宮頸癌篩查課件

宮頸癌與HPV1宮頸癌2宮頸癌現(xiàn)狀宮頸癌是世界范圍內(nèi)女性最常見的第三位常見癌癥，每年新增病例45.9萬，中國13.5萬）；88%的病例發(fā)生在中、印等發(fā)展中國家；宮頸癌是目前唯一確定病因的癌癥——高危HPV的持續(xù)感染HistologyGrade進(jìn)展及治愈率--1到2年的HRHPV持續(xù)感染，特別是HPV16型感染，強烈預(yù)示著在以后的幾年內(nèi)進(jìn)展為CIN3或更嚴(yán)重的診斷結(jié)果（CIN3+），如20-30%在5年后發(fā)展為CIN3+CINI約70%的CIN1在一年內(nèi)退行，90%在2年內(nèi)退行約11%進(jìn)展為原位癌約1%進(jìn)展為浸潤癌CIN2約50%的CIN2在2年內(nèi)退行約22%進(jìn)展為原位癌約5%進(jìn)展為浸潤癌CIN3（包括原位癌）12-30%進(jìn)展為浸潤癌治療后僅1%進(jìn)展為浸潤癌浸潤癌治愈率60-80%3宮頸組織病理學(xué)各命名系統(tǒng)之間的關(guān)系4誤區(qū)——CINI是癌前病變？CINI在2年內(nèi)逆轉(zhuǎn)率60～90%，癌變幾率極低CytoASC-US/LSIL不必錐切嚴(yán)密隨訪HSIL/ASC-H積極治療最終有84～97%經(jīng)LEEP確診為CIN2/35CIN2在世界衛(wèi)生組織2014年出版的《女性生殖器官腫瘤分類》第4版中，明確指出2級組織學(xué)分類方法（LSIL和HSIL）有利于診斷的一致性和可重復(fù)性，由此取消將CIN2作為獨立類型。原有組織學(xué)分類中位于CIN1和CIN3之間的病變?nèi)绾味x？6P16和Ki-67P16是腫瘤抑制基因，其高表達(dá)與宮頸病變關(guān)系密切，且與HPV感染呈正相關(guān)，在宮頸脫落細(xì)胞中P16蛋白的表達(dá)與HC-2檢測一樣能夠增加細(xì)胞學(xué)診斷的敏感性，且P16較HC-2檢測更能夠區(qū)分ASC-US細(xì)胞中是否存在病變。2014年世界衛(wèi)生組織推薦使用P16作為輔助LSIL和HSIL診斷的分子生物學(xué)指標(biāo)。

CIN2+P16(-）=LSILCIN2+P16(+)=HSIL細(xì)胞增殖活性指標(biāo)Ki-67正常表達(dá)于基底細(xì)胞，CIN可出現(xiàn)中上層細(xì)胞表達(dá)，隨CIN——宮頸癌，陽性細(xì)胞明顯增多。7HPVHPV是小分子雙鏈DNA病毒，具有強烈嗜上皮性、高度組織和宿主特異性，可致人類皮膚和粘膜異常增生，引起多種良、惡性病變8HPV背景簡介PVs無被膜，20面體，基因組由約8000bp的環(huán)狀雙鏈DNA分子組成HPVs感染人類，只感染皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞和粘膜。大部分已知的HPV型別在大部分人中不引發(fā)癥狀，部分HPV型別會導(dǎo)致疣而另外一些型別在少數(shù)情況下會導(dǎo)致宮頸、外陰、陰道、陰莖、口咽和肛門部位癌癥的發(fā)生HPV基因型是目前發(fā)現(xiàn)與持續(xù)感染和病變進(jìn)展最重要的決定性因素——高危型（15）:16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68,73,82

——疑似高危型（3）：26,53,66

——低危型（12）：6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,819遺傳構(gòu)成和基因功能早期區(qū)（E），晚期區(qū)（L）E1

編碼病毒基因組長控制區(qū)復(fù)制起始區(qū)結(jié)合蛋白。幫助DNA解鏈，參與病毒基因組復(fù)制準(zhǔn)備E2

E2蛋白是位于長控制區(qū)病毒啟動子的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。E3

小的有爭議的基因只存在于少數(shù)PV型別中

E4

多種PV型別的E4蛋白被認(rèn)為通過破壞角化細(xì)胞骨架中間絲促進(jìn)病毒顆粒向環(huán)境釋放。E5

E5是小的疏水性蛋白，破壞感染細(xì)胞內(nèi)的許多膜蛋白的功能。HPVE5蛋白同癌癥相關(guān)，作用似乎是激活表皮生長因子介導(dǎo)的級聯(lián)信號。E6

