藥品GMP檢查手冊(cè)之原料藥頁

133/134藥品GMP檢查指南原料藥國家食品藥品監(jiān)督治理局藥品安全監(jiān)管國家食品藥品監(jiān)督治理局藥品認(rèn)證治理中心各藥品生產(chǎn)企業(yè)：隨著GMP認(rèn)證工作的進(jìn)一步推進(jìn)，為了保證藥品GMP認(rèn)證工作的公正、公開、公平，規(guī)范和指導(dǎo)實(shí)施GMP認(rèn)證工作。國家食品藥品監(jiān)督治理局藥品安全監(jiān)管司和國家食品藥品監(jiān)督治理局藥品認(rèn)證治理中心組織編寫了《藥品GMP檢查指南》，該指南分為法律法規(guī)、通則、中藥飲片、中藥制劑、原料藥、醫(yī)用氧、生物制品等部分共4本書。該指南中的GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)已作了修訂，由原來的225項(xiàng)增加到235項(xiàng)，其中關(guān)鍵項(xiàng)目從56項(xiàng)增加到58項(xiàng)（1801、6802），一般項(xiàng)目從169項(xiàng)增加到177項(xiàng)。該指南將作為今后藥品監(jiān)督治理部門及GMP認(rèn)證檢查員監(jiān)督檢查的依據(jù)。國家食品藥品監(jiān)督治理局藥品認(rèn)證治理中心要求由省局統(tǒng)一征訂。海南省食品藥品監(jiān)督治理局托付我中心具體承辦該指南征訂工作。請(qǐng)各藥品生產(chǎn)企業(yè)于2004年3月25日前務(wù)必將購書回執(zhí)傳真到培訓(xùn)中心。該指南每套220元（含郵寄費(fèi)）。地址：?？诎埬下?8號(hào)（省科技活動(dòng)中心）B座503、504室。一、機(jī)構(gòu)與人員*0301企業(yè)是否建立藥品生產(chǎn)和質(zhì)量治理機(jī)構(gòu)，明確各級(jí)機(jī)構(gòu)和人員的職責(zé)?？雌髽I(yè)組織機(jī)構(gòu)圖，查生產(chǎn)質(zhì)量治理組織機(jī)構(gòu)及功能設(shè)置（圖示），是否涵蓋生產(chǎn)、質(zhì)量、物料倉儲(chǔ)、設(shè)備、銷售及人員治理等內(nèi)容，并有負(fù)責(zé)培訓(xùn)的職能部門/人員。1.查企業(yè)分管生產(chǎn)及質(zhì)量的負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)及質(zhì)量治理中層干部差不多情況，內(nèi)容包括：姓名、職務(wù)、職稱、學(xué)歷、畢業(yè)院校、所學(xué)專業(yè)、從事制藥行業(yè)年限、所在崗位等。2.獨(dú)立的質(zhì)量治理部門的要緊職責(zé)不得委派給他人。以文件形式規(guī)定的質(zhì)量治理部門的職責(zé)通常包括（但不一定局限于）以下各項(xiàng)：2.1所有原料藥的放行和否決，外銷的中間體的放行和否決；2.2建立原材料、中間體、包裝材料和標(biāo)簽的放行或拒收系統(tǒng)；2.3在決定原料藥放行前，審核已完成關(guān)鍵步驟的批生產(chǎn)記錄和實(shí)驗(yàn)室操縱記錄；2.4確保各種重大偏差已進(jìn)行調(diào)查并已解決；2.5批準(zhǔn)所有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和工藝規(guī)程；2.6批準(zhǔn)所有與原料藥或中間體質(zhì)量相關(guān)的各種規(guī)程；2.7確保進(jìn)行內(nèi)部審計(jì)（自檢）；2.8批準(zhǔn)中間體和原料藥的托付生產(chǎn)單位；2.9批準(zhǔn)對(duì)中間體或原料藥質(zhì)量可能造成阻礙的各種變更；2.10審核并批準(zhǔn)驗(yàn)證方案和報(bào)告；2.11確保對(duì)質(zhì)量相關(guān)的投訴進(jìn)行調(diào)查并給予適當(dāng)處理；2.12確保確立有效的體系，用于關(guān)鍵設(shè)備的維護(hù)、保養(yǎng)和校準(zhǔn)；2.13確保物料都通過適當(dāng)?shù)臋z測(cè)并有測(cè)試報(bào)告；2.14確保有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持中間體或原料藥的復(fù)驗(yàn)期或有效期及儲(chǔ)存條件；2.15對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量情況進(jìn)行回憶及審核（ICH標(biāo)準(zhǔn)）。3.應(yīng)以文件形式闡明的生產(chǎn)部門的職責(zé)通常包括（但不一定局限于）以下各項(xiàng)：3.1按書面程序起草、審核、批準(zhǔn)和分發(fā)中間體或原料藥的各種生產(chǎn)規(guī)程；3.2按照已批準(zhǔn)的生產(chǎn)規(guī)程生產(chǎn)原料藥/中間體；3.3審核所有的批生產(chǎn)記錄，確保記錄完整并已簽名；3.4確保所有生產(chǎn)偏差均都已報(bào)告、評(píng)價(jià)，關(guān)鍵的偏差已作調(diào)查并有結(jié)論和記錄；3.5確保生產(chǎn)設(shè)施已清潔并在必要時(shí)消毒；3.6確保進(jìn)行必要的校準(zhǔn)并有校準(zhǔn)記錄；3.7確保廠房和設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)并有相應(yīng)記錄；3.8確保驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告的審核和批準(zhǔn)；3.9對(duì)產(chǎn)品、工藝或設(shè)備的變更作出評(píng)估；3.10確保新的（或經(jīng)改造的）生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備通過確認(rèn)。0302是否配備與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的治理人員和技術(shù)人員，并具有相應(yīng)的專業(yè)知識(shí)。從事和監(jiān)督中間體、原料藥生產(chǎn)的治理人員和技術(shù)人員應(yīng)有足夠的數(shù)量，具有相應(yīng)的學(xué)歷和專業(yè)知識(shí)，通過適當(dāng)培訓(xùn)（或）有實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。0401主管生產(chǎn)和質(zhì)量治理的企業(yè)負(fù)責(zé)人是否具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量治理經(jīng)驗(yàn)。主管生產(chǎn)和質(zhì)量治理的企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)具有原料藥生產(chǎn)和質(zhì)量治理的經(jīng)驗(yàn)。參見《通則》0501生產(chǎn)治理和質(zhì)量治理的部門負(fù)責(zé)人是否具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量治理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。生產(chǎn)治理和質(zhì)量治理的部門負(fù)責(zé)人應(yīng)具有原料藥生產(chǎn)和質(zhì)量治理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。參見《通則》。*0502生產(chǎn)治理和質(zhì)量治理部門負(fù)責(zé)人是否互相兼任。0601從事藥品生產(chǎn)操作的人員是否經(jīng)相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)上崗。0602從事原料藥生產(chǎn)的人員是否同意原料藥生產(chǎn)特定操作有關(guān)知識(shí)的培訓(xùn)。1.與原料藥生產(chǎn)特定操作的有關(guān)知識(shí)，包括化學(xué)反應(yīng)的原理和操作要求、化學(xué)安全防護(hù)知識(shí)、發(fā)酵操作的要求、無菌原料藥生產(chǎn)的專門要求等。2.應(yīng)由有資質(zhì)的人員定期進(jìn)行培訓(xùn)，內(nèi)容至少包括職員所從事的特定操作和與其職能有關(guān)的GMP。3.培訓(xùn)記錄應(yīng)歸檔，培訓(xùn)效果應(yīng)定期評(píng)估。0604從事藥品質(zhì)量檢驗(yàn)的人員是否經(jīng)相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)上崗。0701從事藥品生產(chǎn)的各級(jí)人員是否按本規(guī)范要求進(jìn)行培訓(xùn)和考核。參見《通則》二、廠房與設(shè)施0801企業(yè)藥品生產(chǎn)環(huán)境是否整潔，廠區(qū)地面、路面及運(yùn)輸?shù)仁欠駥?duì)藥品生產(chǎn)造成污染，生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)總體布局是否合理。1.廠房周邊環(huán)境情況，生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的布局是否合理。2.化學(xué)合成、臟器組織處理及危險(xiǎn)品庫、試驗(yàn)動(dòng)物房等的設(shè)置不得對(duì)原料藥的生產(chǎn)造成污染。3.鍋爐房的位置煤堆、煤渣的放置，垃圾存放，明溝處理，閑置物資堆放等不得阻礙原料藥生產(chǎn)。4.兼有原料藥及制劑生產(chǎn)企業(yè)，原料藥生產(chǎn)不得對(duì)制劑生產(chǎn)造成污染或阻礙。0901廠房是否按生產(chǎn)工藝流程及其所要求的空氣潔凈度級(jí)不合理布局。1.工藝布局：化學(xué)合成及其他形式的前處理工序，與精、烘、包工序不得互相阻礙。2.廠房空氣凈化潔凈度級(jí)不、布局應(yīng)符合藥品GMP中相應(yīng)條款的規(guī)定。3.藥品法定標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的原料藥，其暴露環(huán)境應(yīng)為10，000級(jí)背景下的局部100級(jí)；其他原料藥的生產(chǎn)暴露環(huán)境不低于300，000級(jí)。4.無菌原料藥內(nèi)包裝材料（直接接觸藥品）的最終處理環(huán)境應(yīng)為10，000級(jí)；關(guān)于非最終滅菌的無菌原料藥，內(nèi)包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境應(yīng)為100級(jí)或無菌10，000級(jí)背景下的局部100級(jí)（請(qǐng)注意無菌萬級(jí)的提法?。。?902同一廠房內(nèi)的生產(chǎn)操作之間和相鄰廠房之間的生產(chǎn)操作是否相互阻礙。1.查生產(chǎn)工藝流程圖及廠房平面布局圖，廠房間距是否合理。2.同一廠房內(nèi)設(shè)備間距是否合理，不阻礙生產(chǎn)操作。3.相鄰廠房功能設(shè)置及所處上、下風(fēng)的位置及進(jìn)、排風(fēng)口的設(shè)置是否合理。1001廠房是否有防止昆蟲和其他動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施。1.原料藥的生產(chǎn)操縱區(qū)應(yīng)有防止昆蟲和其他動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施。2.有相應(yīng)的書面規(guī)程，規(guī)定滅鼠、殺蟲等設(shè)施的使用方法和注意事項(xiàng)。1101潔凈室（區(qū)）的內(nèi)表面是否平坦光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落、耐受清洗和消毒。1102潔凈室（區(qū)）的墻壁與地面的交界處是否成弧形或采取其他措施。1.墻壁與地面的交界應(yīng)為弧形，無菌操作區(qū)墻面間宜成弧形，便于清潔。2.檢查潔凈室（區(qū)）的氣密性，包括窗戶、天棚及進(jìn)入室內(nèi)的管道、風(fēng)口、燈具與墻壁或天棚的連接部位的密封情況。1103潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否使用無脫落物、易清洗、易消毒的清潔工具，其存放地點(diǎn)是否易對(duì)產(chǎn)品造成污染。不同潔凈室（區(qū)）的清潔工具是否跨區(qū)使用。1.不同潔凈級(jí)不區(qū)應(yīng)設(shè)相應(yīng)的潔具間，清潔用具不得跨區(qū)使用。2.10，000級(jí)無菌操作間不應(yīng)設(shè)清潔間和清潔用具間，此區(qū)域的清潔用具在完成操作區(qū)清潔后，應(yīng)送出該區(qū)清潔、消毒或滅菌，然后存放在潔具間備用，以減少對(duì)無菌操作區(qū)的污染。3.10，000級(jí)非無菌操作間及其他低要求級(jí)不區(qū)可設(shè)地漏及水池，也可設(shè)清洗間，這些區(qū)域的地面可使用拖把、紗布及其他適當(dāng)清潔用具清潔。清潔用具應(yīng)定期清洗，并有相關(guān)的治理文件，防止清潔用具給生產(chǎn)帶來污染。4.現(xiàn)場(chǎng)檢查，同時(shí)檢查相關(guān)治理文件。1201生產(chǎn)區(qū)的面積和空間是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。廠房和設(shè)施應(yīng)有足夠空間，以便生產(chǎn)操作、設(shè)備和物料的有序放置，防止混淆和污染。1203原料藥中間產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)有可能對(duì)生產(chǎn)環(huán)境造成污染時(shí)，其檢驗(yàn)場(chǎng)所是否設(shè)置在該生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)。質(zhì)量操縱部門（QC）實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)分開獨(dú)立設(shè)置。中間產(chǎn)品操縱的實(shí)驗(yàn)室可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，但生產(chǎn)操作和中間操縱檢測(cè)不得互相阻礙。1204儲(chǔ)存區(qū)的面積和空間是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。1205儲(chǔ)存區(qū)物料、中間產(chǎn)品、待驗(yàn)品、成品的存放是否有能夠防止差錯(cuò)和交叉污染的措施。1.現(xiàn)場(chǎng)中注意檢查以下區(qū)域是否適當(dāng)：1.1來料的驗(yàn)收、待驗(yàn)、放行或拒收的場(chǎng)所；1.2中間體和原料藥放行或拒收的待驗(yàn)區(qū)域；1.3中間體和原料藥的取樣；1.4不合格物料處理退貨、返工或銷毀處理的暫存區(qū)域；1.5已放行物料的貯存；1.6生產(chǎn)操作；1.7包裝及貼標(biāo)簽操作；1.8實(shí)驗(yàn)室及留樣室。2.檢查企業(yè)采取防止差錯(cuò)和污染的措施如：倉庫設(shè)貨位標(biāo)識(shí)；使用貨架/墊；同一貨架只存放同一品種同一批號(hào)的物料；開包取樣后貼已取樣標(biāo)簽、包裝再密封的措施；領(lǐng)發(fā)記錄和建帳；中間產(chǎn)品按品種、規(guī)格、批號(hào)、貯存條件存放等均應(yīng)在物料及生產(chǎn)治理文件中明確規(guī)定。