細胞計數(shù)B-ALLT-ALL患者≥60（器并發(fā)癥等）（2）具體注意事項：緩解后強烈的鞏固治療可清除殘存的白血病細胞、提高療效，但是鞏固治療方案在不同的研究組、不同的人群并不相同。一般應給予多療程的治療，藥物組合包括誘導治療使用的藥物（如長春堿類藥物蒽環(huán)類藥物糖皮質(zhì)激素等HD-MTXAra-C巰嘌呤（6-MP、門冬酰胺酶等。因此，緩解后治療可以有1~2個療程再誘導方案，2~4個療程HD-MTX、Ara-C、L-Asp的方案。在整個治療過程中應強調(diào)參考兒童ALL方案的設計強調(diào)非骨髓抑制性藥（包括糖皮質(zhì)激素、長春堿類、L-Asp）的應用。①一般應含有HD-MTX 方案。MTX1~3g/m2（T-ALL可以用到5g/m應用HD-MTX 時應爭取進行血清MTX濃度監(jiān)測，注意甲酰四氫葉酸鈣的解MTX濃度<0.μmolL或低于0.25μmol/）Ara-CAra-C（CTXAra-C、6-MP為基礎的方案，或中大劑量Ara-C為基礎的方案。③可以L-Asp（大腸桿菌或歐文氏菌來源，或培門冬酶61allo-HSCTMRD持續(xù)陰性者、標危組患者（MRD陰性者AHSCTAHSCT后的患者應繼續(xù)給予一定的維持治療。無移植條件的患者、持續(xù)屬于低危組的患者按計劃鞏固強化治療。3ALL60~75mg/m21MTX15~20mg/m21晚上用藥效果較好。可以用硫鳥嘌呤（6-TG）替代6-MPALL的維持治療既可以在完成鞏固強化治療之后單獨連續(xù)進行，也可與強化鞏固方案交替序貫進行。③自獲得CR21血病協(xié)作組（CALLG）——CALLG-2008治療方案。CALGB8811方案（LarsonRA.Blod1995，85：2025-2033BFM（StockW.Blod2008，11：1646-1654Hyper-CVAD（MDACC（KantarjianH.Cance，2004，101：2788-805MRCUKALLXII/ECOGE299（RoweJM.Bloo，2005，106：3760-3766DFCIPediatricALLConsortiumregmeAngeloDJ.Leukema2015，29：526-537ALLIC-BFM2002（StarJ.JOnco，2013，32174-18（三Ph+-ALL的治療1<6歲）Ph+-ALL（1）誘導緩解治療：①臨床試驗；②多藥化療+酪氨酸激酶抑制劑）Ph--ALLVCR或長春地辛、蒽環(huán)蒽醌類藥物、糖皮質(zhì)激素為基礎的方案）誘導治療；鼓勵進行臨床研究。一旦融合基因方法）或染色體核型/FISH證實為Ph/BCR-ABL陽性ALL則進入Ph+-ALLL-Asp。自確診之日起即可以加用（815400~600100~140TKI（ANC）<02109/L（超過1周、出現(xiàn)感染發(fā)熱等并發(fā)癥時，可以臨時停用TKI，以減少患者的風險。誘導治療第14天復查骨髓，根據(jù)骨髓情況調(diào)整第3周的治療。誘導治療第28（±7）天判斷療效，同時復查骨髓和細胞遺傳學（診斷時有異常者、BCRABL 融合基因，判斷療效。有allo-HSCT條件者，行HLA配型，尋找供者。盡早開始腰穿刺、鞘內(nèi)注射，預防CNSL（可選擇在血細胞計數(shù)達安全水平時進行后的治療：的緩解后治療原Ph--ALLL-Asp。TKITKIALL的治療方案進行。①有合適供者的患者可以選擇TKITKIBCR-ABL融合基因轉(zhuǎn)陰性者（尤其是3~6個月內(nèi)轉(zhuǎn)陰性者慮AHSCT，移植后予TKIBCR-ABL融合基因水平，CNSL的預防治療參考一般ALL（3）TKITKI可以聯(lián)合VCR6-MPMTX；或聯(lián)合干擾素，至CR后至少2年。