關(guān)注生物相容性更好評估醫(yī)療器械風(fēng)險

6/6關(guān)注生物相容性更好評估醫(yī)療器械風(fēng)險對于直接或間接接觸人體的醫(yī)療器械，良好的生物相容性是其臨床安全有效應(yīng)用的先決條件，也是對其整體進(jìn)行受益-風(fēng)險評估的基礎(chǔ)。醫(yī)療器械生物相容性評價貫穿于產(chǎn)品全生命周期，綜合利用各種已有信息并結(jié)合補(bǔ)充試驗(yàn)提供醫(yī)療器械生物學(xué)風(fēng)險可接受的證據(jù)進(jìn)行評價，已成為各個國家和地區(qū)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的共識。

生物相容性評價的主要目標(biāo)

根據(jù)ISO10993-1：2018的定義，生物相容性是指醫(yī)療器械或材料在一個特定應(yīng)用中引起恰當(dāng)宿主反應(yīng)的能力?！吧锵嗳荨迸c“生物不相容”不是某種材料天然的或絕對的“標(biāo)簽”，而是需要結(jié)合材料的具體性能和特定的（臨床）應(yīng)用場景進(jìn)行判斷。同時，生物相容性是一個動態(tài)概念，植入物植入人體后會對特定生物組織環(huán)境產(chǎn)生物理和化學(xué)影響，引起生物學(xué)反應(yīng)；反之，生物組織也會對植入物產(chǎn)生影響，使之發(fā)生物理或化學(xué)變化，兩者的相互作用會一直持續(xù)。即使植入物被完全去除或被人體完全吸收，其影響還將持續(xù)一段時間。

除了醫(yī)療器械獨(dú)有的評價方式，如細(xì)胞毒性、植入后局部反應(yīng)、血液相容性、生物降解等，醫(yī)療器械生物相容性評價方法大多由化學(xué)品或藥物毒理學(xué)試驗(yàn)方法發(fā)展而來，但醫(yī)療器械生物相容性評價與化學(xué)品或藥物毒理學(xué)評價的目標(biāo)有較大區(qū)別?；瘜W(xué)品或藥品的毒性大多來自主要成分或有效成分，而多數(shù)醫(yī)療器械的主要組成材料本身是相對惰性的，引起生物學(xué)反應(yīng)的物質(zhì)往往是由原材料或由醫(yī)療器械生產(chǎn)過程引入的雜質(zhì)、添加劑、化學(xué)助劑、污染物，醫(yī)療器械在儲存或使用期間的降解產(chǎn)物（包括物理磨損、化學(xué)分解、腐蝕或生物代謝產(chǎn)生的小分子物質(zhì)或細(xì)微顆粒等），以及上述物質(zhì)的交叉反應(yīng)產(chǎn)物。因此，醫(yī)療器械生物相容性評價的主要目的是評價這些小分子物質(zhì)造成的影響，而不僅僅是材料本身。

需要注意的是，有些醫(yī)療器械，如以協(xié)助組織重塑和再生為目的的可吸收性植入性醫(yī)療器械，其生物相容性評價不僅針對上述小分子物質(zhì)或降解產(chǎn)物，還包括其能否提供適合宿主細(xì)胞黏附、遷移、生長、分化的微環(huán)境，這是生物相容性概念的拓展。這里的“生物相容”與醫(yī)療器械的微結(jié)構(gòu)、降解動力學(xué)、生物力學(xué)性能、表面理化性能以及微量化學(xué)物質(zhì)釋放等密切相關(guān)。

生物相容性評價方式

風(fēng)險管理是保證醫(yī)療器械安全的一項重要質(zhì)量管理活動，貫穿于醫(yī)療器械從設(shè)計開發(fā)到臨床應(yīng)用的全生命周期。生物相容性風(fēng)險作為醫(yī)療器械風(fēng)險管理的一個重要方面，也貫穿于產(chǎn)品全生命周期。