E6的主要功能是鈍化腫瘤抑制蛋白p53，HPV引發(fā)癌癥的惡性表型嚴(yán)格依賴E6表達(dá)，是治療性HPV疫苗的目標(biāo)靶標(biāo)。

E7

多數(shù)PV型別中，E7的主要功能是鈍化腫瘤抑制蛋白pRb家族成員。E6，E7共同作用于阻止細(xì)胞程序性死亡和加速細(xì)胞周期，啟動細(xì)胞復(fù)制病毒DNA。同時E7通過激活細(xì)胞端粒酶參與感染細(xì)胞的永生化。L1

L1自組裝為五聚體病毒殼微體，純化的微體進(jìn)一步形成衣殼，L1衣殼體外組裝是預(yù)防HPV性疫苗的基礎(chǔ)。L2

除了和L1合作將病毒DNA打包成病毒顆粒外，L2也和感染進(jìn)程中的細(xì)胞蛋白相互作用。10HPV感染途徑傳播屬于常見的性傳播感染直接的皮膚-皮膚接觸是傳播的最有效途徑病毒不通過血液或體液傳播會陰部的接觸式獲得HPV的必要條件，而性交并不是必要的潛伏期變化極大，一般來說，生殖器疣在HPV感染3-6月后顯現(xiàn)，也有研究表明潛伏期有數(shù)個月甚至幾十年11宮頸癌與HPVHPV免疫力12早期發(fā)現(xiàn)、早期治療的重要性“子宮頸癌的早期——子宮原位癌(癌變局限在皮膚或粘膜內(nèi)，還未通過皮膚或粘膜下面的基底膜侵犯到周圍組織的癌癥)如果發(fā)現(xiàn)得早、治療得及時，100%可治愈——這并非夸張?！??！霸缙谧訉m頸病變的治療效果比子宮頸癌的治療效果要好得多，子宮頸浸潤癌的5年生存率為67%，子宮頸早期癌的治愈率為90-92%，而子宮頸原位癌的治愈率則可達(dá)到100%?！?3宮頸癌篩查三階梯：Cyto——陰道鏡——組織病理學(xué)國際上公認(rèn)的篩查、診斷原則和標(biāo)準(zhǔn)程序?qū)m頸管搔刮術(shù)（ECC）適應(yīng)癥：——Cyto診斷AGC或原位腺癌時，ECC協(xié)助確定隱匿性宮頸浸潤癌診斷性宮頸錐切（CKC、LEEP）適應(yīng)癥：——組織學(xué)活檢CIN1但陰道鏡不滿意或持續(xù)CIN1病變1年以上者；CIN2，3者；三階梯結(jié)果不一致者；ECC提示宮頸管內(nèi)病變者；妊娠期高度懷疑浸潤癌者14NaturalHistoryofCervicalCancerHPVinfectionCIN1HPVdisappearanceCIN2,3InvasiveCAAvg.6-12mo.Avg.6-24mo.Avg.10-13yrs.15HPV感染檢查與宮頸癌預(yù)防一過性感染大部分年輕女性的HPV感染是暫時的，沒有長期意義。70%的感染在一年內(nèi)消失，90%兩年消失持續(xù)性感染發(fā)展為癌前病變的重大風(fēng)險，5-10%的感染婦女有發(fā)展為癌前病變、最終發(fā)展為浸潤性宮頸癌的高度風(fēng)險。1到2年的HPV持續(xù)感染，特別是HPV16型感染，強烈預(yù)示著在以后的幾年內(nèi)進(jìn)展為CIN3或更嚴(yán)重的診斷結(jié)果（CIN3+），如HPV16型感染中20-30%在5年后發(fā)展為CIN3+未經(jīng)治療的CIN3有30%的比例在30年后進(jìn)展為浸潤癌，而經(jīng)治療后，僅有1%的CIN3轉(zhuǎn)變?yōu)榻櫚└哔|(zhì)量、一致性的前瞻性研究證據(jù)表明，CIN3的短期風(fēng)險性遠(yuǎn)低于HPV陽性的ASCUS和LSIL轉(zhuǎn)診陰道鏡（2年風(fēng)險8-10%）發(fā)展的過程可能持續(xù)10-15年，為癌前病變的檢測和治療提供了大量機會HPV檢測能比細(xì)胞學(xué)更好的預(yù)測婦女5-15年內(nèi)CIN3的進(jìn)展，增加疾病檢出率，增加篩查間隔16不同宮頸細(xì)胞學(xué)樣本的高危型HPV感染率來自78份多達(dá)15萬例細(xì)胞學(xué)正常女性獨立研究的綜合分析報告顯示高危型HPV的感染率細(xì)胞學(xué)異常樣本中高危型別HPV感染在不同研究中結(jié)果差異很大，一些大型研究指出細(xì)胞學(xué)異常樣本中高危型別HPV感染在不同研究中結(jié)果差異很大，一些大型研究指出總感染率10.4%非洲22.9%東非35.4%美洲15.5%亞洲8.3%歐洲6.6%ASC-US25-60%ASC-H30-83%LSIL58-85%HSIL90-95%AGC20-30%HPV型別所致宮頸癌比例HPV1654.6%HPV1815.8%HPV33

