Chance研究解讀課件

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性小卒中

或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的療效

——CHANCE研究解讀1氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性小卒中

或短暫性腦缺血發(fā)作（TICHANCE研究

——迄今全球最大規(guī)模針對(duì)小卒中/TIA的RCT研究WangY,

WangY,

ZhaoX,etal.Clopidogrel

with

Aspirin

in

Acute

Minor

Stroke

or

TransientIschemicAttack.NEnglJMed.

2013;369(1):11-19.《新英格蘭雜志》首次發(fā)表的中國(guó)腦血管病RCT研究CHANCE研究

——迄今全球最大規(guī)模針對(duì)小卒中/TIA的R研究背景：小卒中的定義allpatientswithascore0or1oneverybaselineNIHSSscoreitem,exceptlevelofconsciousnessitems(items1ato1c),whichmustbe0;NIHSS每一項(xiàng)必須是0,或1.意識(shí)各項(xiàng)必須是0allpatientswithbaselineNIHSS≤3.NIHSS總分≤3分

UrsFischer.Stroke.2010;41:661-666研究背景：小卒中的定義allpatientswithaAarhusTIA研究

TIA和小卒中占所有缺血性腦血管病的65%Neuroepidemiology2013;40:50–55大規(guī)模人群研究n=258,128德國(guó)阿爾魯斯的一項(xiàng)人群研究，入選2007年3月至2008年2月間入院的TIA或急性缺血性腦卒中患者，并調(diào)查T(mén)IA和腦卒中的發(fā)生率及流行特征。AarhusTIA研究

TIA和小卒中占所有缺血性腦血管AarhusTIA研究

TIA和小卒中在缺血性卒中的比例越來(lái)越高Neuroepidemiology2013;40:50–55德國(guó)阿爾魯斯的一項(xiàng)人群研究，入選2007年3月至2008年2月間入院的TIA或急性缺血性腦卒中患者，并調(diào)查T(mén)IA和腦卒中的發(fā)生率及流行特征。AarhusTIA研究

TIA和小卒中在缺血性卒中的比例Stroke,2010,41:2491-2498中國(guó)有多少小卒中患者？Stroke,2010,41:2491-2498中國(guó)有多少小小卒中/TIA后卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高

CoullAJetal.BMJ2004;328:326小卒中/TIA后卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高小卒中后48h內(nèi)發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)最高!0510152025303501234567891011121314Days患者比例小卒中/TIA后48h內(nèi)發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)最高應(yīng)快速診斷、盡早啟動(dòng)抗血小板治療4項(xiàng)隊(duì)列研究，2416例缺血性卒中患者23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史17%發(fā)生在卒中發(fā)作當(dāng)天9%發(fā)生在卒中發(fā)作前一天43%發(fā)生在卒中發(fā)作事件的七天內(nèi)Neurology2005;64:817-20.小卒中后48h內(nèi)發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)最高!0510152025303特征評(píng)分A年齡≥60歲1分B血壓≥140/90mmHg（首次評(píng)估時(shí)）1分C臨床征候發(fā)病時(shí)有局部無(wú)力2分語(yǔ)言障礙不伴無(wú)力1分D持續(xù)時(shí)間≥60分鐘2分10-59分鐘1分D糖尿病1分TIA后卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具：ABCD2評(píng)分Lancet,2007,369(9558):283-292特征評(píng)分A年齡≥60歲1分B血壓≥140/90mmHgChance研究解讀課件研究背景：

聯(lián)合氯吡格雷+阿司匹林用于卒中患者的獲益尚未明確氯吡格雷和阿司匹林具有抗血小板協(xié)同作用，聯(lián)合治療的獲益已在ACS人群中得到證實(shí)；大型RCT并未顯示雙抗在卒中長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防的獲益，可能與起始時(shí)間、療程過(guò)長(zhǎng)增加出血風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)有關(guān)3項(xiàng)小型預(yù)實(shí)驗(yàn)(FASTER、CLAIR、CARESS)顯示，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療輕型卒中或TIA有獲益趨勢(shì)，且安全顧慮較少WangY,

WangY,

ZhaoX,etal.Clopidogrel

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TransientIschemicAttack.NEnglJMed.