1206原料藥易燃、易爆、有毒、有害物質(zhì)的生產(chǎn)和儲(chǔ)存用廠房設(shè)施是否符合國家有關(guān)規(guī)定。1.有機(jī)溶媒及化學(xué)危險(xiǎn)品的存放，是否有排風(fēng)及降溫措施。2.是否有足夠的消防器具，消防道路是否暢通。1301潔凈室（區(qū)）內(nèi)各種管道、燈具、風(fēng)口等公用設(shè)施是否易于清潔。查潔凈室（區(qū)）內(nèi)的各種管道、燈具、風(fēng)口以及其他公用設(shè)施，是否有難于清潔的部位。1401潔凈室（區(qū)）內(nèi)的照度與生產(chǎn)要求是否相適應(yīng)，廠房是否有應(yīng)急照明設(shè)施。1.有防爆要求的潔凈車間，照明燈具和安裝應(yīng)符合國家安全規(guī)定。2.應(yīng)有充足的照明，以便生產(chǎn)操作、清洗、設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)等。3.注意檢查防爆燈具的設(shè)置、清潔和維護(hù)，防止對(duì)產(chǎn)品造成污染。4.查廠房驗(yàn)證報(bào)告中照度檢測(cè)數(shù)據(jù)及對(duì)比度有專門要求的生產(chǎn)及檢測(cè)（如燈檢）部位，看是否符合規(guī)定。5.查應(yīng)急照明設(shè)施。*1501進(jìn)入潔凈室（區(qū)）的空氣是否按規(guī)定凈化。1.查廠房空氣凈化級(jí)區(qū)分布圖，看布局是否合理。2.廠房空氣凈化的送、回風(fēng)管及風(fēng)口位置示意圖。3.依照所生產(chǎn)藥品的要求檢查初、中、高效過濾的設(shè)置。4.無菌潔凈室的送、回風(fēng)過濾器的框架不得采納易脫屑、產(chǎn)塵、長菌的材質(zhì)。1502潔凈室（區(qū)）的空氣是否按規(guī)定監(jiān)測(cè)，空氣監(jiān)測(cè)結(jié)果是否記錄存檔。1.檢查定期監(jiān)測(cè)的治理和操作文件。2.檢查監(jiān)控記錄，包括過濾器完好性檢查、壓差檢查及過濾器更換的記錄。3.監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)不符合規(guī)定要求時(shí)（發(fā)生偏差時(shí)）的處理及處理措施記錄。4.對(duì)定期監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析、評(píng)估的資料。1503潔凈室（區(qū)）的凈化空氣循環(huán)使用時(shí)，是否采取有效措施幸免污染和交叉污染。1.依照凈化空調(diào)系統(tǒng)送、回、排風(fēng)圖進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。如部分空氣循環(huán)回到生產(chǎn)操作區(qū)，應(yīng)有適當(dāng)措施操縱污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，如工藝除塵系統(tǒng)。2.檢查生產(chǎn)操作間氣流方向。3.多品種、多粉塵作業(yè)區(qū)宜采納直排風(fēng)方式，并設(shè)粉塵捕集裝置。1504空氣凈化系統(tǒng)是否按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)并作記錄。參見1502、1503條講明。*1601潔凈室（區(qū)）的窗戶、天棚及進(jìn)入室內(nèi)的管道、風(fēng)口、燈具與墻壁或天棚的連接部位是否密封。1.無菌操作區(qū)不得設(shè)開啟式窗戶。2.現(xiàn)場(chǎng)檢查，注意密封性。3.參見1101、1102條講明。1602不同潔凈級(jí)不的相鄰區(qū)域/房間之間是否有指示壓差的裝置，靜壓差是否符合規(guī)定要求。查相應(yīng)的治理文件。1.壓差表的安裝要依照實(shí)際需要，指示氣流方向可有不同形式（如門頂風(fēng)葉），沒有必要在每個(gè)房間及工藝走廊間都安裝壓差表。2.壓差計(jì)或壓差傳感器裝置的位置通常設(shè)在不同潔凈區(qū)間人、物流緩沖室。3.壓差計(jì)或壓差傳感器裝置的位置，檢查標(biāo)準(zhǔn)：3.1潔凈室（區(qū)）于室外大氣的靜壓差＞10Pa。3.2空氣潔凈級(jí)不不同的相鄰房間之間的靜壓差＞5Pa。1701潔凈室（區(qū)）的溫度和相對(duì)濕度是否符合藥品生產(chǎn)工藝的要求。1.潔凈室（區(qū)）溫、濕度操縱的治理文件。2.除有專門要求外，溫度一般應(yīng)操縱在18～26℃，相對(duì)濕度在45～65％，應(yīng)檢查實(shí)際生產(chǎn)的溫、濕度數(shù)據(jù)?，F(xiàn)場(chǎng)檢查溫、濕度讀數(shù)及記錄。3.從記錄中看出現(xiàn)偏差時(shí)的處理措施。*1801潔凈室（區(qū)）的水池、地漏是否對(duì)藥品產(chǎn)生污染，無菌操作的100級(jí)潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否設(shè)置水池及地漏。1.查相應(yīng)的治理文件及水池、地漏設(shè)置位置、區(qū)域、安裝情況。2.地漏、水池下有無液封裝置，是否耐腐蝕。3.地漏采納不銹鋼材質(zhì)等。4.企業(yè)地漏的常見缺陷：水槽及蓋杯過小、水封過淺甚至無法形成水封；下水管過細(xì)，排污水時(shí)溢至周圍地面；設(shè)計(jì)加工為固定式，難以對(duì)地漏進(jìn)行清潔、消毒等。5.現(xiàn)場(chǎng)考察，評(píng)價(jià)他們對(duì)藥品生產(chǎn)的不良阻礙，并采取糾偏措施。6.無菌操作的100級(jí)潔凈室（區(qū)）內(nèi)不得設(shè)置地漏，無菌操作的10，000級(jí)區(qū)應(yīng)幸免設(shè)置水池和地漏。1901不同潔凈級(jí)不的潔凈室（區(qū)）之間的人員和物料出入，是否有防止交叉污染的措施。*190210，000級(jí)潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設(shè)備是否穿越較低級(jí)不的區(qū)域。1.穿越較低級(jí)不區(qū)域的傳輸設(shè)備系指傳輸操作相連，但在萬級(jí)及其相鄰低級(jí)不區(qū)不采納分段循環(huán)的傳輸設(shè)備。如傳送設(shè)備在各級(jí)潔凈區(qū)域內(nèi)各自循環(huán)，不作缺陷項(xiàng)論處。2.應(yīng)在現(xiàn)場(chǎng)檢查中注意考察污染的實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)。*1903潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間是否設(shè)置緩沖設(shè)施，潔凈室（區(qū)）人流、物流走向是否合理。1.廠房工藝布局圖、人物流走向考證，平面布局和人物流走向是否合理。2.進(jìn)入不同空氣清潔度等級(jí)的潔凈室（區(qū)）內(nèi)的人員和物料，布局應(yīng)保證其合理性。3.進(jìn)入不同空氣潔凈級(jí)不的潔凈室（區(qū)）內(nèi)的人員和物料的潔凈措施應(yīng)有相應(yīng)的文件規(guī)定。*2001生產(chǎn)青霉素等高致敏性藥品是否使用獨(dú)立建筑物，使用獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，其分裝室是否保持相對(duì)負(fù)壓，分裝室排至室外的廢氣是否經(jīng)凈化處理并符合要求，分裝室排風(fēng)口是否遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口。生產(chǎn)青霉素等高致敏性藥品的要求：1.廠房為獨(dú)立的建筑物。2.獨(dú)立的設(shè)施、空氣凈化系統(tǒng)。3.產(chǎn)品暴露操作間應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓（查壓差計(jì)）。4.排出室外的廢氣、廢物和廢水的凈化處理設(shè)施及驗(yàn)證。5.檢查室排風(fēng)口與其他空氣凈化系統(tǒng)進(jìn)風(fēng)口的距離、位置，看污染風(fēng)險(xiǎn)。*2002生產(chǎn)β－內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品與其他類藥品生產(chǎn)區(qū)域是否嚴(yán)格分開，使用專用設(shè)備和獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。1.與其他類藥品生產(chǎn)區(qū)域是否嚴(yán)格分開。2.是否使用獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)和專用設(shè)備。*2101避孕藥品生產(chǎn)廠房與其他藥品生產(chǎn)廠房是否分開，是否裝有獨(dú)立的專用空氣凈化系統(tǒng)，生產(chǎn)性激素類避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放是否經(jīng)凈化處理。1.與其他類藥品生產(chǎn)廠房分開。2.專用的獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。3.生產(chǎn)性激素類避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放應(yīng)通過凈化處理。*2102生產(chǎn)激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品是否與其他藥品使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)；不可幸免時(shí)，是否采納有效的防護(hù)、清潔措施，清潔程序是否通過驗(yàn)證。1.與其他藥品使用的設(shè)備、空氣凈化系統(tǒng)分開。2.不可幸免時(shí)，采取了什么防護(hù)措施。3.查驗(yàn)證資料。生產(chǎn)原料藥使用的廠房和/或設(shè)備不得用于生產(chǎn)劇毒的非藥用物質(zhì)如除草劑、殺蟲劑，這類劇毒非藥用物質(zhì)的生產(chǎn)和儲(chǔ)存都應(yīng)當(dāng)與原料藥生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開。（ICH的有關(guān)要求）*2401產(chǎn)塵量大的操作區(qū)是否有防塵、捕塵設(shè)施。2402產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）經(jīng)捕塵處理難以幸免交叉污染時(shí)，其空氣凈化系統(tǒng)是否利用回風(fēng)。非無菌藥品空氣潔凈度級(jí)不相同的區(qū)域，產(chǎn)塵量大的操作室是否保持相對(duì)負(fù)壓。1.查空氣凈化送回風(fēng)圖，考證是否利用了回風(fēng)。2.產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）和工序的捕、吸塵設(shè)施。3.捕、吸塵設(shè)施的效果，設(shè)施有無防止空氣倒流的裝置。4.產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）、工序，能否保持相對(duì)負(fù)壓。5.檢查壓差指示裝置，看壓差是否符合規(guī)定。6.參見1501～1503條的講明。2501與藥品直接接觸的干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體是否經(jīng)凈化處理，符合生產(chǎn)要求。1.應(yīng)當(dāng)有這些公用設(shè)施的系統(tǒng)圖并有相應(yīng)的治理和操作文件。2.凡阻礙產(chǎn)品質(zhì)量的所有公用設(shè)施（如純蒸汽、壓縮空氣、氮?dú)獾龋┒紤?yīng)通過驗(yàn)證，并按日常監(jiān)控打算監(jiān)控。3.檢查記錄，并對(duì)在超出限度時(shí)采取的措施進(jìn)行評(píng)估。2601倉儲(chǔ)區(qū)是否保持清潔和干燥，是否安裝照明和通風(fēng)設(shè)施。倉儲(chǔ)區(qū)的溫度、濕度操縱是否符合儲(chǔ)存要求，并定期監(jiān)測(cè)。取樣時(shí)是否有防止污染和交叉污染的措施。1.倉儲(chǔ)區(qū)平面布局圖。2.溫、濕度計(jì)的放置位置及溫、濕度調(diào)控措施。3.照明、通風(fēng)設(shè)施，溫、濕度操縱治理文件。4.“五防”設(shè)施及治理文件。5.專門儲(chǔ)存條件及治理文件。6.物料、成品儲(chǔ)存治理文件。7.現(xiàn)場(chǎng)考察儲(chǔ)存條件，必須滿足物料、成品的儲(chǔ)存要求。8.溫、濕度定期監(jiān)測(cè)及調(diào)控的記錄。9.檢查取樣室/設(shè)施、位置、條件。2701潔凈室（區(qū)）內(nèi)的稱量室或備料室潔凈級(jí)不是否與生產(chǎn)要求一致，是否有捕塵設(shè)施，有防止交叉污染的措施。1.查空氣潔凈度級(jí)不監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，看是否與生產(chǎn)要求一致。2.有無捕塵設(shè)施，事實(shí)上際效果（參見1503條）。3.捕塵設(shè)施有無防止空氣倒流設(shè)施。2801實(shí)驗(yàn)室、中藥標(biāo)本室、留樣觀看室是否與生產(chǎn)區(qū)分開。2802生物檢定、微生物限度檢查是否分室進(jìn)行。1.無菌檢查室應(yīng)按無菌操作區(qū)治理，至少應(yīng)在10，000級(jí)背景下的局部100級(jí)超凈工作臺(tái)內(nèi)進(jìn)行，不得與生物檢定、微生物限度檢查，污染菌鑒不和陽性對(duì)比試驗(yàn)使用同一試驗(yàn)室。2.半無菌要求的抗生素生物檢定（效價(jià)測(cè)定），應(yīng)為獨(dú)立的試驗(yàn)室。3.半無菌要求的微生物限度試驗(yàn)、生物負(fù)荷（Ambientload或Bioburden）檢查可在同一室進(jìn)行；孢子D值測(cè)定、污染菌鑒不和陽性對(duì)比試驗(yàn)可在同室進(jìn)行但應(yīng)使用不同的LAF操作臺(tái)；細(xì)菌內(nèi)毒素檢查不需要在無菌室進(jìn)行。這些試驗(yàn)均應(yīng)有書面數(shù)據(jù)，并有防止污染的措施。2901對(duì)有專門要求的儀器、儀表是否安放在專門的儀器室內(nèi)，有防止靜電、震動(dòng)、潮濕或其他外界因素阻礙的設(shè)施。1.按儀器、儀表技術(shù)數(shù)據(jù)的要求安放。2.符合技術(shù)數(shù)據(jù)要求的設(shè)施。3001實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房是否與其他區(qū)域嚴(yán)格分開，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是否符合國家有關(guān)規(guī)定。1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房布局圖。2.實(shí)驗(yàn)設(shè)施符合國家有關(guān)規(guī)定的證明文件。3.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物符合國家有關(guān)規(guī)定的證明文件。4.