藥品質(zhì)量研究分析

70/70藥品質(zhì)量研究第一節(jié)藥品質(zhì)量研究的目的藥品的質(zhì)量首先取決于藥物自身的療效和毒副作用等生物學(xué)特性，即藥物的有效性和安全性。藥物的生物學(xué)特性反映的是藥物的內(nèi)在質(zhì)量。假如藥物的療效差，達(dá)不到防病治病的目的，就沒(méi)有臨床應(yīng)用價(jià)值，故然就沒(méi)有任何質(zhì)量可言。即使藥物的療效專門好，假如其毒副作用也專門大、治療窗狹窄、臨床使用風(fēng)險(xiǎn)高，通常也不適宜用于臨床。為了保障藥品的安全和有效，要求藥物在治療劑量范圍內(nèi)，療效確信，不良反應(yīng)(副作用)小，不發(fā)生嚴(yán)峻的毒性反應(yīng)。藥物的療效和毒副作用等生物學(xué)特性是藥理學(xué)研究的要緊內(nèi)容。藥品的質(zhì)量同時(shí)也取決于藥物的純度與含量等外在質(zhì)量。藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)工藝、技術(shù)水平、設(shè)備條件和貯藏運(yùn)輸狀態(tài)的差異，都將阻礙到藥品的外在質(zhì)量。藥品質(zhì)量的優(yōu)劣直接阻礙到藥品的安全性和有效性，關(guān)系到用藥者的健康與生命安危。藥品質(zhì)量研究的目的確實(shí)是為了制定藥品標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)對(duì)藥品質(zhì)量的操縱及監(jiān)督治理，保證藥品的質(zhì)量穩(wěn)定均一并達(dá)到用藥要求，保障用藥的安全、有效和合理。藥品標(biāo)準(zhǔn)只是操縱產(chǎn)品質(zhì)量的有效措施之一。藥物的質(zhì)量還要靠實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理規(guī)范》及工藝操作規(guī)程，進(jìn)行生產(chǎn)過(guò)程的操縱加以保證。只有將藥品質(zhì)量的終點(diǎn)操縱(按照藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析檢驗(yàn))和生產(chǎn)的過(guò)程操縱結(jié)合起來(lái)，才能全面地操縱產(chǎn)品的質(zhì)量。一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(yǔ)藥品標(biāo)準(zhǔn)也是對(duì)藥品的質(zhì)量(限度)、規(guī)格及檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定。一般包括藥品的性狀、鑒不、檢查和含量測(cè)定等內(nèi)容，用以檢測(cè)藥品質(zhì)量是否達(dá)到用藥要求，并衡量藥品質(zhì)量是否穩(wěn)定均一。《中華人民共和國(guó)藥典》簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》，收載國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)行《中國(guó)藥典》2010版由一部、二部、三部及其增補(bǔ)本組成，內(nèi)容分不包括凡例、正文和附錄。除特不注明版次外，《中國(guó)藥典》均指現(xiàn)行版。國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)由凡例與正文及其引用的附錄共同構(gòu)成。凡例(generalnotices)是為正確使用《中國(guó)藥典》進(jìn)行藥品質(zhì)量檢定的差不多原則，是對(duì)《中國(guó)藥典》正文、附錄及與質(zhì)量檢定有關(guān)的共性問(wèn)題的統(tǒng)一規(guī)定。這些原則和規(guī)定也確實(shí)是藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中必須遵循的要求，常稱它們?yōu)樗幤焚|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)語(yǔ)。要緊術(shù)語(yǔ)如下(除非特不講明，均為化學(xué)藥品質(zhì)量相關(guān)的術(shù)語(yǔ))。(一)正文藥典收載的正文(monographs)確實(shí)是藥品標(biāo)準(zhǔn)。藥品標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容依照品種和劑型的不同，按順序可分不列有：(1)品名(包括中文名、漢語(yǔ)拼音名與英文名)；(2)有機(jī)藥物的結(jié)構(gòu)式；(3)分子式與分子量；(4)來(lái)源或有機(jī)藥物的化學(xué)名稱；(5)含量或效價(jià)規(guī)定；(6)處方；(7)制法；(8)性狀；(9)鑒不；(10)檢查；(11)含量或效價(jià)測(cè)定；(12)類不；(13)規(guī)格；(14)貯藏；(15)制劑，等等。(二)藥典附錄藥典附錄(appendices)要緊收載制劑通則、通用檢測(cè)方法和指導(dǎo)原則。制劑通則系按照藥物的劑型分類，針對(duì)劑型特點(diǎn)所規(guī)定的差不多技術(shù)要求。通用檢測(cè)方法系正文品種進(jìn)行相同檢查項(xiàng)目的檢測(cè)時(shí)所應(yīng)采納的統(tǒng)一的設(shè)備、程序、方法及限度等。指導(dǎo)原則系為執(zhí)行藥典、考察藥品質(zhì)量、起草與復(fù)核藥品標(biāo)準(zhǔn)等所制定的指導(dǎo)性規(guī)定。(三)藥品名稱列入國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥品名稱為藥品通用名稱。差不多作為藥品通用名稱的，該名稱不得作為藥品商標(biāo)使用。藥品中文名稱須按照《中國(guó)藥品通用名稱》(ChinaApprovedDrugNames，CADN)收載的名稱及其命名原則命名?！吨袊?guó)藥典》收載的藥品中文名稱均為法定名稱；藥品英文名稱除另有規(guī)定外，均采納國(guó)際非專利藥名(InternationalNonproprietaryNames,INN)。有機(jī)藥物的化學(xué)名稱須依照中國(guó)化學(xué)會(huì)編撰的《有機(jī)化學(xué)命名原則》命名，母體的選定須與國(guó)際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)(InternationalUnionofPureandAppliedChemistry,IUPAC)的命名系統(tǒng)一致。藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)式須采納世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization,WHO)推舉的“藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)式書寫指南”書寫。(四)制法制法是對(duì)藥品生產(chǎn)制備的重要工藝和質(zhì)量治理的要求。