2013;369(1):11-19.研究背景：

聯(lián)合氯吡格雷+阿司匹林用于卒中患者的獲益尚未明確FASTER研究：在小卒中/TIA后24小時(shí)接受氯吡格雷

+阿司匹林治療可以降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)KennedyJ,etal.LancetNeurol2007;6:96196990天卒中復(fù)發(fā)率（%）（n=21）3.8%AR（95%CI:9.4–1.9;p=0.19）阿司匹林81mg/天+安慰劑

阿司匹林81mg/天+氯吡格雷75mg/天（n=14）10.87.1051015隨機(jī)對(duì)照研究，共納入392例發(fā)病24小時(shí)內(nèi)的TIA或輕型卒中患者，分別給予氯吡格雷（300mg負(fù)荷劑量，繼以75mg/d）和安慰劑治療，所有患者接受阿司匹林治療，隨訪90天。主要終點(diǎn)為90天卒中發(fā)生率。聯(lián)合用藥組未顯著增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。FASTER研究：在小卒中/TIA后24小時(shí)接受氯吡格雷

+5138374425200102030405060基線第1天第7天RRR25.2%p=0.078RRR37.3%p=0.011MES陽(yáng)性的病人數(shù)ASA75mgQDASA75mg+氯吡格雷75mgQDMarkusH,etal.Circulation.2005;111(17):2233–40.研究人群：癥狀性頸動(dòng)脈狹窄伴MES陽(yáng)性患者CARESS研究：聯(lián)合氯吡格雷+阿司匹林治療7天

可顯著減少微栓子信號(hào)陽(yáng)性率37%5138374425200102030405060基線第1天基線Day2Day780%70%60%50%40%30%20%10%D127D127單藥治療ASA75mg聯(lián)合治療氯吡格雷75mg+ASA75mg67.3%54.0%51.0%56.5%31.1%23.3%MES陽(yáng)性患者比例意向性治療分析RRR54.4%,p=0.006RRR42%,p=0.025WongKS,etal.LancetNeurol.2010;9(5):489-97CLAIR研究：聯(lián)合氯吡格雷+阿司匹林治療7天

可顯著減少微栓子信號(hào)陽(yáng)性率54%研究人群：發(fā)病7天內(nèi)的缺血性卒中/TIA；有供應(yīng)相應(yīng)腦區(qū)的顱內(nèi)外大動(dòng)脈狹窄；MES陽(yáng)性基線80%70%60%50%40%30%20%10%D127CHANCE研究構(gòu)思研究目的：比較氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與阿司匹林單用降低3個(gè)月新發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)的療效研究對(duì)象：急性輕型缺血性卒中或高危TIA患者年齡≥40歲小卒中（NIHSS≤3）或TIA患者（ABCD2≥4）能在發(fā)病24小時(shí)內(nèi)給藥簽署知情同意干預(yù)時(shí)機(jī)：24小時(shí)內(nèi)以患者主訴不正常為癥狀發(fā)作時(shí)間點(diǎn)，24小時(shí)內(nèi)開(kāi)始抗血小板治療WangY,

WangY,

ZhaoX,etal.Clopidogrel

with

Aspirin

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Acute

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TransientIschemicAttack.NEnglJMed.

2013;369(1):11-19.CHANCE研究構(gòu)思研究目的：比較氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與阿司CHANCE研究設(shè)計(jì)多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、安慰劑對(duì)照臨床研究WangY,

WangY,

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2013;369(1):11-19.CHANCE研究設(shè)計(jì)多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、安慰劑對(duì)照CHANCE研究終點(diǎn)療效終點(diǎn)一級(jí)終點(diǎn)：3個(gè)月新發(fā)卒中（缺血性卒中或出血性卒中）二級(jí)終點(diǎn)：3個(gè)月新發(fā)臨床血管事件(缺血性卒中、出血性卒中、心?；蜓苄运劳?血管性死亡定義為由卒中(缺血性或出血性)、全身性出血、心梗、充血性心力衰竭、肺栓塞、猝死、或心律失常導(dǎo)致的死亡。安全終點(diǎn)中度和重度出血事件（GUSTO定義）重度出血定義為致命性或顱內(nèi)出血，或其他導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)障礙需要輸血或輸液、或強(qiáng)心劑、或手術(shù)干預(yù)的出血。中度出血定義為需要輸血，但沒(méi)有導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)障礙需要干預(yù)的出血。WangY,

WangY,

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2013;369(1):11-19.CHANCE研究終點(diǎn)療效終點(diǎn)WangY,