托付檢驗(yàn)時(shí)被托付方的試驗(yàn)設(shè)施及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物符合國家有關(guān)規(guī)定的證明文件。被托付方為藥品生產(chǎn)企業(yè)時(shí)應(yīng)出具《藥品GMP證書》。5.托付協(xié)議書、托付檢驗(yàn)監(jiān)控治理文件。6.檢驗(yàn)和托付檢驗(yàn)原始記錄和檢驗(yàn)報(bào)告。三、設(shè)備3101設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝是否符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，是否便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，是否能防止差錯(cuò)和減少污染。1.檢查是否有竣工圖，包括工藝設(shè)備和公用系統(tǒng)。2.原料藥生產(chǎn)用設(shè)備應(yīng)設(shè)計(jì)合理并有足夠的大小，安裝位置應(yīng)方便使用、清潔、消毒和日常保養(yǎng)。3.原料藥生產(chǎn)宜采納密閉設(shè)備；密閉設(shè)備及其管道能夠安置于室外。4.檢查企業(yè)使用敞口設(shè)備或開啟設(shè)備時(shí)，是否有適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。5.有些中間體或產(chǎn)品分離時(shí)易受微生物污染，或因溫度、空氣和光等因素發(fā)生降解，應(yīng)檢查是否有必要的預(yù)防措施。6.檢查與產(chǎn)品直接接觸的離心袋的清潔和使用規(guī)程；檢查出料、輸送軟管（尤其是輸送粉料的軟管）、干燥設(shè)備、泵的安裝/連接情況，評(píng)估它們對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的可能阻礙。7.現(xiàn)場(chǎng)檢查并查閱設(shè)備驗(yàn)證文件，注意以下幾點(diǎn)：7.1所選設(shè)備的材質(zhì)、設(shè)備內(nèi)表面不應(yīng)脫屑、生銹、發(fā)霉、長蟲，不得吸附和污染藥品。7.2清洗、消毒/滅菌的方法和周期，不能移動(dòng)的設(shè)備應(yīng)有在線清洗的設(shè)施。7.3安裝應(yīng)便于設(shè)備生產(chǎn)操作、清洗、消毒/滅菌、維護(hù)、保養(yǎng)，需清洗和滅菌的零部件應(yīng)易于拆裝。7.4工藝設(shè)備應(yīng)在生產(chǎn)工藝規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行。3102滅菌柜的能力是否與生產(chǎn)相適應(yīng)，是否具有自動(dòng)監(jiān)測(cè)及記錄裝置。1.依照滅菌柜的容量計(jì)算理論批次量和實(shí)際的生產(chǎn)批量，檢查能否在規(guī)定的時(shí)刻內(nèi)完成滅菌。2.滅菌柜是否有自動(dòng)監(jiān)測(cè)和記錄裝置。3.自動(dòng)監(jiān)測(cè)記錄是否納入批生產(chǎn)記錄。3201與藥品直接接觸的設(shè)備表面是否光潔、平坦、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。1.檢查設(shè)備講明書中材質(zhì)講明，是否適用于所生產(chǎn)的原料藥。2.設(shè)備內(nèi)表面情況，是否便于清潔。3.參見3101條的講明。3202潔凈室（區(qū)）內(nèi)設(shè)備保溫層表面是否平坦、光潔、無顆粒性物質(zhì)脫落。3204與藥液直接接觸的設(shè)備、容器具、管路、閥門、輸送泵等是否采納優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，管路的安裝是否盡量減少連（焊）接處。1.相應(yīng)的安裝確認(rèn)文件。2.材質(zhì)證明文件。參見3101、3201條的講明。3205過濾器材是否吸附藥液組分和釋放異物，是否采納已禁止使用的石棉過濾器材。1.禁止使用含有石棉的過濾器材。2.查濾材材質(zhì)的證明材料，過濾裝置是否吸附要去組分、釋放異物。3.查相應(yīng)的治理文件和過濾系統(tǒng)的驗(yàn)證資料。3206設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等是否對(duì)藥品或容器造成污染。設(shè)備的傳動(dòng)、運(yùn)轉(zhuǎn)所需任何潤滑劑、冷卻劑等，都不得與中間體及原料藥接觸，檢查溶解罐、粉碎機(jī)等設(shè)備，是否有防止污染的措施，必要時(shí)使用食用級(jí)的油類。3208生產(chǎn)過程中是否幸免使用易碎、易脫屑、易長霉的器具，使用篩網(wǎng)時(shí)是否有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施。1.相應(yīng)的治理文件。2.現(xiàn)場(chǎng)檢查。3301與設(shè)備連接的要緊固定管道是否標(biāo)明管內(nèi)物料名稱、流向。現(xiàn)場(chǎng)檢查，標(biāo)志方法應(yīng)醒目、準(zhǔn)確。3401純化水的制備、儲(chǔ)存和分配是否有防止微生物的孳生和污染的措施。1.檢查純化水系統(tǒng)運(yùn)行監(jiān)控的SOP，看是否有工藝流程示意圖，標(biāo)明純化水制備、儲(chǔ)存和使用回路。規(guī)程應(yīng)標(biāo)出各處理功能的配置，闡明運(yùn)行操縱參數(shù)范圍、清潔消毒方法，及系統(tǒng)運(yùn)行超出設(shè)定范圍時(shí)，采取什么糾偏措施等內(nèi)容。2.注意檢查系統(tǒng)清潔、消毒方法、頻率及日常監(jiān)控結(jié)果。3.純化水的儲(chǔ)存及使用點(diǎn)之間應(yīng)采納循環(huán)方式，并采納巴氏消毒器或采納其他適當(dāng)清潔、消毒方法。4.儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝疏水性過濾器，貯罐水位顯示方式應(yīng)能防止污染。5.按圖進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。6.檢查系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告或水質(zhì)數(shù)據(jù)年度匯總報(bào)告。*3402注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配是否有防止微生物滋生和污染的措施，儲(chǔ)罐的通氣口是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器，儲(chǔ)存是否采納80℃以上保溫、65℃以上循環(huán)或4℃以下存放。1.儲(chǔ)存是否采納80℃以上保溫、65℃以上循環(huán)或4℃以下存放；儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。2.當(dāng)個(gè)不使用點(diǎn)使用軟管時(shí)，應(yīng)檢查軟管不得積水，不得直接放在地面，并有防止污染的措施，如：軟管不宜過長，不接觸地面，不用時(shí)應(yīng)掛起來，使用時(shí)應(yīng)適當(dāng)放水沖洗等。3.檢查系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告或水質(zhì)數(shù)據(jù)年度匯總報(bào)告。*3403儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料是否無毒、耐腐蝕，管道的設(shè)計(jì)和安裝是否幸免死角、盲管，對(duì)儲(chǔ)罐的管道是否制訂書面規(guī)程，規(guī)定清洗、滅菌周期。1.儲(chǔ)罐和輸送管道所用材質(zhì)，應(yīng)無毒，耐腐蝕，內(nèi)壁光滑，不得對(duì)工藝用水造成污染。查安裝確認(rèn)（IQ）資料中的材質(zhì)證明材料。2.貯罐應(yīng)有人工清洗口。3.使用回路不應(yīng)出現(xiàn)死角、盲管等難于清潔的部位。注射用水總出水口不宜設(shè)除菌過濾器，如因產(chǎn)品工藝確實(shí)需要設(shè)置時(shí)，應(yīng)靠近使用點(diǎn)并定期更換，更換頻率依照驗(yàn)證結(jié)果確定。4.檢查注射用水儲(chǔ)罐出、回水口的溫度計(jì)、壓力表、電導(dǎo)操縱儀表等是否在規(guī)定的有效期內(nèi)。5.注射用水系統(tǒng)宜設(shè)在線清洗、滅菌系統(tǒng)。6.檢查系統(tǒng)取樣點(diǎn)的標(biāo)識(shí)與SOP中工藝流程圖是否一致，查清洗、滅菌記錄，查水質(zhì)檢查年度匯總報(bào)告。7.查系統(tǒng)工作日志，看出現(xiàn)偏差時(shí)采取什么糾偏措施。3405水處理及其配套系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)是否能確保供水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。查制水系統(tǒng)的驗(yàn)證報(bào)告。3501生產(chǎn)和檢驗(yàn)用儀器、儀表、量具、衡器等使用范圍、周密度是否符合生產(chǎn)和檢驗(yàn)要求，是否定期校驗(yàn)，是否有校驗(yàn)合格標(biāo)簽。1.查相關(guān)的計(jì)量技術(shù)資料和治理文件。用于保證中間體或原料藥質(zhì)量的操縱、稱量、測(cè)量、監(jiān)測(cè)和測(cè)試設(shè)備，應(yīng)按照書面程序和規(guī)定的周期校驗(yàn)。2.建立計(jì)量檢測(cè)的臺(tái)帳、登記、檔案，關(guān)鍵設(shè)備校驗(yàn)的有效狀態(tài)應(yīng)有據(jù)可查。3.計(jì)量器具有醒目的合格標(biāo)識(shí)，檢查是否在規(guī)定的有效期內(nèi)，并核對(duì)國家技術(shù)監(jiān)督部門定期檢驗(yàn)的合格證書。4.檢查是否按國家規(guī)定，定期進(jìn)行校準(zhǔn)、校驗(yàn)。企業(yè)持證人員如自行校驗(yàn)，應(yīng)使用可追溯的已計(jì)量合格的標(biāo)準(zhǔn)量具，并應(yīng)保存完好的校驗(yàn)記錄。5.不得使用不符合校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的儀器。當(dāng)存在校驗(yàn)偏差，關(guān)鍵儀器因疏忽被使用時(shí)，要查上次校驗(yàn)合格后至發(fā)覺偏差儀器期間，偏差對(duì)中間體或原料藥的質(zhì)量阻礙。3601生產(chǎn)設(shè)備是否有明顯的狀態(tài)標(biāo)志。1.現(xiàn)場(chǎng)檢查，要緊設(shè)備是否標(biāo)明內(nèi)容物和清潔狀態(tài)。2.多品種原料藥車間長期閑置的設(shè)備，應(yīng)使用“閑置設(shè)備”的標(biāo)示牌。3602生產(chǎn)設(shè)備是否定期維修、保養(yǎng)。設(shè)備安裝、維修、保養(yǎng)的操作是否阻礙產(chǎn)品的質(zhì)量。1.設(shè)備編號(hào)。2.設(shè)備檔案。3.相應(yīng)的治理、操作文件。4.應(yīng)設(shè)專人負(fù)責(zé)，規(guī)定維護(hù)、保養(yǎng)、檢修的周期。3603干燥設(shè)備進(jìn)風(fēng)口是否有過濾裝置，出風(fēng)口是否有防止空氣倒流的裝置。1.現(xiàn)場(chǎng)檢查非滅菌藥品干燥設(shè)備進(jìn)風(fēng)口的過濾裝置。2.出風(fēng)口是否有防止空氣倒灌的裝置。3.過濾凈化后的干燥用空氣所含微粒和微生物數(shù)應(yīng)符合規(guī)定的空氣潔凈級(jí)不要求。3701生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備是否有使用、維修、保養(yǎng)記錄，并由專人治理。1.查設(shè)備治理文件，看是否建立了設(shè)備臺(tái)帳、檔案并對(duì)設(shè)備進(jìn)行編號(hào)治理。2.查使用、維修、保養(yǎng)記錄。3.查設(shè)備治理檔案（參見3501條）。四、物料3801物料的購入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等是否制定治理制度。1.供貨商審計(jì)：應(yīng)依照物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)從經(jīng)質(zhì)量治理部門核準(zhǔn)的一個(gè)或多個(gè)供貨商處采購物料。假如關(guān)鍵物料的供貨商不是該物料的制造商，中間體或原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)有該物料制造商的名稱和地址，并對(duì)關(guān)鍵物料供貨商進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)。2.由物料部門與質(zhì)量治理部門一起承擔(dān)供貨商審計(jì)工作，審計(jì)的重點(diǎn)是關(guān)鍵物料的供貨商。設(shè)計(jì)內(nèi)容如下：2.1供貨商合法的資格審核，包括《藥品生產(chǎn)許可證》或《藥品經(jīng)營許可證》，《許可證》的有效期、生產(chǎn)范圍、經(jīng)營范圍、經(jīng)營方式。生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)批件、批準(zhǔn)文號(hào)、注冊(cè)生產(chǎn)地址、檢驗(yàn)報(bào)告單、《營業(yè)執(zhí)照》等。2.2供貨商廠房、設(shè)施、設(shè)備的條件，質(zhì)量保證體系，產(chǎn)品質(zhì)量等。2.3供貨能力，企業(yè)信譽(yù)等。3.通過審計(jì)，建立供貨商檔案，由QA設(shè)專人治理。3.1鼓舞將供貨商作為物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)附加項(xiàng)目來處理，關(guān)鍵物料不得從未經(jīng)審計(jì)的供貨商處進(jìn)貨，供貨商改變時(shí)，需經(jīng)質(zhì)量治理部門認(rèn)可。3.2有采購、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用的相關(guān)治理規(guī)程。3.3物料采購合同應(yīng)有名稱、規(guī)格/標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)量、包裝要求等內(nèi)容。3.4到貨驗(yàn)收時(shí)，應(yīng)按合同要求檢查核對(duì)批號(hào)、代號(hào)（相當(dāng)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、本企業(yè)編號(hào)（或批號(hào)）、到貨數(shù)量和包裝有否損壞等情況。3.5物料部門應(yīng)建立庫卡，物料臺(tái)帳等，物料存放位置應(yīng)與庫卡上標(biāo)明的一致。3.6難以精確按批號(hào)分開的大批量、大宗原料、溶媒等物料驗(yàn)收時(shí)可依照其對(duì)質(zhì)量阻礙的大小，實(shí)行混批編號(hào)法；其收、發(fā)、存、用應(yīng)制定相應(yīng)的治理制度。3.7上述購進(jìn)的物料與已入庫物料（如溶劑或儲(chǔ)槽中的物料）混合前，應(yīng)按規(guī)定驗(yàn)收、檢驗(yàn)，合格后方可放行。