傳染病學-腎綜合征出血熱

腎綜合征出血熱

醫(yī)學院傳染病教研組

腎綜合征出血熱(HFRS)

hemorrhagicfeverwithrenalsyndrome

又名

流行性出血熱(EHF)

epidemichemorrhagicfever

屬于病毒性出血熱中的一種，為自然疫源性疾病。臨床上以發(fā)熱、休克、充血出血和急性腎功能衰竭為主要表現(xiàn)。國內1935年發(fā)現(xiàn)本病，1942年定名為流行性出血熱，我國至今沿用。1982年由WHO統(tǒng)一命名為腎綜合征出血熱。本病流行于世界許多國家，我國是高疫區(qū)。概述病原學

1978年南朝鮮學者李鎬汪等人從漢坦河流域的黑線姬鼠肺組織中首次分離病毒成功，定名為漢坦病毒（HTN.V）

國內又稱流行性出血熱病毒（EHFV）

屬布尼亞病毒科漢坦病毒屬。病原學

形態(tài)

呈圓形或卵圓形，直徑為78-210nm。由囊膜和核衣殼組成，表面被以雙層脂質囊膜和刺突。基因與結構蛋白為單股負鏈RNA病毒，其基因由大、中、小三個片段，即L、M和S組成。

S基因編碼核衣殼蛋白(NP)：核衣殼蛋白抗原性強，抗體出現(xiàn)早，可用于早期診斷。

M基因編碼膜蛋白：誘導宿主產生中和抗體、血凝抑制抗體并與細胞融合等功能有關。

L基因編碼聚合酶：病毒復制中可能起重要作用病原學漢坦病毒的血清分型血清型致病情況宿主動物流行地區(qū)Ⅰ型漢灘病毒重型黑線姬鼠中國、韓國Ⅱ型漢城病毒中型褐家鼠中國、韓國大白鼠日本Ⅲ型普馬拉病毒輕型棕背平歐洲、俄國Ⅳ型希望山病毒未明草原田鼠美國多布拉伐病毒重型黃頸姬鼠南斯拉夫泰國病毒未明泰國索托帕拉雅病毒未明棉鼠印度辛諾柏病毒

重型鹿鼠美國長沼病毒黑渠巷病毒紐約病毒病原學理化特征：EHFV抵抗力弱，不耐熱和不耐酸，高于37℃和pH5.0以下易滅活，56℃30min和100℃1min可滅活。對一般消毒劑如來蘇爾、酒精、碘酒與脂溶劑如乙醚、氯仿、去氧膽酸鹽等及紫外線或γ射線照射均敏感。

流行病學

㈠宿主動物與傳染源

有廣泛的動物宿主，已發(fā)現(xiàn)約170多種，我國有53種，大多為偶然感染。鼠類是主要傳染源，在我國黑線姬鼠和褐家鼠為主要宿主動物和傳染源，林區(qū)則是大林姬鼠。大白鼠可造成實驗室感染。其他動物如貓、狗及家兔亦可攜帶病毒。人不是主要傳染源。流行病學

㈡?zhèn)鞑ネ緩?、呼吸道傳播

通過氣溶膠。2、消化道傳播

進食被鼠排泄物所污染的食物和水。3、接觸傳播

被鼠咬傷或破損傷口接觸污染物。4、母嬰傳播

病毒可經胎盤感染胎兒。5、蟲媒傳播有認為革螨或恙螨具有傳播作用。

（三）易感性

人群普遍易感，男性青壯年農民和野外作業(yè)人員多見。其他人群亦可發(fā)病，不同人群發(fā)病的多少與接觸傳染源的機會多少有關。隱性感染率低，平均為2.5%~4.3%。病后可獲持久免疫力，二次患病者罕見流行病學

（四）流行特征

⒈地區(qū)性

主要分布于亞洲，其次為歐洲和非洲。目前世界上31個發(fā)病國家和地區(qū)中我國疫情最重，除青海和新疆外，均有病例報告。老疫區(qū)病例減少，新疫區(qū)病例增加。流行病學

