病毒性肝病的炎癥再認識與保肝藥物的合理應用

（優(yōu)選）病毒性肝病的炎癥再認識與保肝藥物的合理應用第一頁，共三十二頁。全球約20億人患CHB，中國占1/4全球約有20億人曾感染乙型肝炎病毒(

HBV)，約3.5億人為慢性HBV感染我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例[1]CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystem,Mortality[2]慢性乙型肝炎指南2010版2第二頁，共三十二頁。肝癌在癌癥死亡人數(shù)占死因第二1981-2011年30年間，統(tǒng)計香港地區(qū)成人癌癥死亡原因前十位3第三頁，共三十二頁。我國是肝炎大國，病毒性肝炎死亡率占首位據(jù)我國衛(wèi)生部發(fā)布傳染病報告發(fā)病死亡率顯示：其中約120萬人為病毒性肝炎，占全國首位中國疾病預防控制中心4第四頁，共三十二頁。HBV肝臟炎癥進展導致肝硬化肝癌[1]AdaptedfromEASLConsensusStatement.JHepatol2003;39(s1):s3-25[2]王寶恩肝纖維化研究的幾點意見第十六次全國中西醫(yī)結合肝病學術會議20078.17HBV5年發(fā)生率12-25%5年發(fā)生率6-15%肝衰竭5年發(fā)生率20-30%肝硬化正常肝臟肝纖維化肝癌5第五頁，共三十二頁。炎癥小體活化：是肝臟炎癥發(fā)生的共同通路SzaboG,etal.JHepatol.2012Sep;57(3)642-54.肝臟炎癥發(fā)生機制病毒APAP/毒素/藥物酒精缺血/再灌注熱損傷飽和游離脂肪酸酰胺脂肪組織肝臟肝細胞DAMPS肝細胞損傷的肝細胞腸道LPS微生物產(chǎn)物LPS微生物產(chǎn)物枯否細胞肝星狀細胞肝竇內皮細胞6第六頁，共三十二頁。肝臟炎癥存在的檢查方法ALT、AST、TBil、GGT、白蛋白、球蛋白、膽堿酯酶、ALP肝組織活檢評估患者肝臟損害程度的金標準，包括炎癥分級與纖維化分期兩個方面生化學肝臟組織學肝臟炎癥的明確診斷依賴于血清生化和組織學檢查的組合，實驗室檢查常被用于臨床預測肝炎活動Chenongjy,etal.LiverInt.2011;31(9):1352-1358.PT及PTA、肝炎病毒學指標、腫瘤標志物、影像學等都是判定肝臟炎癥是否存在的檢測方法?？捎糜诟窝谆颊吒闻K纖維化程度評估Fibroscan7第七頁，共三十二頁。ALT水平與肝硬化、肝癌發(fā)生率密切相關臺灣REVEAL-HBV試驗顯示：

隨著年齡的增長，ALT水平越高，罹患肝癌、肝硬化的概率越高Chien-JenC,andHwai-IY.J.GastroenterologyandHepatology.2011;26:628–638血清ALT能較客觀反映肝臟炎癥嚴重程度及肝病的疾病進展N＝27808第八頁，共三十二頁?？寡妆８沃委熢诓《拘愿尾≈委熤胁蝗莺鲆晢渭兛共《局委煟糠只颊吒闻K炎癥控制不理想某些肝病患者不能進行抗病毒治療，需要進行對癥治療病毒性肝病治療中，抗病毒治療無法解決所有問題，抗炎保肝治療不容忽視長期聯(lián)用或單用抗炎保肝治療可影響遠期終點事件發(fā)生率9第九頁，共三十二頁。HBeAg陰性慢乙肝抗病毒治療后ALT復常率不理想AASLDCHBguideline2007:507-539.60-7010-2060-79ALT復常率(%)普通干擾素5MU/天或10MU注射/周，拉米夫定100mg/天,48-52周，阿德福韋10mg/d,48周，恩替卡韋0.5mg/d,48周，替諾夫韋600mg/d,52周，聚乙二醇干擾素180mcg/w,48周，聚乙二醇干擾素+拉米夫定180mcg/w+100mg,48周普通干擾素拉米夫定安慰劑阿德福韋安慰劑恩替卡韋替諾夫韋聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素+拉米夫定對照組NA10第十頁，共三十二頁。