WangCHANCE結(jié)果：研究患者和隨訪2009年~2012年中國(guó)114個(gè)中心，共5170例患者納入研究WangY,

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2013;369(1):11-19.CHANCE結(jié)果：研究患者和隨訪2009年~2012年中國(guó)1CHANCE結(jié)果：基線特征兩組患者基線特征非常均衡特征ASA(n=2586)氯吡格雷+ASA(n=2584)年齡(歲)62(54-71)63(55-72)女性898(34.7%)852(33.0%)疾病史缺血性卒中517(20.0%)516(20.0%)TIA80(3.1%)94(3.6%)心梗53(2.0%)43(1.7%)高血壓1683(65.1%)1716(66.4%)糖尿病543(21.0%)550(21.3%)高膽固醇血癥283(10.9%)290(11.2%)抽煙(現(xiàn)在或以前)1105(42.7%)1116(43.2%)WangY,

WangY,

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2013;369(1):11-19.CHANCE結(jié)果：基線特征兩組患者基線特征非常均衡特征ASACHANCE結(jié)果：基線特征兩組患者基線特征非常均衡特征ASA(n=2586)氯吡格雷+ASA(n=2584)開(kāi)始干預(yù)平均時(shí)間13h13h隨機(jī)分組時(shí)間<12h1280(49.5%)1293(50.0%)≥12h1306(50.5%)1291(50.0%)發(fā)病事件TIA728(28.2%)717(27.7%)小卒中1858(71.8%)1867(72.3%)ABCD2評(píng)分中位數(shù)44WangY,

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2013;369(1):11-19.70%以上納入人群是小卒中患者50%納入人群在12小時(shí)內(nèi)給藥CHANCE結(jié)果：基線特征兩組患者基線特征非常均衡特征ASA一級(jí)終點(diǎn)：氯吡格雷+阿司匹林較單用阿司匹林

顯著降低卒中復(fù)發(fā)32%WangY,

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2013;369(1):11-19.

RRR=32%聯(lián)合治療組3個(gè)月新發(fā)卒中絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低3.5%，相當(dāng)于每治療29例患者，能有效預(yù)防1例卒中發(fā)生P<0.001卒中發(fā)生率（%）一級(jí)終點(diǎn)：氯吡格雷+阿司匹林較單用阿司匹林

顯著降低卒中復(fù)發(fā)二級(jí)終點(diǎn)：氯吡格雷+阿司匹林較

單用阿司匹林顯著降低血管事件31%二級(jí)終點(diǎn)：3個(gè)月新發(fā)臨床血管事件(缺血性卒中、出血性卒中、心?；蜓苄运劳觯┒?jí)終點(diǎn)ASA(n=2586)氯吡格雷+ASA(n=2584)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)P值卒中、心梗、或心血管病因?qū)е碌乃劳?07(11.9%)216(8.4%)0.69(0.56-0.82)<0.001缺血性卒中295(11.4%)204(7.9%)0.67(0.56-0.81)<0.001出血性卒中8(0.3%)8(0.3%)1.01(0.38-2.70)0.98心梗2(0.1%)3(0.1%)1.44(0.24-8.63)0.69心血管病因?qū)е碌乃劳?(0.2%)6(0.2%)1.16(0.35-3.79)0.81任何原因?qū)е碌乃劳?0(0.4%)10(0.4%)0.97(0.40-2.33)0.94TIA47(1.8%)39(1.5%)0.82(0.53-1.26)0.36WangY,

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2013;369(1):11-19.二級(jí)終點(diǎn)：氯吡格雷+阿司匹林較

單用阿司匹林顯著降低血管事件安全性終點(diǎn)：氯吡格雷+阿司匹林較單用阿司匹林

未增加出血風(fēng)險(xiǎn)安全性終點(diǎn)ASA(n=2586)氯吡格雷+ASA(n=2584)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)P值出血*重度4(0.2%)4(0.2%)0.94(0.24-3.79)0.94中度4(0.2%)3(0.1%)0.73(0.16-3.26)0.68輕度19(0.7%)30(1.2%)1.57(0.88-2.79)0.12任何出血41(1.6%)60(2.3%)1.41(0.95-2.10)0.09*GUSTO定義的出血WangY,

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2013;369(1):11-19.安全性終點(diǎn)：氯吡格雷+阿司匹林較單用阿司匹林

未增加出血風(fēng)險(xiǎn)越早開(kāi)始雙聯(lián)抗血小板治療，獲益越多CHANCE研究結(jié)果顯示：雙聯(lián)干預(yù)初期，無(wú)卒中生存獲益最為顯著WangY,

WangY,

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2013;369(1):11-19.無(wú)卒中生存率越早開(kāi)始雙聯(lián)抗血小板治療，獲益越多CHANCE研究結(jié)果顯示：CHANCE研究結(jié)論