3.8檢查企業(yè)為確保無來自槽車所致的交叉污染，是否采納專用周轉(zhuǎn)車，對(duì)每車物料抽樣檢驗(yàn)等方法。3.9物料的使用采納“First-inFirst-out”，即“先進(jìn)先出”的方法。3802原料、輔料是否按品種、規(guī)格、批號(hào)分開存放。1.制藥企業(yè)物料的標(biāo)識(shí)通常包括三個(gè)要素：品名、代碼（相當(dāng)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/規(guī)格）和批號(hào)（一些要求較低的包裝材料或大宗物料可酌情設(shè)編號(hào)），實(shí)行計(jì)算機(jī)治理的還需要設(shè)條形碼。檢查企業(yè)物料治理制度，看物料的標(biāo)識(shí)是否符合GMP的差不多要求。2.檢查原料藥生產(chǎn)企業(yè)是否設(shè)有代碼系統(tǒng)，以便于區(qū)不物料名稱相同、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)格不同的物料，有利于實(shí)現(xiàn)GMP消除混淆和差錯(cuò)的差不多目標(biāo)。3.現(xiàn)場(chǎng)抽查，購進(jìn)物料是否按規(guī)定給定批號(hào)/編號(hào)，并按批號(hào)/編號(hào)及物料貯存要求貯存；帳、貨、卡是否相符。4.實(shí)施計(jì)算機(jī)物料治理系統(tǒng)的企業(yè)，檢查系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告。*3901物料是否符合藥品標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)、生物制品規(guī)程或其他有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，不得對(duì)藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良阻礙。1.原、輔料藥國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2.包裝材料（包括內(nèi)、外包裝材料）標(biāo)準(zhǔn)。3.國家治理的內(nèi)包裝材料的生產(chǎn)企業(yè)，國家批準(zhǔn)生產(chǎn)的許可證和生產(chǎn)批件。4.企業(yè)可通過驗(yàn)證建立物料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，無任何標(biāo)準(zhǔn)的物料不得用于原料藥生產(chǎn)。3902原料、輔料是否按批取樣檢驗(yàn)。1.查相應(yīng)治理文件。2.購進(jìn)物料時(shí)，是否附供貨商的質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告書。3.抽查某批物料的進(jìn)貨量、樣本數(shù)、取樣時(shí)刻、取樣量、取樣容器，看是否按批、按書面規(guī)定取樣；取樣后，被取樣物料包裝的密封、標(biāo)記情況，樣品的登記、貯存和分發(fā)（化驗(yàn)室）情況。4.留樣觀看樣品的登記和貯存。5.工藝助劑、有害或劇毒的原料、其他專門物料或由同一集團(tuán)公司內(nèi)部或總廠分廠間轉(zhuǎn)移的物料能夠不檢驗(yàn)，先決條件是取得制造商檢驗(yàn)報(bào)告，證明它們符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在物料到貨驗(yàn)收時(shí)，如對(duì)容器、標(biāo)簽和批號(hào)的現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)覺與合同和檢驗(yàn)報(bào)告書不符時(shí)，應(yīng)報(bào)告質(zhì)量及物料部門及時(shí)處理。6.現(xiàn)場(chǎng)考察取樣過程，看是否在規(guī)定的地點(diǎn)、用規(guī)定的方法取樣，幸免取樣的物料受到污染或污染其他物料。3903進(jìn)口原料藥、中藥材、中藥飲片是否有口岸檢驗(yàn)所的藥品檢驗(yàn)報(bào)告。4101物料是否從符合規(guī)定的單位購進(jìn)，是否按規(guī)定入庫。1.依照質(zhì)量治理部門批準(zhǔn)的供貨商清單，抽查進(jìn)貨貨源。2.查物料治理規(guī)程，看物料入庫時(shí)，是否進(jìn)行了檢驗(yàn)、驗(yàn)收、核對(duì)（參見3801條）。4201待驗(yàn)、合格、不合格物料是否嚴(yán)格治理。1.檢查相應(yīng)的治理文件。2.分區(qū)治理的設(shè)施、條件和標(biāo)識(shí)。3.色標(biāo)治理的實(shí)施是否切實(shí)可靠。4.退貨是否有效隔離并有相應(yīng)處理及記錄。5.是否有不合格品的有效隔離、處理及記錄。*4202不合格的物料是否專區(qū)存放，是否有易于識(shí)不的明顯標(biāo)志，并按有關(guān)規(guī)定及時(shí)處理。1.不合格物料的專區(qū)存放，差不多原則是有效隔離。2.應(yīng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)識(shí)（色標(biāo)治理）。3.應(yīng)及時(shí)處理并有相應(yīng)記錄。4301有專門要求的物料、中間產(chǎn)品和成品是否按規(guī)定條件儲(chǔ)存。1.專門貯存條件（按國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定）。2.是否按規(guī)定的貯存條件存放，是否超過規(guī)定的存放時(shí)限。3.專門貯存條件的溫、濕度監(jiān)控記錄。4.查相關(guān)的治理文件和記錄，看不符合貯存條件的物料如何處理。4302固體原料和液體原料是否分開儲(chǔ)存，是否有防止揮發(fā)性物料污染其他物料的措施；炮制、整理加工后的凈藥材是否使用清潔容器或包裝，凈藥材是否與未加工、炮制的藥材嚴(yán)格分開。1.固體、液體原料應(yīng)分開儲(chǔ)存。2.固體物料應(yīng)離地儲(chǔ)存，留有適當(dāng)空間，便于清潔、取樣和檢查。3.揮發(fā)性物料的貯存是否設(shè)專庫、有排風(fēng)設(shè)施，其貯存條件應(yīng)能幸免其污染其他物料。4.大型液體貯存容器及附屬管路應(yīng)有標(biāo)識(shí)。5.中藥材見《中藥制劑GMP檢查指南》。*4401麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品（藥材）是否按規(guī)定驗(yàn)收、儲(chǔ)存、保管。1.相關(guān)治理文件。2.貯存規(guī)定（按國家有關(guān)規(guī)定，專庫、雙人雙鎖等）。3.有無購入批件，驗(yàn)收、入庫、領(lǐng)用、發(fā)放記錄。4.抽查帳、物、卡相符情況。4409易燃、易爆和其他危險(xiǎn)品是否按規(guī)定驗(yàn)收、儲(chǔ)存、保管。1.現(xiàn)場(chǎng)檢查相應(yīng)的儲(chǔ)存條件，安全、防火設(shè)施。2.驗(yàn)收、入庫、發(fā)放記錄；帳、物、卡相符情況。3.檢查在室外或放開式庫房的腐蝕性物質(zhì)、易爆炸性物料等，看標(biāo)識(shí)是否脫落，易造成混淆和差錯(cuò)，發(fā)覺此現(xiàn)象時(shí)，應(yīng)制訂糾偏措施。4501物料是否在規(guī)定的有效期/貯存期內(nèi)使用，到有效期時(shí)，是否按規(guī)定復(fù)驗(yàn)；儲(chǔ)存期內(nèi)如有專門情況是否及時(shí)復(fù)驗(yàn)。1.是否通過穩(wěn)定性考察或依照供貨商提供的技術(shù)資料確定物料儲(chǔ)存期。2.對(duì)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析、檢查復(fù)檢期及貯存期的制訂的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。3.近儲(chǔ)存期時(shí)，應(yīng)按規(guī)定復(fù)檢，復(fù)檢后，須給定修改后的貯存期，不得無限期延長儲(chǔ)存期。4.儲(chǔ)存過程中發(fā)生專門情況時(shí)需復(fù)檢。5.查相應(yīng)的治理文件，包括對(duì)記錄、歸檔的要求。*4601藥品標(biāo)簽、使用講明書是否與藥品監(jiān)督治理部門批準(zhǔn)的內(nèi)容、式樣、文字相一致。印有與標(biāo)簽內(nèi)容相同的藥品包裝物，是否按標(biāo)簽治理。1.原料藥無使用講明書，但有紙盒、小紙箱等印刷包裝材料，后者采納與標(biāo)簽治理相同的原則（以下略）。2.相關(guān)的治理文件，包括印刷版本的治理及對(duì)供貨商的專門要求，防止印刷過程中可能發(fā)生的混淆和差錯(cuò)。3.建立標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)，包括文字內(nèi)容、顏色裝飾性內(nèi)容、紙質(zhì)、核對(duì)用編碼或計(jì)算機(jī)條碼等。4.抽查標(biāo)準(zhǔn)，看標(biāo)簽是否按文件要求治理，即有起草、復(fù)核、批準(zhǔn)手續(xù)。*4602標(biāo)簽、使用講明書是否經(jīng)質(zhì)量治理部門校對(duì)無誤后印制、發(fā)放、使用。4701標(biāo)簽、使用講明書是否由專人保管、領(lǐng)用。1.相關(guān)的治理文件。2.質(zhì)量治理部門是否設(shè)專人負(fù)責(zé)標(biāo)簽治理。3.訂貨合同須附標(biāo)準(zhǔn)，驗(yàn)收時(shí)須質(zhì)量治理部門專人核對(duì)。4.倉儲(chǔ)部是否設(shè)專人負(fù)責(zé)保管、發(fā)放，車間是否設(shè)專人負(fù)責(zé)領(lǐng)用。4702標(biāo)簽、使用講明書是否按品種、規(guī)格專柜（庫）存放，是否憑批包裝指令發(fā)放，是否按照實(shí)際需要量領(lǐng)取。1.查相關(guān)治理文件，看是否明確規(guī)定標(biāo)簽物料平衡的同意范圍，非指定人員不得隨意替代指定人員履行標(biāo)簽治理的責(zé)任。2.專人專庫或?qū)９裆湘i。3.抽查按批包裝指令規(guī)定的發(fā)放數(shù)量。4703標(biāo)簽是否記數(shù)發(fā)放，由領(lǐng)用人核對(duì)、簽名。標(biāo)簽使用數(shù)、殘損數(shù)記剩余數(shù)之和是否與領(lǐng)用數(shù)相符。4704印有批號(hào)的殘損標(biāo)簽或剩余標(biāo)簽是否由專人銷毀，是否有記數(shù)，發(fā)放、使用、銷毀是否有記錄。1.相關(guān)治理文件中是否明確規(guī)定標(biāo)簽數(shù)額平衡的計(jì)算方法。2.查領(lǐng)、用、退回、銷毀數(shù)量是否納入批生產(chǎn)記錄中。從實(shí)際批生產(chǎn)記錄中查標(biāo)簽數(shù)額平衡情況。3.查是否有已打批號(hào)或包裝過程中出現(xiàn)的廢標(biāo)簽的處理規(guī)程。4.檢查是否有成批或量大的不合格標(biāo)簽銷毀方法的規(guī)程，在規(guī)程中規(guī)定被銷毀標(biāo)簽品名、規(guī)格、銷毀數(shù)量、銷毀日期、銷毀方式、QA監(jiān)控員簽字等。5.按規(guī)程進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。6.包裝操作中用于印刷標(biāo)簽的設(shè)備應(yīng)加以監(jiān)控，以確保所有印刷的內(nèi)容與包裝操作的實(shí)際情況相符合。7.批包裝記錄中應(yīng)附一張已打印批號(hào)的標(biāo)簽的樣本，如包裝過程中使用了二個(gè)不同批號(hào)的標(biāo)簽，則應(yīng)分不各附一張樣本。五、衛(wèi)生4801企業(yè)是否建立各項(xiàng)衛(wèi)生治理制度，有各種防止污染措施，并由專人負(fù)責(zé)。1.應(yīng)制訂原料藥和中間體生產(chǎn)時(shí)必須遵循的清潔規(guī)程。清潔規(guī)程應(yīng)盡量詳細(xì)，以使不同人員生產(chǎn)不同原料藥時(shí)，均能達(dá)到預(yù)期的清潔要求。2.視實(shí)際情況，車間不一定設(shè)廢物間，但需使用有醒目標(biāo)志的適當(dāng)容器，對(duì)生產(chǎn)中的廢棄物及時(shí)處理。3.清潔規(guī)程應(yīng)足夠詳細(xì)，通常包括以下各個(gè)方面：3.1不同設(shè)備清潔人員的職責(zé)；3.2清潔的方法和程序，必要時(shí)的消毒或滅菌方法；3.3所用工具、清潔劑、濃度或稀釋方法；3.4設(shè)備拆洗方法和安裝方法，以確保清潔效果；3.5取去上一批的標(biāo)識(shí)；3.6清潔、消毒或滅菌的參數(shù)，如壓力、溫度、流量、時(shí)刻、沖洗次數(shù)等；3.7依照產(chǎn)品工藝特點(diǎn)，規(guī)定生產(chǎn)結(jié)束后至清潔之間的最長同意時(shí)刻。3.8已清潔設(shè)備可保留的最長時(shí)刻，在再次使用前，對(duì)設(shè)備進(jìn)行再清潔的方法；3.9規(guī)定清潔后設(shè)備中殘留量可同意的標(biāo)準(zhǔn)，并講明理由。4901是否按生產(chǎn)要求和空氣潔凈級(jí)不制定廠房清潔規(guī)程，內(nèi)容是否包括：清潔方法、程序、間隔時(shí)刻，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點(diǎn)。4902是否按生產(chǎn)要求可空氣潔凈級(jí)不制定設(shè)備清潔規(guī)程，內(nèi)容是否包括：清潔方法、程序、間隔時(shí)刻，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點(diǎn)。1.多品種原料生產(chǎn)線更換品種時(shí)，必須對(duì)設(shè)備進(jìn)行完全清潔。2.在同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一品種時(shí)，應(yīng)在規(guī)定的批次間隔內(nèi)對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔。3.如有阻礙產(chǎn)品質(zhì)量的殘留物，更換批次時(shí)，應(yīng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行完全清潔。4.本批原料藥生產(chǎn)時(shí)，必須記錄通用設(shè)備中前批產(chǎn)品的品種、批號(hào)及日期，以方便對(duì)可能的交叉污染進(jìn)行追溯調(diào)查。5.特定的中間產(chǎn)品、原料藥的生產(chǎn)和儲(chǔ)存可使用專用設(shè)備和容器。6.無菌生產(chǎn)設(shè)備清潔完成后，應(yīng)將設(shè)備或管路中的水排空，必要時(shí)做干燥處理。7.無菌生產(chǎn)設(shè)備采納高壓飽和蒸汽滅菌時(shí)，應(yīng)在溫度較低的地點(diǎn)放置生物指示劑和溫度傳感器。8.使用甲醛作為滅菌劑時(shí)，應(yīng)對(duì)設(shè)備、容器表面的甲醛殘留物進(jìn)行檢測(cè)。4903是否按生產(chǎn)要求和空氣潔凈級(jí)不制定容器清潔規(guī)程，內(nèi)容是否包括：清潔方法、程序、間隔時(shí)刻，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點(diǎn)。1.