在醫(yī)療器械早期研發(fā)階段，生物相容性評價主要針對原材料、生產(chǎn)工藝參數(shù)、加工助劑的篩選。對于醫(yī)療器械原材料的選擇，主要考慮其是否滿足醫(yī)療器械的設(shè)計輸入。原材料種類一旦選定，則需要確認(rèn)外購原材料級別或者自制原材料質(zhì)量是否適用于生產(chǎn)預(yù)期設(shè)計的醫(yī)療器械。目前，對于“醫(yī)用級”材料或“植入級”材料尚無確切定義，有的材料供應(yīng)商對其材料有相應(yīng)級別區(qū)分，以用作不同用途。醫(yī)療器械制造商在選擇材料時需考慮供應(yīng)商給出的建議，在篩選不同材料或材料級別時，可以運(yùn)用生物相容性評價方式。此階段的生物相容性評價需結(jié)合所能收集到的各種材料信息，如供應(yīng)商提供的材料安全數(shù)據(jù)單（MSDS）、主文檔（MAF）登記信息、材料在已上市醫(yī)療器械中的應(yīng)用史等，但這些信息對于材料的篩選可能并不充分，還需通過化學(xué)表征對原材料雜質(zhì)進(jìn)行分析，或者開展一些短期的體外生物學(xué)試驗(yàn)。對于不同種類的加工助劑，不僅需要考慮功能性，還要考慮是否引入了毒性物質(zhì)，以及毒性物質(zhì)是否容易在后續(xù)工序中去除。此外，在對加工助劑殘留量可接受性的確認(rèn)中也會用到生物相容性評價方法，一般采用對殘留助劑的化學(xué)表征和毒理學(xué)評價相結(jié)合的方式。

對于已設(shè)計定型并在完善的質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的醫(yī)療器械終產(chǎn)品，若預(yù)期與人體直接或間接接觸，則在進(jìn)行人體臨床應(yīng)用或臨床試驗(yàn)之前，需對其進(jìn)行充分、完整的生物相容性評價。終產(chǎn)品的生物相容性評價需要首先了解產(chǎn)品相關(guān)的化學(xué)組成，如原材料、加工助劑、工藝中可能引入的污染物、可能生成的材料降解產(chǎn)物等，甚至需要考慮原材料制造過程引入的雜質(zhì)（可以從原材料供應(yīng)商處獲取相關(guān)信息）。在此基礎(chǔ)上，還可對終產(chǎn)品進(jìn)行材料表征和可瀝濾物分析，以進(jìn)一步驗(yàn)證其組成成分和雜質(zhì)水平。建立在對產(chǎn)品化學(xué)組成和雜質(zhì)水平充分了解基礎(chǔ)上的生物相容性評價才更加可靠。

生物相容性評價的結(jié)果是否可以接受，不能單獨(dú)依據(jù)生物學(xué)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)討論。醫(yī)療器械生物相容性是否可接受是基于對終產(chǎn)品的受益和風(fēng)險進(jìn)行綜合分析判斷的，需結(jié)合醫(yī)療器械各項非臨床和臨床研究數(shù)據(jù)，以及相關(guān)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用信息。需要注意的是，不是所有生物學(xué)反應(yīng)都是不良的或不期望的，有些反應(yīng)是材料或其降解產(chǎn)物結(jié)合特定物理作用（如生物力學(xué)作用）激發(fā)宿主作出的適當(dāng)應(yīng)答。

醫(yī)療器械生物相容性評價貫穿于產(chǎn)品全生命周期，產(chǎn)品上市后仍需持續(xù)關(guān)注其生物相容性。例如，產(chǎn)品在運(yùn)輸、儲存過程中的變化是否引起其生物相容性的改變；持久植入的醫(yī)療器械，其遠(yuǎn)期生物相容性信息如何在上市后評價中收集；原材料和加工助劑的來源和技術(shù)條件、產(chǎn)品配方、生產(chǎn)工藝、初包裝、滅菌、適用范圍等的變化是否引入新的生物學(xué)風(fēng)險，如果引入則需補(bǔ)充進(jìn)行生物相容性評價。