在發(fā)病24小時(shí)內(nèi)的高危TIA或輕型缺血性卒中患者中，采用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療21天，繼之單用氯吡格雷到90天，較單用阿司匹林顯著減少卒中再發(fā)事件風(fēng)險(xiǎn)。

在這類(lèi)患者中，聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林不增加出血性事件。WangY,

WangY,

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2013;369(1):11-19.CHANCE研究結(jié)論WangY,

WangY,

Zha討論：

CHANCE結(jié)果不同于其他聯(lián)合治療研究結(jié)果的原因干預(yù)對(duì)象CHANCE其他聯(lián)合治療研究干預(yù)時(shí)機(jī)缺血復(fù)發(fā)的高危人群和出血低危人群(輕型卒中或高危TIA患者)較嚴(yán)重的卒中患者，并未納入輕型卒中或TIA后最初幾小時(shí)內(nèi)的患者(此時(shí)再發(fā)缺血風(fēng)險(xiǎn)最高)24小時(shí)內(nèi)，幾乎一半患者在12小時(shí)內(nèi)未在發(fā)病后早期WangY,

WangY,

ZhaoX,etal.Clopidogrel

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2013;369(1):11-19.討論：

CHANCE結(jié)果不同于其他聯(lián)合治療研究結(jié)果的原因干預(yù)討論：我國(guó)卒中二級(jí)預(yù)防的難點(diǎn)死亡率高我國(guó)每年卒中死亡率150-250/100,000人，是美國(guó)的5倍經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)大我國(guó)部分患者無(wú)力支付診斷和治療費(fèi)用，經(jīng)濟(jì)能力不如歐美國(guó)家治療率低我國(guó)高血壓、糖尿病及高脂血癥治療率低，更何況卒中二級(jí)預(yù)防卒中亞型不同于發(fā)達(dá)國(guó)家顱內(nèi)大動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率高影響氯吡格雷代謝的基因多態(tài)性比率高WangY,

WangY,

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2013;369(1):11-19.討論：我國(guó)卒中二級(jí)預(yù)防的難點(diǎn)死亡率高WangY,

Wang和CHANCE相似的POINT研究正在進(jìn)行中由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)發(fā)起的POINT研究，與CHANCE相比研究目的相似旨在比較阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷與單用阿司匹林的療效差異更狹窄的治療時(shí)間窗發(fā)病后12小時(shí)內(nèi)的TIA和輕型卒中患者更高的負(fù)荷劑量氯吡格雷負(fù)荷劑量600mgPlatelet-OrientedInhibitioninNewTIAandMinorIschemicStrokeTrialWangY,

WangY,

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2013;369(1):11-19.新發(fā)TIA和輕型卒中血小板抑制研究和CHANCE相似的POINT研究正在進(jìn)行中由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研NEJM雜志同期發(fā)表的CHANCE研究社論來(lái)自澳大利亞皇家佩斯醫(yī)院的GraemeJ.Hankey教授在NEJM同期雜志上發(fā)表社論，認(rèn)為CHANCE研究結(jié)果具有十分重要的臨床意義，同時(shí)也指出CHANCE研究結(jié)果的局限性HankeyGJ.Dual

antiplatelet

therapy

in

acute

transientischemicattack

and

minor

stroke.NEnglJMed.

2013;369(1):82-3.NEJM雜志同期發(fā)表的CHANCE研究社論來(lái)自澳大利亞皇家佩CHANCE研究的局限性不適用于全部卒中患者(該研究排除了具有高危出血傾向的嚴(yán)重缺血性卒中患者和復(fù)發(fā)低危的TIA患者)可能不適用于非中國(guó)人群(腦血管病發(fā)病情況不同和氯吡格雷代謝酶基因多態(tài)性)不適用于卒中復(fù)發(fā)低?；颊?卒中復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素少等)不適合缺血性卒中90天后(與單用阿司匹林或氯吡格雷相比，聯(lián)合治療的累積出血風(fēng)險(xiǎn)抵消了獲益)HankeyGJ.Dual

antiplatelet

therapy

in

acute

transientischemicattack

and

minor

stroke.NEnglJMed.