生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立相應(yīng)的衛(wèi)生規(guī)程，包括人員、設(shè)備、廠房、容器、衛(wèi)生間、潔具間、清洗間、生產(chǎn)過程中設(shè)備和管路的清潔和消毒等（參見清潔驗(yàn)證的內(nèi)容）。2.檢查規(guī)程的執(zhí)行情況，特不注意清潔工具及清潔用具的使用、清潔及貯存過程中的防污染措施。3.不同潔凈區(qū)域或操作間是否有相應(yīng)的清潔規(guī)程，清潔規(guī)程的內(nèi)容是否齊全、具有可操作性。4.檢查清潔和消毒記錄（參見4801～4902條）。5001生產(chǎn)區(qū)是否存放非生產(chǎn)物品和個(gè)人雜物，生產(chǎn)中的廢棄物是否及時(shí)處理。1.相應(yīng)的衛(wèi)生治理文件。2.吸煙、喝飲料及存放食品等個(gè)人雜物僅限于生產(chǎn)區(qū)外的指定場(chǎng)所。5101更衣室、浴室及廁所的設(shè)置是否對(duì)潔凈室（區(qū)）產(chǎn)生不良阻礙。1.盥洗間應(yīng)有冷熱水、洗滌劑/消毒劑，并安裝烘手器，方便人員清潔及手消毒。2.盥洗間應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)隔離，但應(yīng)方便職員使用。3.有相應(yīng)的衛(wèi)生治理及清潔規(guī)程，有專人負(fù)責(zé)清潔。5201工作服的選材是否與生產(chǎn)操作和空氣潔凈級(jí)不要求相一致，且不得混用。結(jié)晶工作服的質(zhì)地是否光滑、不產(chǎn)生靜電，不脫落纖維和顆粒物。1.工作服的治理文件。2.不同潔凈要求工作服的選材是否合理。3.廣義的工作服應(yīng)包括衣、褲、帽、鞋、短襪等。5202無菌工作服的式樣及穿戴方式是否能包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。1.是否有無菌工作服治理文件及穿戴的操作規(guī)程。2.現(xiàn)場(chǎng)查看穿戴方式及式樣是否合理。5203不同空氣潔凈級(jí)不使用的工作服是否分不清洗、整理，必要時(shí)消毒或滅菌，是否制定清洗規(guī)程。5204100，000級(jí)以上區(qū)域的潔凈工作服是否在潔凈室（區(qū)）內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時(shí)是否按要求滅菌。1.應(yīng)設(shè)置不同潔凈區(qū)使用的工作服清洗、整理、存放的洗衣間。2.300，000級(jí)的潔凈工作服可在非潔凈室（區(qū)）洗衣房內(nèi)洗滌、干燥、整理。3.100，000級(jí)以上區(qū)域使用的潔凈工作服應(yīng)在潔凈室（區(qū)）內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時(shí)按要求滅菌。4.10，000級(jí)以上無菌操作區(qū)使用的工作服應(yīng)在10，000級(jí)洗衣間清洗、并經(jīng)滅菌后送入無菌區(qū)操作。5.清洗、消毒或滅菌的記錄。6.清洗、消毒或滅菌的時(shí)刻及使用期限的標(biāo)識(shí)。7.是否有減少污染的措施，如同一級(jí)不工作服，因不同工段污染情況不同，但只用同一個(gè)洗衣機(jī)時(shí)，是否分批洗滌。8.專門品種、專門要求或從事陽性菌操作的工作服的清洗是否有必要的防污染措施。5301潔凈室（區(qū)）是否限于該區(qū)域生產(chǎn)操作人員和經(jīng)批準(zhǔn)的人員進(jìn)入，人員數(shù)量是否嚴(yán)格操縱，對(duì)臨時(shí)外來人員是否進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督。1.進(jìn)入潔凈區(qū)人員數(shù)量應(yīng)有限定。2.應(yīng)有對(duì)外來人員進(jìn)入潔凈室（區(qū)）的治理文件、批準(zhǔn)程序及進(jìn)入登記制度。3.現(xiàn)場(chǎng)檢查對(duì)外來人員進(jìn)行監(jiān)督、指導(dǎo)的執(zhí)行情況。5302進(jìn)入潔凈區(qū)的工作人員（包括維修、輔助人員）是否定期進(jìn)行衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)、潔凈作業(yè)等方面的培訓(xùn)及考核。1.衛(wèi)生教育的相關(guān)治理文件。2.培訓(xùn)記錄、培訓(xùn)考核、培訓(xùn)檔案。5401進(jìn)入潔凈室（區(qū)）的人員是否化妝和佩帶飾物，是否裸手直接接觸藥品，100級(jí)潔凈室（區(qū)）是否裸手操作，不可幸免時(shí)手部是否及時(shí)消毒。1.相關(guān)的治理文件。2.現(xiàn)場(chǎng)是否有使用化妝品、佩帶飾物、裸手直接接觸藥品的現(xiàn)象。3.100級(jí)潔凈室（區(qū)）內(nèi)操作人員是否裸手操作，裸手操作是否可能與產(chǎn)品、容器口或容器蓋內(nèi)表面接觸，有污染產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)。4.無上述風(fēng)險(xiǎn)而不得不裸手操作時(shí)，手部是否經(jīng)常消毒，現(xiàn)場(chǎng)是否有消毒設(shè)備，有無書面規(guī)程，查執(zhí)行情況。5501潔凈室（區(qū)）是否定期消毒；消毒劑是否對(duì)設(shè)備、物料和成品產(chǎn)生污染，消毒劑品種是否定期更換，以防止產(chǎn)生耐藥菌株。1.相關(guān)的治理文件及操作規(guī)程。2.消毒期限、措施方法。3.清潔劑、消毒劑的選擇。4.相關(guān)記錄。5601藥品生產(chǎn)人員是否有健康檔案，直接接觸藥品的生產(chǎn)人員是否每年至少體檢一次。傳染病、皮膚病、皮膚病患者和體表有傷口者是否從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。1.查相關(guān)的治理文件，應(yīng)規(guī)定健康體檢工作的主管部門（或?qū)Ｈ素?fù)責(zé)）、體檢對(duì)象、體檢項(xiàng)目、體檢不合格人員的處理、體檢造冊(cè)登記、體檢檔案的建立等內(nèi)容。2.抽查人員體檢檔案。六、驗(yàn)證*5701企業(yè)是否有驗(yàn)證總打算，進(jìn)行藥品生產(chǎn)驗(yàn)證，是否依照驗(yàn)證對(duì)象建立驗(yàn)證小組，提出驗(yàn)證項(xiàng)目，制定驗(yàn)證方案，并組織實(shí)施。1.驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)中，企業(yè)主管生產(chǎn)和質(zhì)量的負(fù)責(zé)人及質(zhì)量治理部門負(fù)責(zé)人必須對(duì)驗(yàn)證負(fù)責(zé)，但驗(yàn)證小組的形式能夠是專職的，也能夠是兼職的。供貨商及咨詢公司參與的驗(yàn)證文件需本公司質(zhì)量治理部門簽名認(rèn)可。2.制訂驗(yàn)證總打算：企業(yè)應(yīng)制訂驗(yàn)證總打算（ValidationMasterPlan），闡述企業(yè)應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證的各個(gè)系統(tǒng)、驗(yàn)證所遵循的規(guī)范、各系統(tǒng)驗(yàn)證應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)，即驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)施打算。驗(yàn)證總打算應(yīng)包括生產(chǎn)工藝、清潔程序、分析方法、中間操縱測(cè)試程序以及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證。此外，還應(yīng)規(guī)定起草、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施驗(yàn)證各時(shí)期工作人員的職責(zé)和要求。檢查是否有驗(yàn)證總打算，對(duì)質(zhì)量有重要阻礙的系統(tǒng)和程序不得遺漏；檢查驗(yàn)證總打算中是否有偏差討論和最終評(píng)估的要求。3.是否按驗(yàn)證總打算制訂了各系統(tǒng)及工藝驗(yàn)證打算并實(shí)施驗(yàn)證。4.驗(yàn)證后應(yīng)建立日常監(jiān)控打算，檢查是否制訂監(jiān)控打算。5.回憶性驗(yàn)證不要求有事先制訂的驗(yàn)證方案，但要求有講明產(chǎn)品質(zhì)量及系統(tǒng)穩(wěn)定的數(shù)據(jù)資料，查企業(yè)產(chǎn)品及系統(tǒng)（如水系統(tǒng)、HVAC等）的日常監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)的年度總結(jié)報(bào)告，查偏差調(diào)查處理報(bào)告。*5702藥品生產(chǎn)驗(yàn)證內(nèi)容是否包括空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝及其變更、設(shè)備清洗、要緊原輔材料變更。1.廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)（HVAC）。1.1按HVAC驗(yàn)證打算檢查安裝確認(rèn)（IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（OQ）記錄，查壓差表校準(zhǔn)記錄。1.2查廠房驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告；查生產(chǎn)區(qū)溫、濕度要求；潔凈區(qū)要緊廠房換氣次數(shù)的設(shè)計(jì)與實(shí)測(cè)結(jié)果；查驗(yàn)證后是否建立潔凈廠房環(huán)境監(jiān)控打算；平面布置圖是否顯示壓差表位置、氣流方向。1.3抽查高效過濾器檢漏試驗(yàn)原始記錄，抽查過濾器更換記錄，檢查日常生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控測(cè)試結(jié)果，看結(jié)果超標(biāo)時(shí)的處理措施。1.4查空氣凈化系統(tǒng)的送、回風(fēng)系統(tǒng)管道圖，并抽查驗(yàn)證或測(cè)試的結(jié)果。1.5產(chǎn)塵工序的捕塵設(shè)施，檢查是否有捕塵處理設(shè)施，以幸免交叉污染的發(fā)生；操作室是否保持相對(duì)負(fù)壓；其空氣凈化系統(tǒng)是否利用了回風(fēng)，在回風(fēng)處理中，過濾系統(tǒng)是否有效，有無驗(yàn)證數(shù)據(jù)和材料；不利用回風(fēng)的直排式，是否有粉塵收集裝置并有防止空氣倒流的措施。1.6回風(fēng)不宜直接與新風(fēng)管相接，以防止室外空氣直接進(jìn)入潔凈區(qū)，從而造成污染（系統(tǒng)臨時(shí)故障時(shí)，室外空氣易通過回風(fēng)管進(jìn)入室內(nèi)，造成污染）。2.工藝用水系統(tǒng)。2.1飲用水、純化水注射用水系統(tǒng)。2.2飲用水應(yīng)符合國家飲用水標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)自制飲用水系統(tǒng)要查系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告，并檢查水質(zhì)定期測(cè)試的結(jié)果。2.3純化水及注射用水系統(tǒng)要檢查安裝確認(rèn)（IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（OQ）、性能確認(rèn)（PQ）記錄，特不要檢查驗(yàn)證期間純化水使用回路的微生物監(jiān)控結(jié)果，貯罐呼吸過濾器的完好性。2.4驗(yàn)證完成后是否有系統(tǒng)操作規(guī)程及監(jiān)控打算，應(yīng)有制水工藝流程圖，包括各功能段設(shè)置、使用管路（回路）、取樣點(diǎn)位置及編號(hào)、各段水質(zhì)操縱標(biāo)準(zhǔn)、警戒限度及糾偏限度、監(jiān)控頻率。2.5純化水系統(tǒng)要查防污染措施，如何對(duì)貯罐及管路進(jìn)行清潔及消毒，采納的方法、頻率和實(shí)際效果。2.6檢查年度總結(jié)報(bào)告（如運(yùn)行超過一年），看系統(tǒng)運(yùn)行是否穩(wěn)定可靠，看偏差緣故及糾正措施，要查系統(tǒng)出現(xiàn)偏差時(shí)，是否對(duì)受阻礙的批做過增補(bǔ)試驗(yàn)，并從結(jié)果評(píng)價(jià)偏差對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的阻礙。2.7《中國藥典》2000版對(duì)純化水無微生物要求，但我國GMP規(guī)范（1998年修訂）要求工藝用水不得低于飲用水標(biāo)準(zhǔn)，我國飲用水微生物標(biāo)準(zhǔn)為細(xì)菌總數(shù)＜100個(gè)菌/ml；總大腸菌群＜3個(gè)/L。因此，應(yīng)采取措施對(duì)純化水系統(tǒng)微生物污染加以操縱。美國藥典對(duì)飲用水的操縱標(biāo)準(zhǔn)為＜100CFU/ml以內(nèi)；歐洲藥典甚至要求純化水的細(xì)菌內(nèi)毒素操縱在0.25EU/ml以內(nèi)。因此，原料藥生產(chǎn)廠對(duì)純化水系統(tǒng)的微生物操縱切不可掉以輕心。3.生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。3.1生產(chǎn)工藝及其他產(chǎn)品驗(yàn)證的基礎(chǔ)是工藝設(shè)備及輔助系統(tǒng)差不多完成，符合設(shè)定要求。3.2在工藝驗(yàn)證中應(yīng)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并以正式記錄形式收集在驗(yàn)證文件中。與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)，如為將能量消耗或所用設(shè)備減到最少而操縱的變量，無需包括在工藝驗(yàn)證中。3.3工藝驗(yàn)證中，應(yīng)確認(rèn)每種原料藥的雜質(zhì)都在規(guī)定限度內(nèi)。如有可能，應(yīng)與工藝研發(fā)時(shí)期確定的雜質(zhì)限度或用于臨床或用于毒理研究批次的數(shù)據(jù)相比較，驗(yàn)證批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)不得低于規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。3.4查三批產(chǎn)品（有代表性）驗(yàn)證的完整記錄，看工藝運(yùn)行是否穩(wěn)定，特不要看這三批產(chǎn)品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差及處理意見。3.5檢查三批驗(yàn)證產(chǎn)品相應(yīng)原料批檔案，看批檔案是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料無標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的偏差。3.6無菌產(chǎn)品驗(yàn)證應(yīng)檢查驗(yàn)證試驗(yàn)產(chǎn)品滅菌的所有文件，該批產(chǎn)品用水的檢驗(yàn)結(jié)果。3.7如系無菌原料藥，還應(yīng)注意檢查以下驗(yàn)證的內(nèi)容和結(jié)果：