所有藥品的生產(chǎn)工藝都必須通過(guò)驗(yàn)證，并經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督治理部門批準(zhǔn)，生產(chǎn)過(guò)程均應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理規(guī)范》的要求。來(lái)源于動(dòng)物組織提取的藥品，其所用動(dòng)物種屬要明確，所用臟器均應(yīng)來(lái)自經(jīng)檢疫的健康動(dòng)物，涉及牛源的應(yīng)取無(wú)牛海綿狀腦病地區(qū)的健康牛群；來(lái)源于人尿提取的藥品，均應(yīng)取自健康人群，上述藥品均應(yīng)有明確的病毒滅活工藝要求以及質(zhì)量治理要求。直接用于生產(chǎn)的菌種、毒種、來(lái)自人和動(dòng)物的細(xì)胞、DNA重組工程菌及工程細(xì)胞，來(lái)源途徑應(yīng)經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督治理部門批準(zhǔn)并應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)部門的治理規(guī)范。制劑中使用的原料藥和輔料，均應(yīng)符合現(xiàn)行版藥典的規(guī)定；現(xiàn)行版藥典未收載者，必須制定符合藥用要求的標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督治理部門批準(zhǔn)。同一原料藥用于不同制劑(特不是給藥途徑不同的制劑)時(shí)，須依照臨床用藥要求制定相應(yīng)的質(zhì)量操縱項(xiàng)目。(五)性狀性狀是對(duì)藥物的外觀、臭、味、溶解度以及物理常數(shù)等的規(guī)定，反映了藥物特有的物理性質(zhì)。外觀性狀是對(duì)藥物的色澤和外表感觀的規(guī)定。當(dāng)藥物的晶型、細(xì)度或溶液的顏色必須進(jìn)行嚴(yán)格操縱時(shí)，在其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢查項(xiàng)下應(yīng)另作具體的規(guī)定。溶解度是藥物的一種物理性質(zhì)。各品種項(xiàng)下選用的部分溶劑及其在該溶劑中的溶解性能，可供精制或制備溶液時(shí)參考；對(duì)在特定溶劑中的溶解性能需作質(zhì)量操縱時(shí)，在該品種檢查項(xiàng)下另作具體規(guī)定。藥物的近似溶解度以下列名詞術(shù)語(yǔ)表示：極易溶解 系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑不到1ml中溶解；易溶 系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑1～不到10ml中溶解；溶解 系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑10～不到30ml中溶解；略溶 系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑30～不到100ml中溶解；微溶 系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑100～不到1000ml中溶解；極微溶解 系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑1000～不到10000ml中溶解；幾乎不溶或不溶 系指溶質(zhì)1g(ml)在溶劑10000ml中不能完全溶解。溶解度試驗(yàn)法：除另有規(guī)定外，稱取研成細(xì)粉的供試品或量取液體供試品，置于25℃±2℃一定容量的溶劑中，每隔5分鐘強(qiáng)力振搖30秒鐘；觀看30分鐘內(nèi)的溶解情況，如無(wú)目視可見(jiàn)的溶質(zhì)顆?；蛞旱螘r(shí)，即視為完全溶解。物理常數(shù)：包括相對(duì)密度、餾程、熔點(diǎn)、凝點(diǎn)、比旋度、折光率、黏度、汲取系數(shù)、碘值、皂化值和酸值等；其測(cè)定結(jié)果不僅對(duì)藥品具有鑒不意義，也可反映藥品的純度，是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的要緊指標(biāo)之一。(六)鑒不鑒不是依照藥物的某些物理、化學(xué)或生物學(xué)等特性所進(jìn)行的試驗(yàn)，以判定藥物的真?zhèn)巍０▍^(qū)分藥物類不的一般鑒不試驗(yàn)和證實(shí)具體藥物的專屬鑒不試驗(yàn)兩種類型。不完全代表對(duì)藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)的確證。關(guān)于原料藥，還應(yīng)結(jié)合性狀項(xiàng)下的外觀和物理常數(shù)進(jìn)行確認(rèn)。(七)檢查檢查是對(duì)藥物的安全性、有效性、均一性和純度四個(gè)方面的狀態(tài)所進(jìn)行的試驗(yàn)分析。包括反映藥物安全性和有效性的試驗(yàn)方法與限度、反映藥物制備工藝的均一性和純度的要求等內(nèi)容。藥品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的各種雜質(zhì)檢查項(xiàng)目，均系指該藥品在按既定工藝進(jìn)行生產(chǎn)和正常貯藏過(guò)程中可能含有或產(chǎn)生并需要操縱的雜質(zhì)(如殘留溶劑、有關(guān)物質(zhì)等)；改變生產(chǎn)工藝時(shí)需另考慮增修訂有關(guān)項(xiàng)目。關(guān)于生產(chǎn)過(guò)程中引入的有機(jī)溶劑，應(yīng)在后續(xù)的生產(chǎn)環(huán)節(jié)予以有效去除。除標(biāo)準(zhǔn)正文中已明確列有“殘留溶劑”檢查的品種必須依法進(jìn)行該項(xiàng)檢查外，其他未在“殘留溶劑”項(xiàng)下明確列出的有機(jī)溶劑與未在正文中列有此項(xiàng)檢查的各品種，如生產(chǎn)過(guò)程中引入或產(chǎn)品中殘留有機(jī)溶劑，均應(yīng)按附錄“殘留溶劑測(cè)定法”檢查并應(yīng)符合相應(yīng)溶劑的限度規(guī)定。供直接分裝成注射用無(wú)菌粉末的原料藥，應(yīng)按照注射劑項(xiàng)下相應(yīng)的要求進(jìn)行檢查，并應(yīng)符合規(guī)定。各類制劑，除另有規(guī)定外，均應(yīng)符合各制劑通則項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定。(八)含量測(cè)定含量測(cè)定是指采納規(guī)定的試驗(yàn)方法對(duì)藥品(原料及制劑)中有效成分的含量進(jìn)行測(cè)定。一般可采納化學(xué)、儀器或生物測(cè)定方法。(九)類不藥物的類不系按藥品的要緊作用與要緊用途或?qū)W科的歸屬劃分，不排除在臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上作其他類不藥物使用。