2013;369(1):82-3.CHANCE研究的局限性不適用于全部卒中患者(該研究排除了具美國(guó)杜克大學(xué)卒中研究中心神經(jīng)科主任、教授；POINT研究的主要研究者CHANCE研究結(jié)果具有十分重要的臨床意義，這將最終改變目前的治療實(shí)踐，提示短期應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療是有所獲益的；氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療‘短期’是關(guān)鍵，因?yàn)榘⊿PS3和MATCH研究在內(nèi)的其他試驗(yàn)結(jié)果都顯示長(zhǎng)期雙抗治療會(huì)增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)；從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，雙抗治療帶來(lái)的更高的出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)削弱卒中預(yù)防的獲益。在目前的指南中，卒中二級(jí)預(yù)防中長(zhǎng)期應(yīng)用雙抗治療是禁忌的；CHANCE研究顯示短期雙抗治療未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，該結(jié)果相當(dāng)振奮人心。這將最終改變目前輕型卒中/TIA的治療實(shí)踐…美國(guó)Medscape網(wǎng)站對(duì)CHANCE研究的報(bào)道美國(guó)杜克大學(xué)卒中研究中心神經(jīng)科主任、教授；POINT研究的主（2014AHA/ASA指南推薦）Stroke,2014,45:00-00（2014AHA/ASA指南推薦）Stroke,201缺血性小卒中或TIA患者發(fā)病24h內(nèi)，可考慮啟動(dòng)阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合抗血小板治療，持續(xù)用藥90天（Ⅱb類(lèi)，B級(jí)證據(jù)）。（新推薦）Stroke,2014,45:00-00（2014AHA/ASA指南推薦）缺血性小卒中或TIA患者發(fā)病24h內(nèi)，可考慮啟動(dòng)阿司匹林和氯氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性小卒中

或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的療效

——CHANCE研究解讀34氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性小卒中

或短暫性腦缺血發(fā)作（TICHANCE研究

——迄今全球最大規(guī)模針對(duì)小卒中/TIA的RCT研究WangY,

WangY,

ZhaoX,etal.Clopidogrel

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Aspirin

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Stroke

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TransientIschemicAttack.NEnglJMed.

2013;369(1):11-19.《新英格蘭雜志》首次發(fā)表的中國(guó)腦血管病RCT研究CHANCE研究

——迄今全球最大規(guī)模針對(duì)小卒中/TIA的R研究背景：小卒中的定義allpatientswithascore0or1oneverybaselineNIHSSscoreitem,exceptlevelofconsciousnessitems(items1ato1c),whichmustbe0;NIHSS每一項(xiàng)必須是0,或1.意識(shí)各項(xiàng)必須是0allpatientswithbaselineNIHSS≤3.NIHSS總分≤3分

UrsFischer.Stroke.2010;41:661-666研究背景：小卒中的定義allpatientswithaAarhusTIA研究

TIA和小卒中占所有缺血性腦血管病的65%Neuroepidemiology2013;40:50–55大規(guī)模人群研究n=258,128德國(guó)阿爾魯斯的一項(xiàng)人群研究，入選2007年3月至2008年2月間入院的TIA或急性缺血性腦卒中患者，并調(diào)查T(mén)IA和腦卒中的發(fā)生率及流行特征。AarhusTIA研究

TIA和小卒中占所有缺血性腦血管AarhusTIA研究

TIA和小卒中在缺血性卒中的比例越來(lái)越高Neuroepidemiology2013;40:50–55德國(guó)阿爾魯斯的一項(xiàng)人群研究，入選2007年3月至2008年2月間入院的TIA或急性缺血性腦卒中患者，并調(diào)查T(mén)IA和腦卒中的發(fā)生率及流行特征。AarhusTIA研究

TIA和小卒中在缺血性卒中的比例Stroke,2010,41:2491-2498中國(guó)有多少小卒中患者？Stroke,2010,41:2491-2498中國(guó)有多少小小卒中/TIA后卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高

CoullAJetal.BMJ2004;328:326小卒中/TIA后卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高小卒中后48h內(nèi)發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)最高!0510152025303501234567891011121314Days患者比例小卒中/TIA后48h內(nèi)發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)最高應(yīng)快速診斷、盡早啟動(dòng)抗血小板治療4項(xiàng)隊(duì)列研究，2416例缺血性卒中患者23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史17%發(fā)生在卒中發(fā)作當(dāng)天9%發(fā)生在卒中發(fā)作前一天43%發(fā)生在卒中發(fā)作事件的七天內(nèi)Neurology2005;64:817-20.小卒中后48h內(nèi)發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)最高!0510152025303特征評(píng)分A年齡≥60歲1分B血壓≥140/90mmHg（首次評(píng)估時(shí)）1分C臨床征候發(fā)病時(shí)有局部無(wú)力2分語(yǔ)言障礙不伴無(wú)力1分D持續(xù)時(shí)間≥60分鐘2分10-59分鐘1分D糖尿病1分TIA后卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具：ABCD2評(píng)分Lancet,2007,369(9558):283-292特征評(píng)分A年齡≥60歲1分B血壓≥140/90mmHgChance研究解讀課件研究背景：