器具、設(shè)備（灌裝器具、同意容器）滅菌程序驗(yàn)證的驗(yàn)證報(bào)告。

容器干熱滅菌驗(yàn)證數(shù)據(jù)。

生產(chǎn)人員無菌衣的清潔、滅菌記錄。

無菌生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)。3.8原料供貨商可作為原料的項(xiàng)目來看待，主藥供貨商變更時(shí)，應(yīng)按變更治理規(guī)程進(jìn)行驗(yàn)證或必要的試驗(yàn)。必要時(shí)，查進(jìn)貨驗(yàn)收記錄。3.9抽查工藝規(guī)程，看工藝改變時(shí)，有無變更的驗(yàn)證依據(jù)和記錄。4.清潔驗(yàn)證4.1原料藥清潔驗(yàn)證的重點(diǎn)是殘留、污染或異物夾帶等對(duì)原料藥的質(zhì)量造成極大危險(xiǎn)的工序。原料藥生產(chǎn)中，通過蒸餾、結(jié)晶、沉淀分離、離心洗滌、干燥等方法往往可將雜質(zhì)除去或降低到一個(gè)能夠同意的標(biāo)準(zhǔn)，因此，通常不必在原料藥生產(chǎn)的前道工序進(jìn)行嚴(yán)格意義上的清潔驗(yàn)證。4.2假如多個(gè)原料藥或中間體生產(chǎn)使同某些共用設(shè)備，且用同一程序進(jìn)行清潔，則需選擇有代表性的中間體或原料藥做清潔驗(yàn)證。應(yīng)依照溶解性、清洗難度，以及由活性、毒性和穩(wěn)定性計(jì)算出的殘留量作為清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)。4.3無菌原料藥的驗(yàn)證應(yīng)包括滅菌設(shè)備、藥液濾過系統(tǒng)和分裝系統(tǒng)，應(yīng)對(duì)無菌操作的所有工序分時(shí)期、分布進(jìn)行無菌驗(yàn)證。4.4少量有機(jī)物殘留及水分仍能促進(jìn)微生物生長，原料藥及中間體可能經(jīng)一段時(shí)刻后才產(chǎn)生有害的降解產(chǎn)物，因此，應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)刻間隔監(jiān)測(cè)清潔驗(yàn)證的效果，以確定清潔后清潔狀態(tài)能夠保持的最長時(shí)刻。4.5設(shè)備的清潔程度可用化學(xué)或儀器分析方法測(cè)試。目測(cè)能檢測(cè)到用取樣和（或）分析方法測(cè)不到的集中在小面積上的嚴(yán)峻污染，清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括“目測(cè)合格”。4.6清潔驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)的制訂原則。

企業(yè)應(yīng)當(dāng)依照原料藥的性質(zhì)和生產(chǎn)設(shè)備實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的，能實(shí)現(xiàn)并通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。

化學(xué)原料藥全過程的清潔通常分為二級(jí)：早期中間體之間的轉(zhuǎn)換采納“2級(jí)清潔”，清潔后，設(shè)備即可用于中間體的生產(chǎn)。清潔的要求是目檢潔凈、無可見殘留物，同時(shí)要考慮化學(xué)殘留量；獲得原料藥粗品后，采納“1級(jí)清潔”，合格標(biāo)準(zhǔn)是目檢潔凈、無可見殘留物，且需考慮化學(xué)、清潔劑殘留和微生物污染水平。4.7清潔驗(yàn)證的參照標(biāo)準(zhǔn)。

目測(cè)檢查：干燥的設(shè)備表面無可見殘留物。

化學(xué)殘留限度：設(shè)備中的總殘留限度＝最小批產(chǎn)量×0.1％。關(guān)于一些高致敏或強(qiáng)毒性的原料藥，不采納上述標(biāo)準(zhǔn)，須用無可見阻礙的量（NOEL，Noobservableeffectlevel）來計(jì)算前一產(chǎn)品在清洗后的設(shè)備最大同意殘留量（MAR）（參見《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》p589）。4.8原料藥新生產(chǎn)線的清潔驗(yàn)證一般可在試生產(chǎn)（產(chǎn)品驗(yàn)證）時(shí)期進(jìn)行，應(yīng)檢查：