HBeAg陽性慢乙肝抗病毒治療后ALT復常率不理想AASLDCHBguideline2007:507-539.普通干擾素拉米夫定安慰劑阿德福韋安慰劑恩替卡韋替諾夫韋聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素+拉米夫定ALT復常率(%)41-757-24普通干擾素5MU/天或10MU注射/周，拉米夫定100mg/天,48-52周，阿德福韋10mg/d,48周，恩替卡韋0.5mg/d,48周，替諾夫韋600mg/d,52周，聚乙二醇干擾素180mcg/w,48周，聚乙二醇干擾素+拉米夫定180mcg/w+100mg,48周HBeAg陽性慢性乙型肝炎初治患者的抗病毒治療應答肝臟炎癥持續(xù)存在，并不因抗病毒治療而消失11第十一頁，共三十二頁。無法進行抗病毒治療的慢性肝炎患者[1]王宇明.抗炎保肝藥物的作用機制及地位[J].中華肝臟病雜志,2011,19(1):76-77.[2]閔曉春陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義[J].中國處方藥,2009,(1):82-83.12第十二頁，共三十二頁。JournalofViralHepatitis,2012,19,537–546抗病毒無效CHC患者長期抗炎保肝治療效果理想患者資料：374例（5X:3X:對照組=122:124:128)；基因I型：73.1%基線ALT:76.8±49.0IU/L炎癥評分:7.6±2.5纖維化評分:3.1±1.8ALT波動情況13第十三頁，共三十二頁。日本，1249例IFN治療HCV病例回顧性分析篩選：ALT>2ULN患者346例；244例采用甘草酸苷（SNMC）；102例未采用NMC13.3%26.0%P=0.021021.5%35.5%KIkeda,etal.DigestDisSci,2006,51(3):603-609.結論：SNMC能夠降低肝癌發(fā)生率（危險系數(shù)=0.49，95％，P=0.014)甘草酸制劑聯(lián)合抗病毒藥物降低肝癌發(fā)生率HepatocellularCarcinogenesisrate14第十四頁，共三十二頁。單用抗炎保肝藥物長期治療CHB肝硬化發(fā)生率低長期隨訪的臨床結果顯示：252例CHB患者發(fā)展為肝硬化者29例(11.5%)1995年-1998年期間252例首次接受抗炎治療并長期維持治療的慢性乙型肝炎住院患者回顧性隊列研究，其中HBeAg陽性患者146例，HBeAg陰性患者106例。ALT升高時給予靜脈輸注復方甘草酸苷(120mg/d)和谷胱甘肽(1.2g/d)/硫普羅寧(0.3g/d)治療，肝功能將至1.5ULN或政策后，改口服復方甘草酸苷(150mg/d)和/水飛薊素(210mg/d)治療，維持肝功能正常1-3個月停藥，再次出現(xiàn)ALT升高時，繼續(xù)上述方案，觀察隨訪內容童光東,等.中華肝臟病雜志.2011;19(9):701-703.肝硬化累積發(fā)生率(%)觀察時間(年)肝硬化發(fā)生率(%)15第十五頁，共三十二頁。小結中國是病毒性肝炎大國，發(fā)病率高、死亡率高。肝臟炎癥是疾病進展的主要病理學基礎，貫穿疾病進展的各個階段病毒性肝病治療中，抗病毒治療無法解決所有問題，抗炎保肝治療不容忽視16第十六頁，共三十二頁。主要內容病毒性肝病的炎癥再認識保肝藥物的合理應用甘草酸制劑的合理應用12317第十七頁，共三十二頁?！吨改稀穼寡妆８蔚耐扑]意見2010中華醫(yī)學會感染病學分會《慢性乙型肝炎防治指南》18第十八頁，共三十二頁?！豆沧R》對抗炎保肝的推薦意見中華醫(yī)學會感染病學分會,肝臟炎癥及其防治專家共識.中華肝臟病雜志.2014:22(1):95-104.19第十九頁，共三十二頁?！