(十)制劑的規(guī)格制劑的規(guī)格，系指每一支、片或其他每一個(gè)單位制劑中含有主藥的重量(或效價(jià))或含量(%)或裝量，即制劑的標(biāo)示量。注射液項(xiàng)下，如為“1ml∶10mg”，系指1ml中含有主藥10mg；關(guān)于列有處方或標(biāo)有濃度的制劑，也可同時(shí)規(guī)定裝量規(guī)格。(十一)貯藏藥品的質(zhì)量和有效期限直同意其貯存與保管的環(huán)境和條件的阻礙。貯藏項(xiàng)下的規(guī)定，系為幸免污染和降解而對(duì)藥品貯存與保管的差不多要求。以下列名詞術(shù)語(yǔ)表示。遮光 系指用不透光的容器包裝，例如棕色容器或黑紙包裹的無(wú)色透明、半透明容器；密閉 系指將容器密閉，以防止塵土及異物進(jìn)入；密封 系指將容器密封以防止風(fēng)化、吸潮、揮發(fā)或異物進(jìn)入；熔封或嚴(yán)封 系指將容器熔封或用適宜的材料嚴(yán)封，以防止空氣與水分的侵入并防止污染；陰涼處 系指不超過(guò)20℃；涼暗處 系指避光并不超過(guò)20℃；冷處 系指2～10℃；常溫 系指10～30℃。除另有規(guī)定外，貯藏項(xiàng)下未規(guī)定貯藏溫度的一般系指常溫。(十二)檢驗(yàn)方法和限度藥品均應(yīng)按其標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法進(jìn)行檢驗(yàn)；如采納其他方法，應(yīng)將該方法與規(guī)定的方法做比較試驗(yàn)，依照試驗(yàn)結(jié)果掌握使用，但在仲裁時(shí)仍以現(xiàn)行版藥典規(guī)定的方法為準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的各種純度和限度數(shù)值以及制劑的重(裝)量差異，系包括上限和下限兩個(gè)數(shù)值本身及中間數(shù)值。規(guī)定的這些數(shù)值不論是百分?jǐn)?shù)依舊絕對(duì)數(shù)字，其最后一位數(shù)字差不多上有效位。試驗(yàn)結(jié)果在運(yùn)算過(guò)程中，可比規(guī)定的有效數(shù)字多保留一位數(shù)，而后依照有效數(shù)字的修約規(guī)則進(jìn)舍至規(guī)定有效位。計(jì)算所得的最后數(shù)值或測(cè)定讀數(shù)值均可按修約規(guī)則進(jìn)舍至規(guī)定的有效位，取此數(shù)值與標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的限度數(shù)值比較，以推斷是否符合規(guī)定的限度。原料藥的含量(%)，除另有注明者外，均按重量計(jì)。如規(guī)定上限為100%以上時(shí)，系指用現(xiàn)行版藥典規(guī)定的分析方法測(cè)定時(shí)可能達(dá)到的數(shù)值，它為藥典規(guī)定的限度或同意偏差，并非真實(shí)含有量；如未規(guī)定上限時(shí)，系指不超過(guò)101.0%。制劑的含量限度，系依照主藥含量的多少、測(cè)定方法誤差、生產(chǎn)過(guò)程不可幸免偏差和貯存期間可能產(chǎn)生降解的可同意程度而制定的范圍。按標(biāo)示量的百分含量表示時(shí)，限度范圍一般是95.0%～105.0%。生產(chǎn)中應(yīng)按標(biāo)示量100%投料。如已知某一成分在生產(chǎn)或貯存期間含量會(huì)降低，在保障質(zhì)量和安全的前提下，生產(chǎn)時(shí)可適當(dāng)增加投料量，以保證在有效期內(nèi)含量能符合規(guī)定。(十三)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，是指供藥品標(biāo)準(zhǔn)中物理和化學(xué)測(cè)試及生物方法試驗(yàn)用，具有確定特性量值，用于校準(zhǔn)設(shè)備、評(píng)價(jià)測(cè)量方法或者給供試藥品賦值的物質(zhì)，包括標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)比品、對(duì)比藥材、參考品。藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)由國(guó)家藥品監(jiān)督治理部門指定的單位制備、標(biāo)定和供應(yīng)(國(guó)家藥品監(jiān)督治理部門的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)標(biāo)定國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)比品)，均應(yīng)附有使用講明書，標(biāo)明批號(hào)、用途、使用方法、貯藏條件和裝量等。標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的建立或變更批號(hào)，應(yīng)與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品、國(guó)際對(duì)比品或原批號(hào)標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)比品進(jìn)行對(duì)比，并通過(guò)協(xié)作標(biāo)定和一定的工作程序進(jìn)行技術(shù)審定。標(biāo)準(zhǔn)品系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價(jià)測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，按效價(jià)單位(或μg)計(jì)，以國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)定?；瘜W(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)常稱為對(duì)比品，除另有規(guī)定外，均按干燥品(或無(wú)水物)進(jìn)行計(jì)算后使用。對(duì)比藥材、對(duì)比提取物要緊為中藥檢驗(yàn)中使用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。參考品要緊為生物制品檢驗(yàn)中使用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。(十四)計(jì)量計(jì)算分子量以及換算因子等使用的原子量均按最新國(guó)際原子量表推舉的原子量。試驗(yàn)用的計(jì)量?jī)x器均應(yīng)符合國(guó)家質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督治理部門的規(guī)定。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采納的計(jì)量單位如下。1.