選擇的清潔參照物及理由；

取樣點(diǎn)位置；

清潔應(yīng)達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)；

是否只取最終淋洗水樣（直接簡單淋洗水樣的代表性比較差，通常需要將循環(huán)一段時(shí)刻，或采納攪拌方法使水樣有較好的代表性），進(jìn)行檢驗(yàn)，證明達(dá)到清潔標(biāo)準(zhǔn)。4.9有無清潔驗(yàn)證規(guī)程，規(guī)程中是否規(guī)定清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時(shí)刻、經(jīng)清潔后設(shè)備可貯存的最長時(shí)刻），同品種不同批之間的清潔、品種變更時(shí)的清潔是否有明確規(guī)定和記錄。4.10清潔驗(yàn)證采納的檢驗(yàn)方法如不是藥典規(guī)定的法定方法，應(yīng)進(jìn)行方法驗(yàn)證。4.11口服原料藥后道工序清潔驗(yàn)證示例請(qǐng)見本指南附錄。*5703關(guān)鍵設(shè)備及無菌藥品的驗(yàn)證內(nèi)容是否包括滅菌設(shè)備、藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng)。1.設(shè)備驗(yàn)證的概念是設(shè)備的IQ、OQ。2.供貨商提供的IQ和OQ方案，可供參考，但需企業(yè)驗(yàn)證主管部門認(rèn)可，按驗(yàn)證治理規(guī)程經(jīng)批準(zhǔn)后實(shí)施。3.檢查設(shè)備所帶計(jì)量儀表是否按規(guī)定校準(zhǔn)。4.檢查IQ和OQ資料，看設(shè)備能力指標(biāo)是否達(dá)到供貨商技術(shù)資料或設(shè)計(jì)單位的標(biāo)準(zhǔn)。5.使用適當(dāng)替代品或正常原料，進(jìn)行工藝驗(yàn)證，檢查方法可參考5702條。5801生產(chǎn)一定周期后是否進(jìn)行再驗(yàn)證。按以下各點(diǎn)，檢查企業(yè)再驗(yàn)證實(shí)施情況：1.法規(guī)規(guī)定的再驗(yàn)證。1.1企業(yè)對(duì)再驗(yàn)證應(yīng)有明確規(guī)定，如：高效過濾器的檢漏試驗(yàn)，通常一年一次。標(biāo)準(zhǔn)參見《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》。1.2與驗(yàn)證相關(guān)的儀表和儀器，應(yīng)按國家有關(guān)規(guī)定定期校準(zhǔn)。2.對(duì)驗(yàn)證其他形式的講明2.1能夠?qū)Ξa(chǎn)品（可計(jì)量指標(biāo)）、生產(chǎn)環(huán)境、水系統(tǒng)、投訴、不合格批號(hào)緣故等進(jìn)行調(diào)查，查哪些系統(tǒng)已發(fā)生變化，應(yīng)進(jìn)行大檢修或做適當(dāng)調(diào)整，然后針對(duì)具體情況制訂驗(yàn)證打算進(jìn)行再驗(yàn)證，這即是變更性再驗(yàn)證。2.2可采納年度總結(jié)的形式，進(jìn)行趨勢(shì)分析，假如正常生產(chǎn)中收集的數(shù)據(jù)穩(wěn)定，講明已驗(yàn)證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移，生產(chǎn)運(yùn)行始終處在良好的受控狀態(tài)，此條件下，沒有必要進(jìn)行系統(tǒng)的再驗(yàn)證。事實(shí)上際意義與回憶性驗(yàn)證相似。2.3因原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)、所生產(chǎn)批次有限，或由于設(shè)備已有某種變更，無法從連續(xù)生產(chǎn)中得到數(shù)據(jù)時(shí)，可開展同步驗(yàn)證。同步驗(yàn)證所得的原料藥，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性考察，符合要求后方可放行銷售。此外，應(yīng)對(duì)留樣的穩(wěn)定性接著進(jìn)行考察，確保產(chǎn)品質(zhì)量。5901驗(yàn)證工作完成后是否寫出驗(yàn)證報(bào)告，由驗(yàn)證工作負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)。1.某一系統(tǒng)所有驗(yàn)證活動(dòng)完成后，是否同時(shí)完成相應(yīng)的驗(yàn)證報(bào)告。2.驗(yàn)證各個(gè)時(shí)期的工作全部完成后，是否有一份驗(yàn)證小結(jié)。特不要注意偏差處理和評(píng)估意見。3.按驗(yàn)證總打算完成驗(yàn)證后，是否有一個(gè)項(xiàng)目的總結(jié)報(bào)告。6001驗(yàn)證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容是否以文件形式歸檔保存，驗(yàn)證文件是否包括驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、評(píng)價(jià)和建議、批準(zhǔn)人等。1.檢查驗(yàn)證文件及內(nèi)容的組成是否完善。完整的驗(yàn)證文件應(yīng)包括以下內(nèi)容：

驗(yàn)證的目的和實(shí)施的前提條件；

驗(yàn)證采納的方法和程序；

取樣方法和檢測(cè)方法、合格標(biāo)準(zhǔn)；

生產(chǎn)過程所使用的檢測(cè)設(shè)備的校準(zhǔn)；

驗(yàn)證原始檢測(cè)數(shù)據(jù)記錄、結(jié)果；

批準(zhǔn)項(xiàng)目，必要時(shí)可注明再驗(yàn)證的周期；

驗(yàn)證報(bào)告。2.驗(yàn)證結(jié)果的總結(jié)報(bào)告、驗(yàn)證結(jié)論等。2.1驗(yàn)證文件是否具有可追溯性：查驗(yàn)證文件是否有編號(hào)系統(tǒng)，保證驗(yàn)證的各種資料可互相查證。2.2驗(yàn)證文件應(yīng)有驗(yàn)證資料一覽表。2.3驗(yàn)證文件是否按文件要求歸檔。七、文件6101企業(yè)是否有生產(chǎn)治理、質(zhì)量治理的各項(xiàng)制度和記錄。6102企業(yè)是否有廠房、設(shè)施和設(shè)備的使用、維護(hù)、保養(yǎng)、檢修等制度和記錄。6103企業(yè)是否有不合格藥品治理、物料退庫和報(bào)廢、緊急情況處理等制度和記錄。6104企業(yè)是否有環(huán)境、廠房、設(shè)備、人員等衛(wèi)生治理制度和記錄。6105企業(yè)是否有對(duì)人員進(jìn)行本規(guī)范和專業(yè)技術(shù)等培訓(xùn)的制度和記錄。1.相應(yīng)的治理制度。2.制度的執(zhí)行情況及記錄。6201企業(yè)是否制定產(chǎn)品生產(chǎn)治理文件，包括：工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄等，其內(nèi)容是否符合規(guī)定。1.查是否按所生產(chǎn)藥品的品種制定相應(yīng)的工藝規(guī)程。工藝規(guī)程的內(nèi)容是否齊全，能否作為該品種生產(chǎn)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。工藝規(guī)程的內(nèi)容與該品種的生產(chǎn)質(zhì)量實(shí)際要求是否相符合。工藝規(guī)程（MasterFormula）的內(nèi)容通常包括：1.1品名以及與產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的代碼（具體技術(shù)文件可歸入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中）；1.2成品有效期（可附穩(wěn)定性考察總結(jié)，證明有效期制訂有據(jù)可查）；1.3產(chǎn)品規(guī)格和批量；1.4所用原料清單（闡明每一原料的名稱、代號(hào)和用量，對(duì)加工過程中可能消逝的物料應(yīng)作講明）；1.5最終物料平衡限度，必要時(shí)，歡迎講明中間產(chǎn)品的物料平衡限度；1.6要緊設(shè)備一覽表及講明；1.7關(guān)鍵設(shè)備的預(yù)備（如設(shè)備的清洗、組裝、校驗(yàn)、滅菌等）方法和相應(yīng)的方法編號(hào)；1.8詳細(xì)的加工步驟（如物料的核對(duì)、預(yù)處理，加入物料的順序，混合時(shí)刻，溫度等）；1.9中間操縱方法及其合格限度；1.10半成品的貯存要求，包括容器、標(biāo)簽及專門貯存條件；1.11必要的安全、避光等特不注意事項(xiàng)。2.標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和崗位操作法，內(nèi)容是否具體，可操作并符合生產(chǎn)實(shí)際。內(nèi)容通常包括：2.1生產(chǎn)操作方法和要點(diǎn)；2.2重點(diǎn)操作的復(fù)核、復(fù)查；2.3中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及操縱；2.4安全和勞動(dòng)愛護(hù)；2.5設(shè)備維修、清洗；2.6異常情況處理和報(bào)告；2.7工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生等。3.抽查批生產(chǎn)記錄，是否具有可追溯性，填寫的內(nèi)容與所制定的工藝規(guī)程以及相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是否相符合，內(nèi)容通常包括：3.1產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)批號(hào)、生產(chǎn)日期；3.2操作者、復(fù)核者的簽名；3.3有關(guān)操作與設(shè)備；3.4相關(guān)生產(chǎn)時(shí)期的產(chǎn)品數(shù)量；3.5物料平衡的計(jì)算；3.6生產(chǎn)過程的操縱記錄；3.7專門問題記錄如偏差記錄、調(diào)查、評(píng)估等內(nèi)容。6301企業(yè)是否制定產(chǎn)品質(zhì)量治理文件，包括：藥品的申請(qǐng)和審批文件；物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其檢驗(yàn)操作規(guī)程；產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察；批檢驗(yàn)記錄等。其內(nèi)容是否符合規(guī)定。按要求檢查相關(guān)的治理文件。6401是否建立文件的起草、修訂、審查、批準(zhǔn)、撤銷、印制及保管的治理制度。1.文件治理制度。2.起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、頒發(fā)、分發(fā)、復(fù)印文件及過期文件收回、歸檔等規(guī)定。3.文件系統(tǒng)、文件編號(hào)治理文件。6402分發(fā)、使用的文件是否為批準(zhǔn)的現(xiàn)行文本。已撤銷和過時(shí)的文件除留檔備查外，是否在工作現(xiàn)場(chǎng)出現(xiàn)。1.生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)是否有崗位操作相關(guān)的先行版本的文件。2.查過期文件的收回情況及記錄。3.現(xiàn)場(chǎng)有無未經(jīng)批準(zhǔn)的或過時(shí)作廢的文件。4.撤銷文件的留檔。6501文件的制定是否符合規(guī)定。1.檢查各類文件的制定是否符合要求。2.文件的標(biāo)題是否針對(duì)文件內(nèi)容提出，能清晰地講明文件的性質(zhì)。3.各類文件是否有便于識(shí)不其文本、類不的系統(tǒng)編碼和日期。4.文件使用的語言是否確切、易明白。5.記錄填寫數(shù)據(jù)時(shí)是否有足夠的空格。6.文件制定、審查和批準(zhǔn)的責(zé)任是否明確，并有責(zé)任人簽名。7.文件涉及的相關(guān)部門連接點(diǎn)是否明確，職責(zé)、任務(wù)是否分清。八、生產(chǎn)管理*6601生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的修訂是否按規(guī)定程序辦理。1.按所生產(chǎn)原料藥品種制訂相應(yīng)的工藝規(guī)程。2.工藝規(guī)程包括以下內(nèi)容：

要緊中間體或原料藥的名稱、文件編號(hào)。

詳細(xì)的工藝流程圖，標(biāo)有單元操作，所用的設(shè)備，各工序添加各種物料的名稱、規(guī)格及數(shù)量，關(guān)鍵工藝步驟的細(xì)節(jié)，關(guān)鍵操縱參數(shù)（時(shí)刻、溫度、壓力等）和監(jiān)控點(diǎn)；取樣方法及要求、中間操縱及其標(biāo)準(zhǔn)；必要時(shí)，需講明完成某一工序和/或整個(gè)工藝過程的時(shí)限；按工藝步驟或時(shí)刻計(jì)算的預(yù)期產(chǎn)率范圍；原料藥生產(chǎn)過程中需遵循的預(yù)防措施及注意事項(xiàng)。

標(biāo)有名稱和代碼（代表質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）的原料和中間體的完整清單。

準(zhǔn)確講明每種原料和中間體的投料量或投料比，包括計(jì)量單位。假如投料量不是固定的，應(yīng)注明每批批量或產(chǎn)率的計(jì)算方法。此外，歡迎包括數(shù)量合理變動(dòng)范圍。