4.4%HPV45

3.7%HPV31

3.5%HPV58

3.4%HPV52

2.5%HPV35

1.8%HPV59

1.1%HPV56

0.8%HPV51

0.7%HPV39

0.7%HPV73

0.5%HPV68

0.5%HPV82

0.2%不確定

5.2%17HRHPV18HPV16和HPV18高危型HPV（特別是同一致病型別）持續(xù)感染是宮頸癌及癌前病變發(fā)生的必要條件流行病學(xué)調(diào)查顯示幾乎100%宮頸癌病例都可以檢出HPVHPV16型致癌潛能最高，導(dǎo)致全世界范圍內(nèi)約55-60%的宮頸癌，HPV18的致癌性次之，導(dǎo)致10-15%的宮頸癌，其它約10種高危亞型型別與25-35%的宮頸癌相關(guān)。HPV18導(dǎo)致的腺體癌、腺癌、腺鱗癌比例大于鱗狀細(xì)胞癌（32%：8%）浸潤性子宮頸鱗癌患者HPV16陽性者5年存活率58%HPV18陽性者5年存活率38%19宮頸癌及癌前病變篩查子宮頸癌篩檢的根本目標(biāo)是降低子宮頸癌的發(fā)病率和死亡率。最佳的篩查方案應(yīng)該能夠鑒別出可能發(fā)展為浸潤癌的宮頸癌前體，避免過度治療ACSACS，ASCCP，ASCP更新了宮頸癌及癌前病變篩查指南（2012）新指南建議建立與年齡關(guān)聯(lián)的篩查策略，包括細(xì)胞學(xué)和高危HPV檢測，合適的篩查間隔時間，篩查后隨訪（如篩查陽性的處理，篩查陰性后的篩查周期），停止篩查的年齡，以及長遠(yuǎn)考慮單獨使用HPV檢測作為初篩方法，以及HPV16、18型免疫的女性的篩查策略。20Cyto+HRHPV聯(lián)合檢測高危型HPVDNA檢測可明顯減少宮頸細(xì)胞學(xué)檢查的假陰性結(jié)果。將細(xì)胞學(xué)和HPV檢測結(jié)合可達(dá)到極高的靈敏度和高達(dá)99-100%的陰性預(yù)測值。從而延長每次篩查的間隔時間；HPV檢測和宮頸細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合篩查效率高于各自單獨應(yīng)用。當(dāng)HPV檢測結(jié)果陽性，而細(xì)胞學(xué)涂片正常，不能簡單的認(rèn)為HPV檢測是假陽性，再次閱片時可發(fā)現(xiàn)5-7%的細(xì)胞學(xué)涂片異常；對ASCUS病人分層管理。ASC細(xì)胞學(xué)結(jié)果是所有分類中重復(fù)性最差的，ASC人群的浸潤癌患病率很低（大約0.1-0.2%），聯(lián)合高危型HPV檢測可減少不必要的檢查和過度治療。作為宮頸病變/宮頸癌治療后的隨訪指標(biāo)。CIN治療后約10%復(fù)發(fā)，HPV檢測對診斷復(fù)發(fā)具有更高的敏感性，而特異性與細(xì)胞學(xué)相似。如果治療后復(fù)查宮頸涂片和HPV檢測均陰性者，應(yīng)回到常規(guī)普查中；如果HPV陽性，則應(yīng)再次陰道鏡檢查。成功的宮頸錐切術(shù)可使HPV得以清除，術(shù)后應(yīng)用HPVDNA檢測可預(yù)測CIN殘余或復(fù)發(fā)的可能，術(shù)后6月的HPV陽性率比細(xì)胞學(xué)異常結(jié)果更具預(yù)測價值。21最新子宮頸癌篩查指南2011年美國癌癥學(xué)會（ACS）、美國陰道鏡和子宮頸病理學(xué)會（ASCCP）和美國臨床病理學(xué)會（ASCP）共同制定了新的美國子宮頸癌篩查指南2012ASCCP子宮頸癌篩查異常及癌前病變的處理指南質(zhì)控——細(xì)胞學(xué)診斷質(zhì)量和HPV檢測質(zhì)控22篩查年齡——21歲開始21～29歲婦女30～65歲婦女優(yōu)先方案：Cyto+HRHPV/5年可選方案：Cyto/3年經(jīng)濟(jì)落后區(qū)域：巴氏涂片醋酸肉眼觀察23≥65歲婦女？常規(guī)篩查陰性者，過去20年無CIN2+病史者應(yīng)該停止篩查常規(guī)篩查陰性？——在停止篩查前10年中有3次連續(xù)的陰性Cyto結(jié)果——或者連續(xù)2次Cyto和HRHPV雙陰性者且最后一次篩查在5年內(nèi)24特殊情況（1）——子宮切除者行子宮切除且無CIN2+病史者？——因為陰道癌少見，所以無論年齡如何，無論是否有常規(guī)陰性篩查結(jié)果均應(yīng)停止陰道癌篩查25特殊情況（2）—HPV疫苗接種者HPV疫苗（Gardasil，Cervarix）Gardasil（6、11、16、18），9-26歲；Cervarix（16、18）10-25歲女性；ACOG、CDC、ACS指南一致同意11-12歲女性常規(guī)注射，不推薦用于年齡超過26歲的女性。接種過的女性，仍需接受常規(guī)篩查?！驗镠PV疫苗并非針對所有型別HPV而且很多婦女接種時已經(jīng)感染HPV，所以應(yīng)該常規(guī)篩查26特殊情況（3)孕婦ASC-US？——陰道鏡可以推遲到產(chǎn)后6個月絕經(jīng)后女性ASC-US？——同2006年指南27Cyto+HPVDNATEST常規(guī)篩查，雙陰性可3-5年后再進(jìn)入篩查注：此處HPV+是指有致癌危險性HPV型別陽性。直接使用HPV分型檢測試劑按虛框流程進(jìn)行高危型別：16,18,31.33.35.39.45.51.52.56.58.59.68.73.82;中度危險型別：26,53,6628細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果異常者或者不滿意者？Cyto陰性但缺乏EC/TZ成份者ASC-USLSILHSILASC-HAGCSCC29Cyto陰性但缺乏EC/TZ成份者？至少10個保存完好的單個或呈簇的子宮頸管腺細(xì)胞或鱗狀化生上皮細(xì)胞盡管如此，特異性和陰性預(yù)測值仍然較高21~29歲者推薦常規(guī)篩查，不推薦HPV≥30歲者分型HPV16/18(+)陰道鏡16/18(—)12個月后復(fù)查Cyto+HPV非分型HPV(+)(—）推薦常規(guī)篩查30CytoASC-US者