法定計(jì)量單位名稱和單位符號(hào)長(zhǎng)度 米(m)、分米(dm)、厘米(cm)、毫米(mm)、微米(μm)、納米(nm)；體積 升(L)、毫升(ml)、微升(μl)；質(zhì)(重)量 千克(kg)、克(g)、毫克(mg)、微克(μg)、納克(ng)；壓力 兆帕(MPa)、千帕(kPa)、帕(Pa)；動(dòng)力黏度 帕秒(Pa·s)、毫帕秒(mPa·s)；運(yùn)動(dòng)黏度 平方米每秒(m2/s)、平方毫米每秒(mm2/s)；波數(shù) 厘米的倒數(shù)(cm-1)；密度 千克每立方米(kg/m3)、克每立方厘米(g/cm3)；放射性活度 吉貝可(GBq)、兆貝可(MBq)、千貝可(kBq)、貝可(Bq)2.滴定液和試液的濃度以mol/L(摩爾/升)表示者，其濃度要求周密標(biāo)定的滴定液用“XXX滴定液(YYYmol/L)”表示；作其他用途不需周密標(biāo)定其濃度時(shí)，用“YYYmol/LXXX溶液”表示，以示區(qū)不。3.溫度溫度通常以攝氏度(℃)表示，必要時(shí)也可采納絕對(duì)溫度(K)表示。有關(guān)的溫度描述，一般用以下列名詞術(shù)語(yǔ)表示：水浴溫度 除另有規(guī)定外，均指98～100℃；熱水 系指70～80℃；微溫或溫水 系指40～50℃；室溫(常溫) 系指10～30℃；冷水 系指2～10℃；冰浴 系指約0℃；放冷 系指放冷至室溫。4.常用比例符號(hào)符號(hào)“%”表示百分比，系指重量的比例；但溶液的百分比，除另有規(guī)定外，系指溶液100ml中含有溶質(zhì)若干克；乙醇的百分比，系指在20℃時(shí)容量的比例。此外，依照需要可采納下列符號(hào)：%(g/g) 表示溶液100g中含有溶質(zhì)若干克；%(ml/ml) 表示溶液100ml中含有溶質(zhì)若干毫升；%(ml/g) 表示溶液100g中含有溶質(zhì)若干毫升；%(g/ml) 表示溶液100ml中含有溶質(zhì)若干克?？s寫“ppm”和“ppb”分不表示百萬(wàn)分比和十億分比，系指重量或體積的比例。溶液后記示的“(1→10)”等符號(hào)，系指固體溶質(zhì)1.0g或液體溶質(zhì)1.0ml加溶劑使成10ml等的溶液；未指明用何種溶劑時(shí)，均系指水溶液；兩種或兩種以上液體的混合物，名稱間用半字線“-”隔開(kāi)，其后括號(hào)內(nèi)所示的“∶”符號(hào)，系指各液體混合時(shí)的體積(重量)比例。5.液體的滴系在20℃時(shí)，以1.0ml水為20滴進(jìn)行換算。6.藥篩藥品標(biāo)準(zhǔn)中所用藥篩，選用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的R40/3系列，分等如下：篩號(hào) 篩孔內(nèi)徑(平均值) 目號(hào)一號(hào)篩 2000μm±70μm 10目二號(hào)篩 850μm±29μm 24目三號(hào)篩 355μm±13μm 50目四號(hào)篩 250μm±9.9μm 65目五號(hào)篩 180μm±7.6μm 80目六號(hào)篩 150μm±6.6μm 100目七號(hào)篩 125μm±5.8μm 120目八號(hào)篩 90μm±4.6μm 150目九號(hào)篩 75μm±4.1μm 200目粉末分等如下：最粗粉 指能全部通過(guò)一號(hào)篩，但混有能通過(guò)三號(hào)篩不超過(guò)20%的粉末；粗粉 指能全部通過(guò)二號(hào)篩，但混有能通過(guò)四號(hào)篩不超過(guò)40%的粉末；中粉 指能全部通過(guò)四號(hào)篩，但混有能通過(guò)五號(hào)篩不超過(guò)60%的粉末；細(xì)粉 指能全部通過(guò)五號(hào)篩，并含能通過(guò)六號(hào)篩許多于95%的粉末；最細(xì)粉 指能全部通過(guò)六號(hào)篩，并含能通過(guò)七號(hào)篩許多于95%的粉末；極細(xì)粉 指能全部通過(guò)八號(hào)篩，并含能通過(guò)九號(hào)篩許多于95%的粉末。7.乙醇乙醇未指明濃度時(shí)，均系指95%(ml/ml)的乙醇。(十五)精確度藥品標(biāo)準(zhǔn)中取樣量的準(zhǔn)確度和試驗(yàn)周密度必須按照現(xiàn)行版藥典的規(guī)定。1.稱重與量取試驗(yàn)中供試品與試藥等“稱重”或“量取”的量，均以阿拉伯?dāng)?shù)碼表示，其精確度可依照數(shù)值的有效數(shù)位來(lái)確定。例如，稱取“0.1g”，系指稱取重量可為0.06～0.14g；稱取“2g”，系指稱取重量可為1.5～2.5g；稱取“2.0g”，系指稱取重量可為1.95～2.05g；稱取“2.00g”，系指稱取重量可為1.995～2.005g。即遵循“4舍6入5成雙”的原則?！爸苊芊Q定”系指稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量的千分之一；“稱定” 系指稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量的百分之一；“周密量取”系指量取體積的準(zhǔn)確度應(yīng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)該體積移液管的精度要求；“量取” 系指可用量筒或按照量取體積的有效數(shù)位選用量具。取用量為“約”若干時(shí)，系指取用量不得超過(guò)規(guī)定量的±10%。2.恒重恒重，除另有規(guī)定外，系指供試品連續(xù)兩次干燥或熾灼后的重量差異在0.3mg以下的重量；干燥至恒重的第二次及以后各次稱重均應(yīng)在規(guī)定條件下接著干燥1小時(shí)后進(jìn)行；熾灼至恒重的第二次稱重應(yīng)在接著熾灼30分鐘后進(jìn)行。3.按干燥品(或無(wú)水物，或無(wú)溶劑)計(jì)算試驗(yàn)中規(guī)定“按干燥品(或無(wú)水物，或無(wú)溶劑)計(jì)算”時(shí)，除另有規(guī)定外，應(yīng)取未經(jīng)干燥(或未去水，或未去溶劑)的供試品進(jìn)行試驗(yàn)，并將計(jì)算中的取用量按檢查項(xiàng)下測(cè)得的干燥失重(或水分，或溶劑)扣除。4.空白試驗(yàn)試驗(yàn)中的“空白試驗(yàn)”，系指在不加供試品或以等量溶劑替代供試液的情況下，按同法操作所得的結(jié)果；含量測(cè)定中的“并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正”，系指按供試品所耗滴定液的量(ml)與空白試驗(yàn)中所耗滴定液的量(ml)之差進(jìn)行計(jì)算。5.試驗(yàn)溫度試驗(yàn)時(shí)的溫度，未注明者，系指在室溫下進(jìn)行；溫度高低對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有顯著阻礙者，除另有規(guī)定外，應(yīng)以25℃±2℃為準(zhǔn)。(十六)試藥、試液、指示劑試藥系指供各項(xiàng)試驗(yàn)用的試劑，但不包括各種色譜用的吸附劑、載體與填充劑。除生化試劑與指示劑外，一般常用化學(xué)試劑分為基準(zhǔn)試劑、優(yōu)級(jí)純、分析純與化學(xué)純4個(gè)等級(jí)。選用時(shí)可參考下列原則：①標(biāo)定滴定液用基準(zhǔn)試劑；②制備滴定液可采納分析純或化學(xué)純?cè)噭?