為保證中間體或原料藥適用性而制訂的貯存要求，包括標(biāo)簽、包裝材料的專門貯存條件及期限。3.檢查要點(diǎn)。3.1是否按照國家食品藥品監(jiān)督治理部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)；3.2內(nèi)容是否齊全，能否作為原料藥生產(chǎn)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；3.3內(nèi)容與其品種的生產(chǎn)質(zhì)量實(shí)際要求是否相符合；3.4工藝規(guī)程的修訂，是否按制訂時(shí)的程序辦理修訂審批手續(xù)；3.5操作規(guī)程的制訂，內(nèi)容是否具體，可操作并符合生產(chǎn)實(shí)際；3.6是否存在以下問題：文件編制不符合工藝規(guī)程的差不多要求，文件過多重復(fù)，文件構(gòu)不成完整的系統(tǒng)，文件內(nèi)容缺乏可操作性，如缺乏溫度、流量、壓力、濃度、攪拌速度、時(shí)刻、淋洗次數(shù)等操縱參數(shù)；3.7標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的修訂，是否按規(guī)定程序辦理審批手續(xù)。6701產(chǎn)品是否進(jìn)行物料平衡檢查。物料平衡計(jì)算結(jié)果超出規(guī)定范圍時(shí)，是否進(jìn)行調(diào)查，在得出合理解釋、確認(rèn)無潛在質(zhì)量事故后，再按正常產(chǎn)品處理。1.檢查原料藥生產(chǎn)規(guī)定工序的實(shí)際收率是否在同意范圍內(nèi)，物料平衡限度是否列入工藝規(guī)程/批生產(chǎn)記錄。2.物料平衡是否按生產(chǎn)工序進(jìn)行；是否按規(guī)定的限度范圍，進(jìn)行檢查確認(rèn)。3.出現(xiàn)偏差時(shí)的記錄，偏差情況的處理、分析和結(jié)論。4.對(duì)物料平衡的確認(rèn)，有無質(zhì)量治理部門或車間主管人員的審核。6801批生產(chǎn)記錄是否及時(shí)填寫、字跡清晰、內(nèi)容真實(shí)、數(shù)據(jù)完整，并由操作人及復(fù)核人簽名。1.空白的批生產(chǎn)記錄發(fā)放之前，應(yīng)當(dāng)檢查版本是否正確，并建立發(fā)放記錄。2.批生產(chǎn)記錄是否具有可追溯性。3.批生產(chǎn)記錄中有無偏差記錄、調(diào)查、評(píng)估的內(nèi)容。4.審查填寫的內(nèi)容與所制訂的工藝規(guī)程以及相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是否相符合。5.審查填寫的內(nèi)容是否真實(shí)、可靠，數(shù)據(jù)是否完整。6.記錄填寫是否及時(shí)，字跡清晰。7.記錄有無操作人、復(fù)核人簽名。8.返工應(yīng)有相應(yīng)的返工記錄。*6802批生產(chǎn)記錄是否保持清潔、無撕毀和任意涂改現(xiàn)象。批生產(chǎn)記錄填寫錯(cuò)誤時(shí)，是否按規(guī)定更改。批生產(chǎn)記錄是否按批號(hào)歸檔，保存至藥品有效期后一年。1.記錄更改方式是否正確。2.記錄的保存和治理是否符合規(guī)定。6803原料藥的生產(chǎn)記錄是否具有可追蹤性，其批生產(chǎn)記錄至少從粗品的精制工序開始。查實(shí)際批生產(chǎn)記錄的如下內(nèi)容：1.日期，某些情況下還需記錄時(shí)刻。2.批記錄是否從粗品的精制開始。3.要緊設(shè)備（如反應(yīng)釜、干燥器、磨粉機(jī)等）的編號(hào)或標(biāo)識(shí)。4.每批所用原料、中間體或任何用于生產(chǎn)的返工物料的重量、單位、批號(hào)。5.記錄關(guān)鍵工藝的實(shí)際數(shù)值。6.取樣。7.每個(gè)關(guān)鍵操作步驟的操作人員、主管或復(fù)核人員的簽名。8.中間操縱和化驗(yàn)室的測(cè)試結(jié)果。9.每個(gè)工序或時(shí)刻段的實(shí)際產(chǎn)率。10.對(duì)中間體或原料藥的包裝材料和標(biāo)簽的講明。11.原料藥或中間體的商業(yè)標(biāo)簽的講明。12.對(duì)發(fā)覺的異常情況進(jìn)行的查處及評(píng)估意見，或注明調(diào)查專題報(bào)告的索引號(hào)，可進(jìn)行追溯查詢。13.放行測(cè)試的結(jié)果。*6901藥品是否按規(guī)定劃分生產(chǎn)批次，并編制生產(chǎn)批號(hào)。1.原料藥混合批號(hào)的有效期應(yīng)以生產(chǎn)日期最早批號(hào)的有效期為混合批號(hào)的有效期。進(jìn)行混合的原料批必須是按同一工藝生產(chǎn)、符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的，且應(yīng)具有可追溯性的批生產(chǎn)記錄。2.是否有批號(hào)編制系統(tǒng)的SOP，確保每批中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品或成品都有特定的批號(hào)。3.批號(hào)編制系統(tǒng)的SOP是否能確保同一批號(hào)可不能重復(fù)出現(xiàn)（包括返工批）。4.批號(hào)給定后是否立即記錄（如記錄在工作日志中），批號(hào)記錄的內(nèi)容應(yīng)包括給定批號(hào)的日期、產(chǎn)品名稱和批量。5.在有效受控的條件下（通過驗(yàn)證或檢驗(yàn)，確保降解物或微生物的污染不阻礙原料藥的質(zhì)量），同意將上一批號(hào)的同一中間體或原料藥的剩余物帶入下幾個(gè)連續(xù)批號(hào)。6.任何情況下，都不同意將不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批分成小批與其他符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批混合，或?qū)⑼素浀脑纤幰酝惙绞交厥仗幚怼?001生產(chǎn)前是否確認(rèn)無上次生產(chǎn)遺留物。1.相關(guān)的治理文件。2.實(shí)施確認(rèn)的記錄并現(xiàn)場(chǎng)抽查。7002是否有防止塵埃產(chǎn)生和擴(kuò)散的有效措施。是否采取了適當(dāng)?shù)募夹g(shù)手段或治理措施來防止交叉污染，例如：1.在隔離區(qū)內(nèi)生產(chǎn)藥品（如青霉素），或采納時(shí)期式生產(chǎn)方式（時(shí)刻間隔），生產(chǎn)一時(shí)期后隨即進(jìn)行清潔。2.有適當(dāng)?shù)木彌_間、壓差及空氣凈化手段。3.設(shè)直排風(fēng)或減少循環(huán)風(fēng)量。4.在易發(fā)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員穿戴防護(hù)服。5.采納有效的清潔和降低污染的方法/程序。6.使用“全封閉生產(chǎn)系統(tǒng)”。7.對(duì)殘留物進(jìn)行監(jiān)測(cè)。8.標(biāo)明設(shè)備的清潔狀態(tài)。*7003不同品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作是否在同一操作間同時(shí)進(jìn)行。*7004有數(shù)條包裝線同時(shí)包裝時(shí)，是否采取隔離或其他有效防止污染和混淆的設(shè)施。1.相關(guān)的治理文件。2.同一室內(nèi)是否同時(shí)或連續(xù)生產(chǎn)不同的產(chǎn)品。3.有效的設(shè)施或措施。*7005無菌藥品生產(chǎn)直接接觸藥品的包裝材料是否回收使用。1.相關(guān)的治理文件。2.按國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不得重復(fù)使用的玻璃瓶是否回收使用。3.檢查其包裝材料的購入、領(lǐng)取、發(fā)放、使用記錄。7006是否有防止物料及產(chǎn)品所產(chǎn)生的氣體、蒸汽、噴霧物或生物體等引起交叉污染的措施。1.相關(guān)的治理文件。2.采取的措施或設(shè)施。7007是否有書面規(guī)程，明確規(guī)定無菌藥品生產(chǎn)直接接觸藥品的包裝材料、設(shè)備和其他物品的清洗、干燥、滅菌到使用的最長貯存時(shí)刻。1.相關(guān)的治理文件。2.清洗、干燥、滅菌的時(shí)刻及使用期限的標(biāo)識(shí)。7008無菌藥品的藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時(shí)刻間隔是否有明確規(guī)定。1.相關(guān)的治理文件。2.保證在規(guī)定間隔時(shí)刻內(nèi)完成滅菌的設(shè)備生產(chǎn)能力，計(jì)算其能否保證在限定的時(shí)刻內(nèi)完成。7009每一生產(chǎn)操作間或生產(chǎn)用設(shè)備、容器是否有所生產(chǎn)的產(chǎn)品或物料名稱、批號(hào)、數(shù)量等狀態(tài)標(biāo)志。1.相關(guān)的治理文件。2.查物料、中間體容器、要緊生產(chǎn)設(shè)備是否有適當(dāng)標(biāo)志標(biāo)明被加工產(chǎn)品或物料的名稱及其含量或效價(jià)、批號(hào)。7013原料藥生產(chǎn)使用敞口設(shè)備或打開設(shè)備操作時(shí)，是否有幸免污染措施。物料、中間產(chǎn)品和原料藥在廠房內(nèi)或廠房間的流轉(zhuǎn)是否有幸免混淆和污染的措施。1.相應(yīng)的治理文件。2.現(xiàn)場(chǎng)檢查。7014原料藥生產(chǎn)是否建立發(fā)酵用菌種保管、使用、儲(chǔ)存、復(fù)壯、篩選等治理制度，并有記錄。1.應(yīng)建立生產(chǎn)用菌種的原始種子批、主代種子批和工作種子批系統(tǒng)。2.種子批系統(tǒng)應(yīng)有生產(chǎn)用菌種的原始來源、菌種特征鑒定、傳代譜系、菌種是否為單一純微生物、生產(chǎn)和培育特征、最適宜保存條件等完整資料。3.各種子批應(yīng)分不在能保持菌種活力、防止污染的適當(dāng)?shù)臈l件下保存。4.菌種的使用和儲(chǔ)存應(yīng)有記錄。5.菌種應(yīng)依照情況進(jìn)行周期性的檢測(cè)，確認(rèn)其適用性。6.應(yīng)只有授權(quán)人員才能進(jìn)入細(xì)胞庫（ICH標(biāo)準(zhǔn)）。*7101是否依照產(chǎn)品工藝規(guī)程選用工藝用水，工藝用水是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是否依照驗(yàn)證結(jié)果，規(guī)定檢驗(yàn)周期，是否定期監(jiān)控并有完整記錄。1.查工藝用水系統(tǒng)的合理性。2.無菌原料藥精制工藝用水及直接接觸無菌原料藥的包裝材料的最后洗滌用水應(yīng)符合注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（ICH標(biāo)準(zhǔn)）。3.非無菌原料藥精制工藝用水應(yīng)符合純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。4.工藝用水應(yīng)制訂微生物或細(xì)菌內(nèi)毒素限度標(biāo)準(zhǔn)。5.工藝用水水質(zhì)操縱的檢驗(yàn)周期及檢驗(yàn)項(xiàng)目。6.工藝用水檢驗(yàn)記錄。7.工藝用水取樣點(diǎn)及使用點(diǎn)的設(shè)置及監(jiān)控記錄。7201成品是否有批包裝記錄，記錄內(nèi)容是否完整。1.檢查包裝作業(yè)的如下內(nèi)容：1.1原料藥名稱、批號(hào)、待包裝品數(shù)量、可能產(chǎn)量；1.2包裝日期和時(shí)刻；1.3各重要時(shí)期操作人員姓名的縮寫及包裝作業(yè)負(fù)責(zé)人簽名；1.4包裝機(jī)/包裝線編號(hào)；1.5關(guān)鍵檢查（如批號(hào)、日期、標(biāo)簽數(shù)）操作人及復(fù)核人簽名；1.6批包裝記錄中附所用印刷材料的實(shí)樣；1.7廢品數(shù)量、抽樣量、實(shí)得產(chǎn)量數(shù)據(jù)；1.8超出規(guī)定范圍時(shí)進(jìn)行調(diào)查處理的講明。2.批包裝記錄是否納入批生產(chǎn)記錄。7202藥品零頭包裝合為一個(gè)合箱時(shí)，批號(hào)是否超過兩個(gè)。合箱外是否標(biāo)明組成合箱藥品的批號(hào)，并建立合箱記錄。1.相應(yīng)的治理文件。2.合箱情況的記錄。3.在包裝上的批號(hào)標(biāo)識(shí)。7203原料藥生產(chǎn)中能夠重復(fù)利用的包裝容器，是否依照書面程序清洗潔凈，并去除原有的標(biāo)簽。容器被重新使用時(shí)，應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定程序進(jìn)行清潔，并去除往常所有的標(biāo)簽。7301藥品的每一生產(chǎn)時(shí)期完成后是否由生產(chǎn)操作人員清場(chǎng)，填寫清場(chǎng)記錄內(nèi)容。清場(chǎng)記錄內(nèi)容是否完整，是否納入批生產(chǎn)記錄。1.相應(yīng)的治理文件。2.清場(chǎng)的操作規(guī)程。3.清場(chǎng)記錄是否作為批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容，納入批生產(chǎn)記錄。4.生產(chǎn)操作現(xiàn)場(chǎng)比較復(fù)雜時(shí)，可設(shè)清場(chǎng)合格證并由清場(chǎng)人員及復(fù)查人簽名。原料藥的發(fā)酵生產(chǎn)過程應(yīng)采取有效措施，幸免微生物的污染。1.需接種、轉(zhuǎn)種或無菌添加培養(yǎng)基、緩沖液和氣體的，應(yīng)盡可能采納閉口或密閉的系統(tǒng)。假如接種、轉(zhuǎn)種或加料（培養(yǎng)基、緩沖液）需在容器敞口時(shí)進(jìn)行，應(yīng)有相