聯(lián)合氯吡格雷+阿司匹林用于卒中患者的獲益尚未明確氯吡格雷和阿司匹林具有抗血小板協(xié)同作用，聯(lián)合治療的獲益已在ACS人群中得到證實(shí)；大型RCT并未顯示雙抗在卒中長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防的獲益，可能與起始時(shí)間、療程過(guò)長(zhǎng)增加出血風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)有關(guān)3項(xiàng)小型預(yù)實(shí)驗(yàn)(FASTER、CLAIR、CARESS)顯示，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療輕型卒中或TIA有獲益趨勢(shì)，且安全顧慮較少WangY,

WangY,

ZhaoX,etal.Clopidogrel

with

Aspirin

in

Acute

Minor

Stroke

or

TransientIschemicAttack.NEnglJMed.

2013;369(1):11-19.研究背景：

聯(lián)合氯吡格雷+阿司匹林用于卒中患者的獲益尚未明確FASTER研究：在小卒中/TIA后24小時(shí)接受氯吡格雷

+阿司匹林治療可以降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)KennedyJ,etal.LancetNeurol2007;6:96196990天卒中復(fù)發(fā)率（%）（n=21）3.8%AR（95%CI:9.4–1.9;p=0.19）阿司匹林81mg/天+安慰劑

阿司匹林81mg/天+氯吡格雷75mg/天（n=14）10.87.1051015隨機(jī)對(duì)照研究，共納入392例發(fā)病24小時(shí)內(nèi)的TIA或輕型卒中患者，分別給予氯吡格雷（300mg負(fù)荷劑量，繼以75mg/d）和安慰劑治療，所有患者接受阿司匹林治療，隨訪90天。主要終點(diǎn)為90天卒中發(fā)生率。聯(lián)合用藥組未顯著增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。FASTER研究：在小卒中/TIA后24小時(shí)接受氯吡格雷

+5138374425200102030405060基線第1天第7天RRR25.2%p=0.078RRR37.3%p=0.011MES陽(yáng)性的病人數(shù)ASA75mgQDASA75mg+氯吡格雷75mgQDMarkusH,etal.Circulation.2005;111(17):2233–40.研究人群：癥狀性頸動(dòng)脈狹窄伴MES陽(yáng)性患者CARESS研究：聯(lián)合氯吡格雷+阿司匹林治療7天

可顯著減少微栓子信號(hào)陽(yáng)性率37%5138374425200102030405060基線第1天基線Day2Day780%70%60%50%40%30%20%10%D127D127單藥治療ASA75mg聯(lián)合治療氯吡格雷75mg+ASA75mg67.3%54.0%51.0%56.5%31.1%23.3%MES陽(yáng)性患者比例意向性治療分析RRR54.4%,p=0.006RRR42%,p=0.025WongKS,etal.LancetNeurol.2010;9(5):489-97CLAIR研究：聯(lián)合氯吡格雷+阿司匹林治療7天

可顯著減少微栓子信號(hào)陽(yáng)性率54%研究人群：發(fā)病7天內(nèi)的缺血性卒中/TIA；有供應(yīng)相應(yīng)腦區(qū)的顱內(nèi)外大動(dòng)脈狹窄；MES陽(yáng)性基線80%70%60%50%40%30%20%10%D127CHANCE研究構(gòu)思研究目的：比較氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與阿司匹林單用降低3個(gè)月新發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)的療效研究對(duì)象：急性輕型缺血性卒中或高危TIA患者年齡≥40歲小卒中（NIHSS≤3）或TIA患者（ABCD2≥4）能在發(fā)病24小時(shí)內(nèi)給藥簽署知情同意干預(yù)時(shí)機(jī)：24小時(shí)內(nèi)以患者主訴不正常為癥狀發(fā)作時(shí)間點(diǎn)，24小時(shí)內(nèi)開(kāi)始抗血小板治療WangY,

WangY,

ZhaoX,etal.Clopidogrel

with

Aspirin

in

Acute

Minor

Stroke

or

TransientIschemicAttack.NEnglJMed.

2013;369(1):11-19.CHANCE研究構(gòu)思研究目的：比較氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與阿司CHANCE研究設(shè)計(jì)多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、安慰劑對(duì)照臨床研究WangY,

WangY,

ZhaoX,etal.Clopidogrel

with

Aspirin

in

Acute

Minor

Stroke

or

TransientIschemicAttack.NEnglJMed.