，但不?jīng)標(biāo)定直接按稱重計(jì)算濃度者，則應(yīng)采納基準(zhǔn)試劑；③制備雜質(zhì)限度檢查用的標(biāo)準(zhǔn)溶液，采納優(yōu)級(jí)純或分析純?cè)噭?；④制備試液與緩沖液等可采納分析純或化學(xué)純?cè)噭?。試?yàn)用的試藥，除另有規(guī)定外，均應(yīng)依照現(xiàn)行版藥典附錄試藥項(xiàng)下的規(guī)定，選用不同等級(jí)并符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)家有關(guān)行政主管部門規(guī)定的試劑標(biāo)準(zhǔn)。試液、緩沖液、指示劑與指示液、滴定液等，均應(yīng)符合現(xiàn)行版藥典附錄的規(guī)定或按照現(xiàn)行版藥典附錄的規(guī)定制備。試驗(yàn)用水，除另有規(guī)定外，均系指純化水。酸堿度檢查所用的水，均系指新沸并放冷至室溫的水。酸堿性試驗(yàn)時(shí)，如未指明用何種指示劑，均系指石蕊試紙。(十七)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)所使用的動(dòng)物及其治理應(yīng)按國(guó)家有關(guān)行政主管部門頒布的規(guī)定執(zhí)行。動(dòng)物品系、年齡、性不等應(yīng)符合藥品檢定要求。隨著藥品純度的提高，凡是有準(zhǔn)確的化學(xué)和物理方法或細(xì)胞學(xué)方法能取代動(dòng)物試驗(yàn)進(jìn)行藥品質(zhì)量檢測(cè)的，應(yīng)盡量采納，以減少動(dòng)物試驗(yàn)。(十八)講明書、包裝、標(biāo)簽國(guó)家食品藥品監(jiān)督治理部門為規(guī)范藥品講明書和標(biāo)簽的治理，依照《中華人民共和國(guó)藥品治理法》制定了《藥品講明書和標(biāo)簽治理規(guī)定》。藥品講明書、標(biāo)簽和包裝均必須符合該規(guī)定的要求。1.藥品講明書藥品講明書是以應(yīng)用文體的方式對(duì)藥品進(jìn)行相對(duì)詳細(xì)的表述，使人了解和認(rèn)識(shí)所介紹的藥品，用以指導(dǎo)安全、合理使用藥品。藥品講明書應(yīng)當(dāng)包含藥品安全性、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息。是指導(dǎo)大夫與患者合理用藥的重要依據(jù)，具有一定的法律效力。藥品講明書對(duì)疾病名稱、藥學(xué)專業(yè)名詞、藥品名稱、臨床檢驗(yàn)名稱和結(jié)果的表述，應(yīng)當(dāng)采納國(guó)家統(tǒng)一頒布或規(guī)范的專用詞匯，度量衡單位應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。藥品講明書應(yīng)當(dāng)列出全部活性成分或者組方中的全部中藥藥味。注射劑和非處方藥還應(yīng)當(dāng)列出所用的全部輔料名稱。藥品處方中含有可能引起嚴(yán)峻不良反應(yīng)的成分或者輔料的，應(yīng)當(dāng)予以講明。藥品講明書應(yīng)當(dāng)充分包含藥品不良反應(yīng)信息，詳細(xì)注明藥品不良反應(yīng)。藥品生產(chǎn)企業(yè)未依照藥品上市后的安全性、有效性情況及時(shí)修改講明書或者未將藥品不良反應(yīng)在講明書中充分講明的，由此引起的不良后果由該生產(chǎn)企業(yè)承擔(dān)。2.藥品標(biāo)簽藥品的標(biāo)簽是指藥品包裝上印有或者貼有的內(nèi)容，分為內(nèi)標(biāo)簽和外標(biāo)簽。藥品內(nèi)標(biāo)簽指直接接觸藥品的包裝的標(biāo)簽，外標(biāo)簽指內(nèi)標(biāo)簽以外的其他包裝的標(biāo)簽。藥品標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)盡可能多地包含藥品信息。藥品內(nèi)標(biāo)簽至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)注藥品通用名稱、規(guī)格、產(chǎn)品批號(hào)、有效期等內(nèi)容。對(duì)貯藏有專門要求的藥品，應(yīng)當(dāng)在標(biāo)簽的醒目位置注明。藥品的標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)以講明書為依據(jù)，其內(nèi)容不得超出講明書的范圍，不得印有暗示療效、誤導(dǎo)使用和不適當(dāng)宣傳產(chǎn)品的文字和標(biāo)識(shí)。3.藥品包裝直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合國(guó)家藥品監(jiān)督治理部門的有關(guān)規(guī)定，均應(yīng)無(wú)毒、潔凈，與內(nèi)容藥品應(yīng)不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，并不得阻礙內(nèi)容藥品的質(zhì)量。藥品包裝必須適合藥品質(zhì)量的要求，方便儲(chǔ)存、運(yùn)輸和醫(yī)療使用。藥品包裝必須按照規(guī)定印有或者貼有標(biāo)簽并附有講明書。標(biāo)簽或者講明書上必須注明藥品的通用名稱、成分、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號(hào)、產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期、適應(yīng)證或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)。即應(yīng)當(dāng)盡可能多地包含藥品信息。麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品、外用藥品和非處方藥品的講明書和包裝標(biāo)簽，必須印有規(guī)定的標(biāo)識(shí)。二、藥品標(biāo)準(zhǔn)制定的原則藥品質(zhì)量研究與標(biāo)準(zhǔn)的制定，是藥物研發(fā)的重要基礎(chǔ)內(nèi)容。建立在系統(tǒng)藥學(xué)研究基礎(chǔ)之上的藥品標(biāo)準(zhǔn)，以保證藥品的生產(chǎn)質(zhì)量可控，藥品的使用安全有效和合理為目的。藥品標(biāo)準(zhǔn)一經(jīng)制定和批準(zhǔn)，即具有法律效力。因此，藥品標(biāo)準(zhǔn)的制定必須堅(jiān)持“科學(xué)性、先進(jìn)性、規(guī)范性和權(quán)威性”的原則。1.科學(xué)性國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)適用于對(duì)合法生產(chǎn)的藥品質(zhì)量進(jìn)行操縱，保障藥品安全有效質(zhì)量可控。因此，藥品標(biāo)準(zhǔn)制定首要的原則是確保藥品標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性。