②不能堅持TKI治療者，采用干擾素維持治療，300U/1VCR、糖皮質(zhì)激素，和（或MTX]2Ph--ALL1（BCR-ABL（或）MRD。2．老年Ph+-ALL（≥60）的治療：老年Ph+-ALL的治療原則上參考老年Ph--ALLTKITKI（1）誘導緩解治療：①臨床試驗；②TKITKI+（2）CRTKITKI推薦方案：1．GMALL06//9907/03方案（WassmannB.Bloo，2006，1081469-1472Hyper-CVAD合伊馬替尼或達沙替尼（ThomasDA.2004，103：4396-440；RavandiF.Blod2010，11：2070-207）（MDACCItalyLeukemiaGroupProtocol09/00BassanR.JClinOc010283644-3654JALSGALL202（YanadaM.BrJHaemaol2008143：503-51。5GIMEMALAL0201-B （VignettiM.Blod2007，109：367。三、MRD的監(jiān)測（一）MRD監(jiān)測的時機ALL整個MRDMRD監(jiān)測結(jié)果進行危險度和治療調(diào)整。1．早期監(jiān)測：誘導治療期間（第14）和（或）結(jié)束時（28。2．緩解后定期監(jiān)1622MRDMRDMRD水平高的患者具有較高的復發(fā)危險，應進行較強的緩解后治療，以改善長期療（二）MRD1MRD檢測技術：①IG-TCR的定量PCR檢測（DNA水平4~6色的流式細MRDPCR（如BCRABLMRDEuroFlow的≥8MRD的高通量（三ABL激酶突變的分析。四、CNSLCNSL是急性白血病（尤其是ALL）CNSCTMRICNS癥狀者按計劃進行CNSL（一）CNSCNS-1CNS-2白細胞計數(shù)個CNS-35（二）CNSLCNSL1985關于ALLCNSL診斷標準：腦脊液白細胞計數(shù)≥0.00×109/（5個μCNSL。流式細胞術檢測腦脊液在CNSL中的診斷意義尚無一致意見，但出現(xiàn)陽性應按CNSL（三）CNSL的預防任何類型的成人ALL均應強調(diào)CNSL的早期預防。預防措施可以包括：①鞘內(nèi)化療；②放療；③大劑量全身化療；④多種措施聯(lián)合。1．鞘內(nèi)化CNS癥狀者可以在血細胞計數(shù)達安全水平MTXAra-CMTX10~15MTX+Ara-C（30~50次（或兩聯(lián)）用藥。鞏固強化治療中也應進行積極的CNSL預防，主要是腰椎穿刺、鞘內(nèi)注射（6患者可12次以上鞘內(nèi)注射頻率一般每周不超過22防性頭顱放療：1835（四）CNSL的治療確診CNSL的患者，尤其是癥狀和體征較明顯者，建議先行腰椎穿刺、鞘內(nèi)注射：MTX（10~15次）+Ara-C（30~50次地塞米松三聯(lián)（或兩聯(lián)，每周2次，直至腦脊液正常；以14~6液白細胞計數(shù)正常、癥狀體征好轉(zhuǎn)后再行放療（頭顱＋脊髓2000~2400、脊髓放療劑量1800~2000ALL的治療（一）Ph--ALLPh--ALLHyper-CVAD方案。3．含Ara-C4．CD20CD20的單克隆抗體治療。5．烷化劑聯(lián)合方案。6．T-ALL可以采用奈拉賓（Nelarabie（二）Ph+-ALL1．臨床試驗。2TKIABLTKI（如達沙替尼、尼洛替尼等。3．TKI（選擇以前未應用的化療方案。4．TKIPh--ALLPh+-ALLallo-HSCT得CRA