2013;369(1):11-19.CHANCE研究設(shè)計(jì)多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、安慰劑對(duì)照CHANCE研究終點(diǎn)療效終點(diǎn)一級(jí)終點(diǎn)：3個(gè)月新發(fā)卒中（缺血性卒中或出血性卒中）二級(jí)終點(diǎn)：3個(gè)月新發(fā)臨床血管事件(缺血性卒中、出血性卒中、心?；蜓苄运劳?血管性死亡定義為由卒中(缺血性或出血性)、全身性出血、心梗、充血性心力衰竭、肺栓塞、猝死、或心律失常導(dǎo)致的死亡。安全終點(diǎn)中度和重度出血事件（GUSTO定義）重度出血定義為致命性或顱內(nèi)出血，或其他導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)障礙需要輸血或輸液、或強(qiáng)心劑、或手術(shù)干預(yù)的出血。中度出血定義為需要輸血，但沒(méi)有導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)障礙需要干預(yù)的出血。WangY,

WangY,

ZhaoX,etal.Clopidogrel

with

Aspirin

in

Acute

Minor

Stroke

or

TransientIschemicAttack.NEnglJMed.

2013;369(1):11-19.CHANCE研究終點(diǎn)療效終點(diǎn)WangY,

WangCHANCE結(jié)果：研究患者和隨訪2009年~2012年中國(guó)114個(gè)中心，共5170例患者納入研究WangY,

WangY,

ZhaoX,etal.Clopidogrel

with

Aspirin

in

Acute

Minor

Stroke

or

TransientIschemicAttack.NEnglJMed.

2013;369(1):11-19.CHANCE結(jié)果：研究患者和隨訪2009年~2012年中國(guó)1CHANCE結(jié)果：基線特征兩組患者基線特征非常均衡特征ASA(n=2586)氯吡格雷+ASA(n=2584)年齡(歲)62(54-71)63(55-72)女性898(34.7%)852(33.0%)疾病史缺血性卒中517(20.0%)516(20.0%)TIA80(3.1%)94(3.6%)心梗53(2.0%)43(1.7%)高血壓1683(65.1%)1716(66.4%)糖尿病543(21.0%)550(21.3%)高膽固醇血癥283(10.9%)290(11.2%)抽煙(現(xiàn)在或以前)1105(42.7%)1116(43.2%)WangY,

WangY,

ZhaoX,etal.Clopidogrel

with

Aspirin

in

Acute

Minor

Stroke

or

TransientIschemicAttack.NEnglJMed.

2013;369(1):11-19.CHANCE結(jié)果：基線特征兩組患者基線特征非常均衡特征ASACHANCE結(jié)果：基線特征兩組患者基線特征非常均衡特征ASA(n=2586)氯吡格雷+ASA(n=2584)開(kāi)始干預(yù)平均時(shí)間13h13h隨機(jī)分組時(shí)間<12h1280(49.5%)1293(50.0%)≥12h1306(50.5%)1291(50.0%)發(fā)病事件TIA728(28.2%)717(27.7%)小卒中1858(71.8%)1867(72.3%)ABCD2評(píng)分中位數(shù)44WangY,

WangY,

ZhaoX,etal.Clopidogrel

with

Aspirin

in

Acute

Minor

Stroke

or

TransientIschemicAttack.NEnglJMed.

2013;369(1):11-19.70%以上納入人群是小卒中患者50%納入人群在12小時(shí)內(nèi)給藥CHANCE結(jié)果：基線特征兩組患者基線特征非常均衡特征ASA一級(jí)終點(diǎn)：氯吡格雷+阿司匹林較單用阿司匹林

顯著降低卒中復(fù)發(fā)32%WangY,

WangY,

ZhaoX,etal.Clopidogrel

with

Aspirin

in

Acute

Minor

Stroke

or

TransientIschemicAttack.NEnglJMed.

2013;369(1):11-19.