應(yīng)充分考慮來(lái)源、生產(chǎn)、流通及使用等各個(gè)環(huán)節(jié)阻礙藥品質(zhì)量的因素，設(shè)置科學(xué)的檢測(cè)項(xiàng)目、建立可靠的檢測(cè)方法、規(guī)定合理的推斷標(biāo)準(zhǔn)/限度。在確保安全、有效和質(zhì)量可控的前提下，同時(shí)倡導(dǎo)簡(jiǎn)單有用、經(jīng)濟(jì)環(huán)保、符合國(guó)情。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，認(rèn)識(shí)的進(jìn)步，還應(yīng)及時(shí)修改和提高。2.先進(jìn)性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)充分反映現(xiàn)時(shí)期國(guó)內(nèi)外藥品質(zhì)量操縱的先進(jìn)水平。關(guān)于多企業(yè)生產(chǎn)的同一品種，其標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)在科學(xué)合理的基礎(chǔ)上堅(jiān)持就高不就低的標(biāo)準(zhǔn)先進(jìn)性原則。堅(jiān)持標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展的國(guó)際化原則，注重新技術(shù)和新方法的應(yīng)用，積極采納國(guó)際藥品標(biāo)準(zhǔn)的先進(jìn)方法，加快與國(guó)際接軌的步伐，促進(jìn)我國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)特不是中藥標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際化。同時(shí)要積極創(chuàng)新，提高我國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)中自主創(chuàng)新技術(shù)含量，使我國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域的自主創(chuàng)新技術(shù)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)快速轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，提高我國(guó)藥品的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。3.規(guī)范性藥品標(biāo)準(zhǔn)制定時(shí)，應(yīng)按照國(guó)家藥品監(jiān)督治理部門頒布的法律、規(guī)范和指導(dǎo)原則的要求，做到藥品標(biāo)準(zhǔn)的體例格式、文字術(shù)語(yǔ)、計(jì)量單位、數(shù)字符號(hào)以及通用檢測(cè)方法等的統(tǒng)一規(guī)范。4.權(quán)威性國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)具有法律效力。應(yīng)充分體現(xiàn)科學(xué)監(jiān)管的理念，支持國(guó)家藥品監(jiān)督治理的科學(xué)進(jìn)展需要。愛(ài)護(hù)藥品的正常生產(chǎn)、流通和使用，打擊假冒偽劣，促進(jìn)我國(guó)醫(yī)藥事業(yè)的健康進(jìn)展。總之，藥品標(biāo)準(zhǔn)的研究與制定，應(yīng)著力解決制約藥品質(zhì)量與安全的突出問(wèn)題，促進(jìn)藥品質(zhì)量的提高；著力提高藥品標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量操縱的水平，充分借鑒國(guó)際先進(jìn)技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)，客觀反映我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)、臨床用藥及檢驗(yàn)技術(shù)的水平；充分發(fā)揮保障藥品質(zhì)量與用藥安全，維護(hù)人民健康的法律作用。第二節(jié)藥品質(zhì)量研究的要緊內(nèi)容一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的基礎(chǔ)依照《藥品治理法》的規(guī)定，藥品的生產(chǎn)須經(jīng)藥品監(jiān)督治理部門批準(zhǔn)許可后方能進(jìn)行。藥品必須按照一定標(biāo)準(zhǔn)或者規(guī)范，并按照批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，生產(chǎn)藥品所需的原料和輔料等必須符合藥用要求。為保證藥品質(zhì)量，保障藥品使用的安全、有效和合理，需要對(duì)藥物的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、雜質(zhì)與純度及其內(nèi)在的穩(wěn)定性特性進(jìn)行系統(tǒng)的研究和分析，需要對(duì)阻礙藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝過(guò)程、貯藏運(yùn)輸條件等進(jìn)行全面的研究和考察，同時(shí)還需要充分了解藥物的生物學(xué)特性(藥理、毒理和藥代動(dòng)力學(xué))，從而制定出有關(guān)藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的合理指標(biāo)與限度。因此，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的基礎(chǔ)確實(shí)是對(duì)藥物的研制、開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)的全面分析研究的結(jié)果。二、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容原料藥的結(jié)構(gòu)確證研究是藥物研發(fā)的基礎(chǔ)，其要緊任務(wù)是確認(rèn)所制備原料藥的結(jié)構(gòu)是否正確，是保證藥學(xué)其他方面的研究、藥理毒理和臨床研究能否順利進(jìn)行的決定性因素。原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的過(guò)程一般包括：樣品預(yù)備、方案制訂、測(cè)定研究與綜合解析等步驟。具體的藥物結(jié)構(gòu)鑒定，可參考波譜解析教材或相關(guān)專著。1．樣品要求結(jié)構(gòu)確證研究中，首先要嚴(yán)格操縱供試品的純度，只有使用符合要求的供試品進(jìn)行結(jié)構(gòu)研究，才能獲得藥物正確的結(jié)構(gòu)信息。結(jié)構(gòu)確證用供試品大都要采納原料藥制備工藝中的精制方法進(jìn)一步精制，并經(jīng)純度和雜質(zhì)檢驗(yàn)合格。