⒉季節(jié)性全年可發(fā)病，但有季節(jié)高峰。野鼠型11月~次年1月份為高峰，5~7月為小高峰。家鼠型3~5月為高峰。3.周期性：發(fā)病呈一定周期性波動，野鼠型一般相隔數(shù)年有一次較大流行，而家鼠型不明顯。流行特征發(fā)病機制與病理解剖

㈠發(fā)病機制目前尚未完全明了。病毒細胞內、骨髓、肝、脾、腎、淋巴結進一步增殖病毒血癥（發(fā)熱、中毒癥狀）免疫損傷

全身小血管、臟器損傷⒈病毒直接作用

依據①臨床上患者有病毒血癥期②不同血清型的病毒致病性不同③患者臟器組織尤血管內皮細胞內可檢出EHF抗原④體外試驗證實病毒可造成直接損害。發(fā)病機制⒉免疫作用①Ⅲ型變態(tài)反應(免疫復合物型損傷)：特異性免疫復合物，損害血管內皮細胞，可引起低血壓和休克；沉積于腎小球基底膜，引起腎損和功能障礙。②Ⅱ型變態(tài)反應（溶細胞反應）：腎小管及血小板上的抗原與循環(huán)抗體相結合造成本病免疫損傷③Ⅰ型變態(tài)反應（速發(fā)型）：本病早期血中特異性IgE增高、組胺增加，是早期引起血管擴張，通透性加強，血漿外滲的原因。④Ⅳ型變態(tài)反應（遲發(fā)型）：電鏡下可見淋巴細胞攻擊腎小管上皮細胞。細胞免疫作用發(fā)病機制⒊各種細胞因子和介質的作用

如IL-1和TNF能引起發(fā)熱，一定量的TNF能引起休克和器官衰竭。血漿內皮素、血栓素B2、血管緊張素等能顯著減少腎血流量和腎小球濾過率，促進腎衰的發(fā)生。發(fā)病機制⒈休克

①血管通透性增加，血漿外滲使血容量下降，為中毒性失血漿性休克;②DIC發(fā)生，使血液循環(huán)淤滯，因而進一步降低有效血容量。③繼發(fā)性休克主要是大出血、繼發(fā)感染和水與電解質補充不足。⒉出血

①血管壁的損傷；

②血小板減少和功能障礙；③肝素類物質增加

④DIC。（二）病理生理⒊急性腎功能衰竭

①血管損傷，血漿外滲，腎血流不足；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，腎小球動脈痙攣，加重腎血流不足②免疫復合物沉積引起腎臟免疫損傷；腎小球微血栓形成和缺血性壞死，腎小球濾過率下降③腎小管管腔被蛋白、管型所阻塞，更使尿液排出困難。病理生理㈢病理解剖⒈血管病變

基本病變是小血管(包括小動脈、小靜脈和毛細血管)內皮細胞腫脹、變性和壞死。由于廣泛性小血管病變和血漿外滲使周圍組織水腫和出血。⒉腎病變

臟器中腎病變最明顯，腎充血、水腫、出血、細胞變性。⒊心臟病變

肉眼可見右心房內膜下廣泛出血，心肌纖維變性、壞死，部分可斷裂。㈢病理解剖⒋腦垂體及其他臟器病變

腦垂體腫大，前葉顯著充血、出血和凝固性壞死。后腹膜和縱隔有膠凍樣水腫。

EHF顱內出血

臨床表現(xiàn)

潛伏期4~46日，一般為7~14日，以2周多見。典型病例病程中有5期經過：發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期、恢復期輕型越期，而重型重疊。㈠發(fā)熱期

1、發(fā)熱：起病多急驟，發(fā)熱39~40℃，以弛張熱多見。熱程多數(shù)為3~7日。體溫越高，熱程越長，則病情越重。2、全身中毒癥狀：“三痛”(頭痛、腰痛和眼眶痛)