最佳方案?宮頸細(xì)胞學(xué)檢查時殘余原液或初篩時同時分開收集的標(biāo)本由于HPV基因分型并不對臨床處理方案產(chǎn)生影響，故不建議對ASC-US伴HRHPV陽性者再進(jìn)行HPV分型31CytoASC-US者

可選方案?3221～24歲CytoASC-US者?推薦——1年后重復(fù)Cyto可選——不推薦——立即陰道鏡或重復(fù)HPV反饋性HPV（+）12個月后重復(fù)Cyto（—）Cyto/3年33≥65歲者ASC-US？即使HPV（—）也不應(yīng)該終止篩查34一般人群LSIL？未行HPV或HPV(+)，推薦陰道鏡HPV(—）推薦1年后Cyto+HPV非雙陰陰道鏡雙陰性3年后Cyto+HPV可選陰道鏡3521~24歲者及孕婦LSIL？21~24歲者（含孕婦）推薦12個月后復(fù)查Cyto,如ASC-H或HSIL則陰道鏡孕婦（不含21~24歲者）推薦陰道鏡，但不宜ECC，可選擇在產(chǎn)后6個月進(jìn)行36絕經(jīng)后婦女LSIL？37一般人群ASC-H和HSIL？ASC-H者患宮頸癌風(fēng)險2%，推薦陰道鏡HSIL者，推薦陰道鏡，也可以選擇LEEP3821~24歲HSIL者？39不典型腺細(xì)胞？推薦ECC+內(nèi)膜診刮，LSIL及以下者推薦12個月和24個月重復(fù)Cyto+HPV,

如果2次共同檢測均為陰性推薦

Cyto+HPV/3年4030~65歲Cyto(