結(jié)構(gòu)確證用供試品的純度應(yīng)大于99.0%、雜質(zhì)含量應(yīng)小于0.5%。2．方案制訂藥物結(jié)構(gòu)千差萬(wàn)不，制備(獲得)方法也各不相同，應(yīng)依照藥物自身的結(jié)構(gòu)特征和制備(獲得)方法制訂出合理、可行的結(jié)構(gòu)確證方案，才能有效地進(jìn)行藥物的結(jié)構(gòu)研究。(1)一般項(xiàng)目：藥物結(jié)構(gòu)確證一般均采納有機(jī)光譜分析法。常用的分析測(cè)試項(xiàng)目包括：元素分析(必要時(shí)采納高分辨質(zhì)譜)、紫外-可見(jiàn)汲取光譜(UV-Vis)、紅外汲取光譜(IR)、核磁共振譜(NMR)、質(zhì)譜(MS)、粉末X-射線衍射(XRPD)和（或）單晶X-射線衍射(XRSD)、熱分析(TA；差示掃描量熱法，DSC；熱重，TG)等。不含金屬元素的有機(jī)鹽類或復(fù)合物，依照結(jié)構(gòu)確證的需要，可提供成鹽前后的兩套波譜和試驗(yàn)數(shù)據(jù)。關(guān)于某些波譜測(cè)定有困難或不易講明藥物結(jié)構(gòu)的鹽或復(fù)合物，測(cè)定藥物的酸根或堿基的波譜，并結(jié)合其他試驗(yàn)項(xiàng)目亦可對(duì)其結(jié)構(gòu)確證提供有效的信息。金屬鹽類和絡(luò)合物在進(jìn)行一般要求的各項(xiàng)測(cè)試基礎(chǔ)上，應(yīng)再以適當(dāng)?shù)氖侄芜M(jìn)行藥物中金屬元素的種類、存在形式和含量的確證試驗(yàn)。如，原子發(fā)射光譜法(AES)和原子汲取分光光度法(AAS)可用于含有多種金屬離子的藥物中無(wú)機(jī)元素的測(cè)定分析。關(guān)于分子中含有順磁性金屬離子的藥物，可采納順磁共振測(cè)定和單晶X-衍射等方法進(jìn)行檢測(cè)。不適于或不能進(jìn)行金屬鹽測(cè)試時(shí)，可采納成鹽前的酸分子或配位體的相應(yīng)測(cè)試結(jié)果進(jìn)行佐證。半合成藥物分子的母核結(jié)構(gòu)為已知并在可提供明確證據(jù)證明母核結(jié)構(gòu)在半合成的全過(guò)程中未發(fā)生改變的前提下，能夠適當(dāng)簡(jiǎn)化對(duì)母核結(jié)構(gòu)的確證工作，僅對(duì)新引入的基團(tuán)結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。合成多肽藥物通過(guò)氨基酸分析、質(zhì)譜測(cè)定、序列分析以及肽圖測(cè)繪等試驗(yàn)可差不多獲得合成多肽藥物的結(jié)構(gòu)信息。藥物結(jié)構(gòu)中如有半胱氨酸，應(yīng)明確其狀態(tài)(氧化態(tài)或還原態(tài))，對(duì)含有多個(gè)半胱氨酸的多肽藥物，應(yīng)明確二硫鍵的正確連接位點(diǎn)。如對(duì)各步中間體均進(jìn)行了質(zhì)譜測(cè)定，可依照相關(guān)中間體的結(jié)構(gòu)信息，推測(cè)出進(jìn)行反應(yīng)的氨基酸的種類。質(zhì)譜是多肽藥物結(jié)構(gòu)確證的重要手段，紫外、紅外、核磁共振、不同流淌相HPLC、比旋度測(cè)定等方法亦可對(duì)肽的結(jié)構(gòu)確證提供關(guān)心。關(guān)于多肽藥物，應(yīng)對(duì)目標(biāo)物的化學(xué)純度和對(duì)映體或非對(duì)映體純度進(jìn)行研究。多糖類藥物通過(guò)對(duì)單糖組成、分子量、糖苷鍵連接方法和連接位置等的分析，可獲得多糖類藥物的差不多結(jié)構(gòu)信息。單糖的分離和鑒定可采納紙色譜、薄層色譜、高效液相色譜、色－質(zhì)聯(lián)用等技術(shù)。多糖的相對(duì)分子量及分子量分布測(cè)定可用凝膠色譜等方法。紅外光譜、核磁共振、化學(xué)反應(yīng)后產(chǎn)物的分析等實(shí)驗(yàn)，可關(guān)心確定糖苷鍵的連接方式及糖苷鍵的位置。多組分藥物應(yīng)明確各組分的組成比例，對(duì)其要緊成分應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。關(guān)于結(jié)構(gòu)比較專門的藥物，也可采納制備衍生物的方法間接證明藥物的結(jié)構(gòu)。關(guān)于存在順?lè)串悩?gòu)的藥物，在一般結(jié)構(gòu)確證的基礎(chǔ)上，應(yīng)增加順?lè)唇Y(jié)構(gòu)的研究。3.外觀與臭味外觀是對(duì)藥品的色澤和外表的感官規(guī)定。藥品外觀性狀可因生產(chǎn)條件的不同而有差異，或因放置、貯藏等環(huán)境因素阻礙而發(fā)生變化。臭是指藥品本身所固有的氣味，不包括因混有不應(yīng)有的殘留有機(jī)溶劑而帶入的異臭。藥品如出現(xiàn)不應(yīng)有的異臭，則表明其質(zhì)量有問(wèn)題。如：青霉素鈉“無(wú)臭或微有特異性臭”、二巰丙醇“有類似蒜的特臭”。具有特有味覺(jué)的藥品，必須加以記述。如：阿司匹林“味微酸”、鹽酸氯丙嗪“味極苦”。然而，關(guān)于毒、劇、麻藥物，為保障分析檢驗(yàn)者的安全，則不作“味覺(jué)”的記述。如：鹽酸嗎啡的一般性狀描述“本品為白色、有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭；遇光易變質(zhì)”。凡藥品有引濕性、風(fēng)化、遇光變色等與貯藏條件有關(guān)的性質(zhì)，應(yīng)重點(diǎn)考察記述，并與“貯藏”要求相呼應(yīng)，以保障藥品質(zhì)量合格。如：鹽酸四環(huán)素的一般外觀性狀規(guī)定：本品為黃色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味苦；略有引濕性；遇光色漸變深，在堿性溶液中易破壞失效。其“貯藏”項(xiàng)下規(guī)定：遮光，密封或嚴(yán)封，在干燥處保存。如藥物的晶型、細(xì)度或制成溶液后的顏色對(duì)質(zhì)量有較大阻礙時(shí)，須作嚴(yán)格操縱，并在“檢查”項(xiàng)下另作具體規(guī)定。如：棕櫚氯霉素混懸液須對(duì)A晶型進(jìn)行限度檢查。棕櫚氯霉素的石蠟糊片IR譜(a:A晶型;b:B晶型)A晶型如下圖：B晶型如下圖：A晶型的熔點(diǎn)為89～95℃，B晶型的熔點(diǎn)為86～91℃A和B兩晶型的石蠟糊片IR圖譜在780～900cm-1范圍處的汲取峰有明顯不同，可用于A晶型限度檢查棕櫚氯霉素B晶型為有效晶型，其產(chǎn)品中可能存在少量A晶型，必須對(duì)A晶型進(jìn)行限量操縱(10%)藥物的引濕性(與風(fēng)化相反)是指在一定溫度及濕度條件下該藥物汲取水分的能力或程度的特性。供試品為符合藥品標(biāo)準(zhǔn)藥物，試驗(yàn)結(jié)果可作為選擇適宜的藥品包裝和貯存條件的參考。試驗(yàn)方法如下：（1）取干燥的具塞玻璃稱量瓶(外徑為50mm，高為15mm)于適宜的25℃±1℃恒溫干燥器(下部放置氯化銨或硫酸銨飽和溶液)或人工氣候箱(設(shè)定溫度為25℃±1℃，相對(duì)濕度為80%±2%)中放置24小時(shí)后，周密稱定重量(m1)。