和全身酸痛胃腸中毒癥狀嚴重者可出現(xiàn)中毒性神經精神癥狀⒊毛細血管損害

⑴充血與出血

皮膚充血主要為三紅，呈酒醉貌，眼結膜、咽部充血。皮膚出血搔抓樣或條索點狀淤點及片狀出血；上顎出血點，眼結膜片狀出血；鼻衄、咯血、黑便或血尿;皮膚大片瘀斑或腔道大出血。⑵滲出與水腫

表現(xiàn)在球結膜水腫、腹水㈠發(fā)熱期搔抓樣出血點眼結膜片狀出血軟腭呈針尖樣出血點下肢皮膚瘀斑牙齦出血4.腎損害

主要表現(xiàn)在蛋白尿和尿鏡檢發(fā)現(xiàn)管型，有時尿中排出膜狀物。㈠發(fā)熱期

㈡低血壓休克期

一般發(fā)生于4~6病日，在發(fā)熱末期或熱退同時出現(xiàn)血壓下降，熱退病重是本病特點。持續(xù)時間數(shù)小時~6日，一般為1~3日。休克出現(xiàn)越早，持續(xù)時間越長，病情越重。與治療措施是否及時和正確有關。癥狀：①血壓下降，脈搏加快或細數(shù)②可有意識障礙③末梢循環(huán)障礙，如臉色蒼白、口唇紫紺，四肢厥冷，甲床淤血，皮膚花紋④少尿或無尿。頑固性休克時可并發(fā)DIC、腦水腫、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)和急性腎功能衰竭。㈡低血壓休克期㈢少尿期

發(fā)生于5~8病日，持續(xù)時間2~5日，24小時尿量少于400m1為少尿，少于50m1為無尿?？膳c二期重疊，或跳過二期。1、急驟少尿或無尿，且伴高氮質血癥。注意無明顯少尿型（腎小球受損，腎小管受損不重）2、消化道癥狀與出血傾向明顯加重，常發(fā)生腔道大出血。表現(xiàn)為厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉，常有頑固性呃逆，皮膚淤斑增加、鼻出血、便血、嘔血、咯血、血尿或陰道出血。3、腎性腦病：表現(xiàn)為精神萎靡不振、嗜睡、譫妄，甚至昏迷、抽搐，亦可劇烈頭痛，伴腦膜刺激征。㈢少尿期4、酸中毒和水、電解質紊亂：①水鈉滁留：全身浮腫，體重加重（球結膜、面頸水腫加重，少數(shù)可有腹水）②代謝性酸中毒：呼吸增快或Kuss-maul深大呼吸，加重心臟損傷。③低血鈉、高血鉀。5.高血容量綜合征：表現(xiàn)為體表靜脈充盈，脈搏洪大，脈壓差增大，臉部脹滿和心率增快，易促發(fā)心衰、肺水腫、腦水腫。㈢少尿期㈣多尿期

多在病程9~14日。持續(xù)時間1~14日，長者可達數(shù)月以上。根據尿量和氮質血癥情況可分以下三期：①移行期：每日尿量由400ml增加至2000ml，此期雖尿量增加但血BUN和Cr反而上升，癥狀加重，可因并發(fā)癥死亡。②多尿早期：每日尿量超過2000ml。③多尿后期：尿量每日超過3000ml，并逐日增加，氮質血癥逐步下降，精神食欲逐日好轉。一般每日尿量可達4000~8000m1。此期若水和電解質補充不足或繼發(fā)感染，可發(fā)生繼發(fā)性休克。㈤恢復期