RRR=32%聯(lián)合治療組3個(gè)月新發(fā)卒中絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低3.5%，相當(dāng)于每治療29例患者，能有效預(yù)防1例卒中發(fā)生P<0.001卒中發(fā)生率（%）一級(jí)終點(diǎn)：氯吡格雷+阿司匹林較單用阿司匹林

顯著降低卒中復(fù)發(fā)二級(jí)終點(diǎn)：氯吡格雷+阿司匹林較

單用阿司匹林顯著降低血管事件31%二級(jí)終點(diǎn)：3個(gè)月新發(fā)臨床血管事件(缺血性卒中、出血性卒中、心?；蜓苄运劳觯┒?jí)終點(diǎn)ASA(n=2586)氯吡格雷+ASA(n=2584)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)P值卒中、心梗、或心血管病因?qū)е碌乃劳?07(11.9%)216(8.4%)0.69(0.56-0.82)<0.001缺血性卒中295(11.4%)204(7.9%)0.67(0.56-0.81)<0.001出血性卒中8(0.3%)8(0.3%)1.01(0.38-2.70)0.98心梗2(0.1%)3(0.1%)1.44(0.24-8.63)0.69心血管病因?qū)е碌乃劳?(0.2%)6(0.2%)1.16(0.35-3.79)0.81任何原因?qū)е碌乃劳?0(0.4%)10(0.4%)0.97(0.40-2.33)0.94TIA47(1.8%)39(1.5%)0.82(0.53-1.26)0.36WangY,

WangY,

ZhaoX,etal.Clopidogrel

with

Aspirin

in

Acute

Minor

Stroke

or

TransientIschemicAttack.NEnglJMed.

2013;369(1):11-19.二級(jí)終點(diǎn)：氯吡格雷+阿司匹林較

單用阿司匹林顯著降低血管事件安全性終點(diǎn)：氯吡格雷+阿司匹林較單用阿司匹林

未增加出血風(fēng)險(xiǎn)安全性終點(diǎn)ASA(n=2586)氯吡格雷+ASA(n=2584)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)P值出血*重度4(0.2%)4(0.2%)0.94(0.24-3.79)0.94中度4(0.2%)3(0.1%)0.73(0.16-3.26)0.68輕度19(0.7%)30(1.2%)1.57(0.88-2.79)0.12任何出血41(1.6%)60(2.3%)1.41(0.95-2.10)0.09*GUSTO定義的出血WangY,

WangY,

ZhaoX,etal.Clopidogrel

with

Aspirin

in

Acute

Minor

Stroke

or

TransientIschemicAttack.NEnglJMed.

2013;369(1):11-19.安全性終點(diǎn)：氯吡格雷+阿司匹林較單用阿司匹林

未增加出血風(fēng)險(xiǎn)越早開(kāi)始雙聯(lián)抗血小板治療，獲益越多CHANCE研究結(jié)果顯示：雙聯(lián)干預(yù)初期，無(wú)卒中生存獲益最為顯著WangY,

WangY,

ZhaoX,etal.Clopidogrel

with

Aspirin

in

Acute

Minor

Stroke

or

TransientIschemicAttack.NEnglJMed.

2013;369(1):11-19.無(wú)卒中生存率越早開(kāi)始雙聯(lián)抗血小板治療，獲益越多CHANCE研究結(jié)果顯示：CHANCE研究結(jié)論

在發(fā)病24小時(shí)內(nèi)的高危TIA或輕型缺血性卒中患者中，采用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療21天，繼之單用氯吡格雷到90天，較單用阿司匹林顯著減少卒中再發(fā)事件風(fēng)險(xiǎn)。

在這類(lèi)患者中，聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林不增加出血性事件。WangY,

WangY,

ZhaoX,etal.Clopidogrel

with

Aspirin

in

Acute

Minor

Stroke

or

TransientIschemicAttack.NEnglJMed.

2013;369(1):11-19.CHANCE研究結(jié)論WangY,

WangY,

Zha討論：

CHANCE結(jié)果不同于其他聯(lián)合治療研究結(jié)果的原因干預(yù)對(duì)象CHANCE其他聯(lián)合治療研究干預(yù)時(shí)機(jī)缺血復(fù)發(fā)的高危人群和出血低危人群(輕型卒中或高危TIA患者)較嚴(yán)重的卒中患者，并未納入輕型卒中或TIA后最初幾小時(shí)內(nèi)的患者(此時(shí)再發(fā)缺血風(fēng)險(xiǎn)最高)24小時(shí)內(nèi)，幾乎一半患者在12小時(shí)內(nèi)未在發(fā)病后早期WangY,

WangY,

ZhaoX,etal.Clopidogrel

with

Aspirin

in

Acute

Minor

Stroke

or

TransientIschemicAttack.NEnglJMed.

2013;369(1):11-19.討論：

CHANCE結(jié)果不同于其他聯(lián)合治療研究結(jié)果的原因干預(yù)討論：我國(guó)卒中二級(jí)預(yù)防的難點(diǎn)死亡率高我國(guó)每年卒中死