生物相容性評價歷史和趨勢

國際上，美國材料與試驗(yàn)協(xié)會（ASTM）與國際標(biāo)準(zhǔn)化組織第194技術(shù)委員會（ISO/TC194）對生物相容性評價的方法一直在更新。ISO/TC194自1989年成立以來，相繼制定了ISO10993《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列標(biāo)準(zhǔn)。同時，很多國家和地區(qū)在國際標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上提出了自己的評價方式，如美國食品藥品管理局（FDA）于2020年9月更新發(fā)布了關(guān)于如何使用ISO10993的指導(dǎo)原則。該指導(dǎo)原則是美國醫(yī)療器械行業(yè)和FDA工作人員關(guān)于醫(yī)療器械生物相容性評價的指南性文件，相較ISO10993納入了一些新內(nèi)容，包括如何基于風(fēng)險分析方法確定是否需要進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)，以及關(guān)于化學(xué)表征的建議和關(guān)于亞微米或納米材料、原位聚合材料、可吸收材料生物相容性評價的特殊考慮等。

我國從20世紀(jì)70年代后期開始研究生物材料和醫(yī)療器械生物相容性評價，先后制定了有機(jī)硅材料、醫(yī)用輸注器具和口腔材料生物相容性評價試驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn)，并于1997年開始將ISO10993系列標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化為GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)。2014年以來，隨著醫(yī)療器械注冊相關(guān)法規(guī)的更新，醫(yī)療器械生物相容性評價工作模式也發(fā)生了變化，相關(guān)注冊申報資料由注冊檢驗(yàn)形式轉(zhuǎn)變?yōu)橐匝芯抠Y料形式提供詳細(xì)的生物學(xué)評價報告（生物學(xué)試驗(yàn)報告作為其附件），提高了審評的充分性和科學(xué)性，且在對符合良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范（GLP）的國外實(shí)驗(yàn)室出具的生物學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)接受性上保持了與國際接軌。但目前我國醫(yī)療器械生物相容性評價仍存在一些問題，如部分企業(yè)未形成基于風(fēng)險評定的理念、生物相容性評價較依賴于試驗(yàn)等。因此，建議我國建立醫(yī)療器械生物相容性評價指導(dǎo)原則體系，以指導(dǎo)生物相容性評價的科學(xué)開展。

隨著醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的迅速發(fā)展，創(chuàng)新醫(yī)療器械不斷涌現(xiàn)，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中的常規(guī)生物學(xué)試驗(yàn)方法不能完全滿足對新材料、新技術(shù)、新工藝的創(chuàng)新產(chǎn)品進(jìn)行充分、科學(xué)生物相容性評價的需求。尤其是對于持久植入和具有介導(dǎo)組織再生功能的醫(yī)療器械，其潛在遠(yuǎn)期生物學(xué)風(fēng)險需要得到更充分的評估，在分子水平上進(jìn)一步研究生物學(xué)反應(yīng)的關(guān)鍵因素和機(jī)理，開發(fā)可在產(chǎn)品生命周期早期發(fā)現(xiàn)和減輕其潛在生物相容性危害的具有高度靈敏性、特異性的生物相容性測試方法、標(biāo)記物以及更先進(jìn)的生物相容性評價工具。這些新方法和新工具可以對傳統(tǒng)生物學(xué)評價方式進(jìn)行補(bǔ)充，甚至有望代替一些耗時、耗力、犧牲動物的生物學(xué)試驗(yàn)方法，其開發(fā)有賴于大力開展醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究。

2017年，美國FDA器械與放射健康中心（CDRH）把“醫(yī)療器械生物相容性和生物風(fēng)險評估的現(xiàn)代化”列為“監(jiān)管科學(xué)十大優(yōu)先項目”的第二項，進(jìn)一步研究通過化學(xué)表征、計算機(jī)建模、風(fēng)險評估獲取綜合性證據(jù)。2021年3月，美國FDA更新了其監(jiān)管科學(xué)行動計劃，生物相容性和毒理學(xué)研究仍是重要研