尿量逐步恢復為2000m1以下，精神、食欲基本恢復，體力增加，一般需1~3個月才能完全恢復。歸納起來臨床上有：三大主征----發(fā)熱、中毒癥狀；

充血出血；

腎損害。五期經過---發(fā)熱期；低血壓休克期；少尿期；多尿期；恢復期。臨床分型

非典型輕型中型重型體溫

38℃以下39℃以下39~40℃＞40℃中毒癥狀無輕較重嚴重出血散在出血點出血點有明顯出血有皮膚淤斑和腔道出血滲出無輕或無明顯球結膜水腫嚴重休克無無收縮壓低于收縮壓低于

90mmHg70mmHg尿蛋白土+～++++～++++++嚴重腎損無輕較重可見膜狀物少尿無無有3天左右持續(xù)5日以內或無尿2日內危重型：在重型基礎上并出現(xiàn)以下6項之一者：⒈難治性休克：休克超過24小時，且并發(fā)心、肝、腦、肺、腎等兩個重要臟器的功能障礙或衰竭時稱~。⒉有重要臟器出血⒊少尿超出5日或尿閉2日以上或BUN超出

42.84mmol/L

⒋出現(xiàn)心力衰竭、肺水腫

⒌出現(xiàn)腦水腫、腦出血或腦疝等中樞神經并發(fā)癥⒍嚴重感染。臨床分型實驗室檢查

（一）血常規(guī)檢查①白細胞計數(shù)升高，中性粒細胞增多，重癥患者可見幼稚細胞呈類白血病反應。一般達15～30×109/L，類白血病反應（50～200×109/L）。

②出現(xiàn)較多異型淋巴細胞。③血紅蛋白和紅細胞明顯升高。④血小板數(shù)量減少，功能降低。異型淋巴細胞（二）尿常規(guī)檢查①顯著蛋白尿。腎損早期，見尿必查。②管型和紅細胞③少數(shù)尿中出現(xiàn)膜狀物，為大量蛋白和脫落上皮的凝聚物。④尿沉渣中發(fā)現(xiàn)巨大的融合細胞，可檢出EHF病毒抗原。EHF尿中膜狀物（三）血液生化檢查①血BUN和Cr升高:與病情呈正比。②血氣分析:常見代酸合并呼堿。呼堿（因尿毒癥或并發(fā)感染高熱、興奮呼吸中樞引起過度通氣造成）③電解質紊亂血鉀在發(fā)熱期和休克期低水平，少尿期升高，多尿期又降低。(四)凝血功能及其他檢查DIC時血小板明顯下降，纖維蛋白原降低、凝血酶元時間延長、凝血時間延長。繼發(fā)纖溶亢進時纖維蛋白降解物(FDP)升高。（五）免疫學檢查可用免疫熒光或酶聯(lián)免疫法檢出EHF病毒抗原以及特異性IgM、G抗體。病毒抗原∶血清、外周血粒細胞、尿沉渣細胞特異性抗體

IgM1∶20陽性(確診本病的主要方法)

IgG1∶40為陽性，雙份血清滴度4倍以上升高有診斷價值。(六)PCR技術RT-PCR檢測EHF病毒RNA。(七）其他檢查肝功能:ALT升高。心電圖：傳導阻滯、心肌損害，高K時T波高尖、低K時出現(xiàn)U波。X胸片：肺淤血、肺水腫等。

并發(fā)癥

并發(fā)癥

(一)腔道出血

(二)中樞神經系統(tǒng)合并癥

腦炎和腦膜炎；腦水腫；高血壓腦病和顱內出血等。(三)肺水腫

（1）

ARDS

（2）

心衰肺水腫(四)其他并發(fā)癥：繼發(fā)感染（呼吸道、泌尿道）、自發(fā)性腎破裂、心肌損害、肝損害。

診斷與鑒別診斷

㈠診斷依據

⒈流行病學史：疫區(qū)、季節(jié)、鼠接觸史。⒉臨床特征

3大主癥及5期經過。①發(fā)熱中毒癥狀：發(fā)熱、“三痛”和胃腸道癥狀②充血、出血外滲體征：三紅及眼結膜出血水腫、軟腭和腋下出血點③腎臟損害。熱退病重為其特點。⒊實驗室檢查①WBC升高，異型淋巴細胞出現(xiàn)，血小板減少②尿蛋白大量出現(xiàn)③血清和尿沉渣細胞中檢出EHF病毒抗原④特異性IgM抗體⑤PCR檢測EHF-RNA高熱面紅醉酒貌頭痛腰痛象感冒皮膚黏膜出血點惡心嘔吐蛋白尿㈡鑒別診斷