豆沧R》對抗炎保肝的推薦意見中華醫(yī)學會感染病學分會,肝臟炎癥及其防治專家共識.中華肝臟病雜志.2014:22(1):95-104.用藥療程20第二十頁，共三十二頁?！豆沧R》對抗炎保肝的推薦意見中華醫(yī)學會感染病學分會,肝臟炎癥及其防治專家共識.中華肝臟病雜志.2014:22(1):95-104.21第二十一頁，共三十二頁。抗炎保肝藥物介紹中華醫(yī)學會感染病學分會,肝臟炎癥及其防治專家共識.中華肝臟病雜志.2014:22(1):95-104.22第二十二頁，共三十二頁。各類保肝藥物作用靶點其他損傷物質，如ROSPLC：磷脂酶CDAG：二?；视蚉KC：蛋白激酶CMAPK：絲裂原活化蛋白激酶；cPLA2：胞漿型磷脂酶A2脂質神經(jīng)酰胺甘草酸制劑磷脂酰膽堿抗氧化劑[1]DavidH.etal.TOXICOLOGICALSCIENCES.2010;115(2):307–321[2]李敏,等.中國藥理學通報.2004;20(4):361-365[3]XinshengGu.etal.ExpertRevMolMed.2013;14:e4.23第二十三頁，共三十二頁。甘草酸作為多個《指南》明確推薦的保肝藥物《肝臟炎癥及其防治專家共識》2013甘草酸《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專家共識》2012《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》2007《非酒精性脂肪性肝病診療指南》2010《慢性乙型肝炎聯(lián)合治療專家共識》2011《慢性乙型肝炎防治指南》2010《酒精性肝病診療指南》201024第二十四頁，共三十二頁。主要內容病毒性肝病的炎癥再認識保肝藥物的合理應用甘草酸制劑的合理應用12325第二十五頁，共三十二頁。甘草酸發(fā)展歷程復方甘草酸苷最新一代口服26第二十六頁，共三十二頁。最新一代口服甘草酸制劑：天晴甘平強效抗炎&修復肝細胞膜雙重獲益27第二十七頁，共三十二頁。[1]茹仁萍,吳錫銘.１８α甘草酸及其脂質配位體的生物利用度與抗肝損害作用的比較浙江醫(yī)學20018(23)466[2]劉方,等.藥物磷脂復合物研究進展國外醫(yī)藥-合成藥、生化藥、制劑分冊19965（17）300天晴甘平由甘草酸+磷脂組成，雙重獲益28第二十八頁，共三十二頁。天晴甘平是生物利用度最高的口服甘草酸制劑[1]張秋峰,陳曉輝,畢開順,等.甘草酸差向異構體在大鼠體內的藥動學研究[J].中南藥學,2010,8(5):350-353.[3]茹仁萍,吳錫銘.18-α甘草酸及其脂質配位體的生物利用度與抗肝損害作用的比較[J].浙江醫(yī)學,2001,23(8):466-468.μg·h/ml天晴甘平生物利用度為甘草酸二銨的4.87倍α-甘草酸比β-甘草酸的生物利用度高注：灌胃給予甘草酸差向異構體后的大鼠體內平均血藥濃度-時間29第二十九頁，共三十二頁。天晴甘平長期治療持續(xù)降低病毒性肝炎ALT2005-2006年在全國71家醫(yī)院收治2396例慢性肝炎并伴有ALT升高在正常值上限倍患者，給予甘草酸二銨腸溶膠囊(甘平)150mg，每日3次口服，觀察治療前、治療1個月、2個月、3個月和停藥后2周患者的癥狀、及常規(guī)生化指標張瓊華,等.中華傳染病雜志.2007;25(3):175-176.U/L30第三十頁，共三十二頁。μmol/L天晴甘平對2396例慢性肝炎患者TBil、DBil和A/G的影響與治療前比較：**P<0.01甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性肝炎2396例[J].中華傳染病雜志,2007,25(3):175-176.天晴甘平長期治療持續(xù)降改善肝臟生化指標31第三十一頁，共三十二頁。天晴甘平改善慢乙肝患者酶學指標、生活質量楊汝磊.甘草酸二