發(fā)熱期∶上感，敗血癥，急性胃腸炎等鑒別。休克期∶其他感染性休克(如流腦、敗血癥、毒痢等)鑒別。少尿期∶急性腎炎及其他原因引起的急性腎功能衰竭相鑒別。出血∶流腦、消化性潰瘍出血、血小板減少性紫癜和其他原因所致DIC鑒別。

預后

病死率已由10％降為3％-5％以下。死因主要為尿毒癥及嚴重并發(fā)癥，如腔道大出血、心衰肺水腫、顱內出血及繼發(fā)感染等。“三早一就”（早期發(fā)現(xiàn)，早期休息，早期治療和就近治療）“把好三關”（休克、出血、腎功能衰竭）。治療

(一)發(fā)熱期

原則：控制感染，改善中毒癥狀，減輕外滲和預防DIC。1、控制感染

發(fā)病4日以內利巴韋林每日1.0靜滴，持續(xù)3~5日2、改善中毒癥狀

臥床休息，予高熱量易消化飲食高熱以物理降溫為主，忌用強烈發(fā)汗退熱藥中毒癥狀重者可給予地塞米松5-10mg/d靜滴嘔吐者：滅吐靈10mg肌注3、減輕外滲

早期臥床休息。路丁，維生素C等：可降低血管通透性。

平衡鹽液和葡萄糖鹽水：每日輸注1000m1左右，高熱、大汗或嘔吐、腹瀉者可適當增加。(一)發(fā)熱期4、預防DIC低右或丹參靜滴，以降低血液粘滯性。肝素：小劑量應用于DIC高凝狀態(tài)時，一般0.5-1mg／kg，6-12小時1次緩慢靜注。再次用藥前宜作凝血時間，若試管法凝血時間大于25分鐘，應暫停1次。療程l一3日。(一)發(fā)熱期(二)低血壓休克期

原則：積極補充血容量，注意糾酸和改善微循環(huán)，預防多臟器功能衰竭。

1、補充血容量

原則：一早二快三適量。爭取4小時內血壓穩(wěn)定。原則是晶膠結合，“先晶后膠，晶3膠1，膠不過千”。晶體液以平衡鹽為主，切忌單純輸入葡萄糖液。膠體液常用低右、甘露醇、血漿和白蛋白，

禁輸全血。2、糾正酸中毒

代酸可加重休克，影響抗休克療效，促進DIC。3、血管活性藥物與腎上腺皮質激素的應用

血壓不穩(wěn)定者可應用血管活性藥物，如多巴胺、山莨菪堿(654-2)、阿拉明、酚妥拉明等。同時亦可用地塞米松10-20mg靜滴。4、強心劑：可用西地蘭或毒毛花甙K。(二)低血壓休克期(三)少尿期

原則：穩(wěn)，促，導，透1、穩(wěn)定內環(huán)境

⑴嚴格控制輸入量：量出為入，寧少勿多。⑵控制氮質血癥：供給充分熱量，減少蛋白分解，給予高糖、高維生素、低蛋白飲食。⑶有酸中毒時糾酸。限制鈉鹽的攝入，根據血鉀及心電圖變化限制或適量補充鉀鹽。2、促進利尿

⑴20％甘露醇減輕腎間質水腫。⑵高效利尿藥物

速尿；酚妥拉明或山莨菪堿，每日2-3次，靜脈注射。⑶利尿合劑酚妥拉明60mg、多巴胺30mg、速尿200mg+10%GS250ml，每日1-2次。