（2）取供試品適量，平鋪于上述稱量瓶中，供試品厚度一般約為1mm，周密稱定重量(m2)。（3）將稱量瓶敞口，并與瓶蓋同置于上述恒溫恒濕條件下24小時(shí)。（4）蓋好稱量瓶蓋子，周密稱定重量(m3)。（5）引濕性特征描述與引濕性增重的界定：引濕增重百分率=(m3m2)/(m2m1)×100%潮解： 汲取足量水分形成液體。極具引濕性： 引濕增重不小于15%。有引濕性： 引濕增重小于15%但不小于2%。略有引濕性： 引濕增重小于2%但不小于0.2%。無(wú)或幾乎無(wú)引濕性： 引濕增重小于0.2%。4.溶解度溶解度系為在一定的溫度、壓力和溶劑條件下，一定量的飽和溶液中溶質(zhì)的含量。藥物溶解度測(cè)定的試驗(yàn)方法和近似溶解度表述的名詞術(shù)語(yǔ)均須按照現(xiàn)行版藥典的規(guī)定。通常依照藥物的性質(zhì)，選擇精制工藝或制備溶液等所需要的常用溶劑進(jìn)行溶解度考察試驗(yàn)。常用的溶劑有水、乙醇、乙醚、三氯甲烷、無(wú)機(jī)酸和堿溶液等。不必排列過(guò)多，幸免使用有毒、昂貴或不常用的溶劑。藥品標(biāo)準(zhǔn)性狀項(xiàng)中溶解度的描述，按溶解度從大到小依次排列，溶解度相似的溶劑按極性從大到小排列，在酸或堿溶液中的溶解度列于最后。藥品的晶型不同、所含結(jié)晶溶劑的不同、雜質(zhì)及其含量的不同、成鹽狀態(tài)的異常等情況，都會(huì)阻礙其溶解度行為。因此，通過(guò)藥品溶解度的測(cè)定，或使用特定溶劑制成的溶液的澄清度與顏色等的檢查，既觀測(cè)了性狀，也反映了質(zhì)量。示例1-2鹽酸四環(huán)素的溶解度規(guī)定：本品在水中溶解，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。其“溶液的澄清度”要求：取本品5份，各50mg，分不加水5ml使溶解，溶液應(yīng)澄清；如顯渾濁，與1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液(藥典附錄ⅨB)比較，均不得更濃(供注射用)。5.物理常數(shù)物理常數(shù)系指藥物固有的物理性質(zhì)特征，故應(yīng)采納質(zhì)量合格的精制品進(jìn)行測(cè)定，并應(yīng)明確講明精制方法和純度，并列出實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。然而，在藥品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的物理常數(shù)，則是依照符合臨床用藥要求的供試品測(cè)定結(jié)果制定。通過(guò)物理常數(shù)的測(cè)定，可對(duì)藥品進(jìn)行鑒不及純度檢查。測(cè)定時(shí)應(yīng)嚴(yán)格按照現(xiàn)行版藥典中規(guī)定的方法和要求進(jìn)行測(cè)定，并參考國(guó)內(nèi)外現(xiàn)行版藥典及其他文獻(xiàn)的結(jié)果，以便設(shè)置合理的范圍。至于選擇哪些物理常數(shù)納入到藥品標(biāo)準(zhǔn)中以進(jìn)行質(zhì)量操縱，則應(yīng)依照不同藥品的具體情況針對(duì)性地進(jìn)行選定。常見(jiàn)物理常數(shù)測(cè)定的方法、要求、注意事項(xiàng)等要點(diǎn)分不概述如下。(1)熔點(diǎn)：熔點(diǎn)系為結(jié)晶物質(zhì)在一定壓力(除另有講明外，均為大氣壓)下被加熱到一定溫度，當(dāng)其固液兩態(tài)的蒸汽壓達(dá)到平衡時(shí)，即從固態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橐簯B(tài)所對(duì)應(yīng)的溫度。大多數(shù)受熱穩(wěn)定的化合物都有固定的熔點(diǎn)，即在一定壓力下，固液兩態(tài)之間的變化特不敏銳，自初熔至全熔的溫度范圍稱為熔距(或稱為熔程、熔點(diǎn)范圍)通常為0.5～1.0℃。熔點(diǎn)是多數(shù)固體有機(jī)藥物的重要物理常數(shù)，常用毛細(xì)管法測(cè)定，也能夠采納DSC或顯微熔點(diǎn)儀觀測(cè)。假如被測(cè)藥物含有雜質(zhì)，其熔點(diǎn)往往較其純品為低，且熔程較長(zhǎng)。因此，能夠依照熔點(diǎn)的變化和熔程的長(zhǎng)短來(lái)檢驗(yàn)藥品的純度。假如測(cè)得未知物質(zhì)與某已知物質(zhì)的熔點(diǎn)相同，再按不同比例混合，測(cè)定熔點(diǎn)，若無(wú)降低現(xiàn)象，兩者即為同一物質(zhì)；若熔點(diǎn)下降(少數(shù)情況會(huì)升高)，熔點(diǎn)范圍顯著增大，則兩者是不同物質(zhì)。因此，熔點(diǎn)測(cè)定是簡(jiǎn)單而可靠的藥物鑒不方法和純度檢查手段。藥品的熔點(diǎn)須照藥典附錄規(guī)定的測(cè)定法進(jìn)行。依照待測(cè)物質(zhì)性質(zhì)的不同，分不有適用于易粉碎固體藥品、不易粉碎固體藥品、凡士林或其他類似物質(zhì)熔點(diǎn)測(cè)定的三種方法。1）易粉碎固體藥品的測(cè)定法(中國(guó)藥典附錄ⅥC第一法)：藥品標(biāo)準(zhǔn)的熔點(diǎn)項(xiàng)下未注明測(cè)定方法時(shí)，均系指第一法。取供試品適量，研成細(xì)粉，除另有規(guī)定外，應(yīng)按照各品種標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下干燥失重的條件進(jìn)行干燥。若該藥品為不檢查干燥失重、熔點(diǎn)范圍低限在135℃以上、受熱不分解的供試品，可采納105℃干燥；熔點(diǎn)在135℃以下或受熱分解的供試品，可在五氧化二磷干燥器中干燥過(guò)夜或用其他適宜的干燥方法干燥，如恒溫減壓干燥。分取供試品適量，置熔點(diǎn)測(cè)定用毛細(xì)管(簡(jiǎn)稱毛細(xì)管，由中性硬質(zhì)玻璃管制成，長(zhǎng)9cm以上，內(nèi)徑0.9～1.1mm，壁厚0.10～0.15mm，一端熔封；當(dāng)所用溫度計(jì)浸入傳溫液在6cm以上時(shí)，管長(zhǎng)應(yīng)適當(dāng)增加，使露出液面3cm以上)中，輕擊管壁或借助長(zhǎng)短適宜的潔凈玻璃管，垂直放在表面皿或其他適宜的硬質(zhì)物體上，將毛細(xì)管自上口放入使自由落下，反復(fù)數(shù)次，使粉末緊密集結(jié)在毛細(xì)管的熔封端。裝入供試品的高度為3mm。另將溫度計(jì)(分浸型，具有0.5℃刻度，經(jīng)熔點(diǎn)測(cè)定用對(duì)比品校正)放入盛裝傳溫液(熔點(diǎn)在80℃以下者，用水；熔點(diǎn)介于80～200℃之間者，用黏度不小于50mm2/s的硅油；熔點(diǎn)高于200℃者，用黏度不小于100mm2/s的硅油)的容器中，使溫度計(jì)汞球部的底端與容器的底部距離2.5cm以上(用內(nèi)加熱的容器，溫度計(jì)汞球與加熱器上表面距離2.5cm以上)；加入傳溫液，以使傳溫液受熱后的液面在溫度計(jì)的分浸線處。將傳溫液加熱，當(dāng)溫度上升至較規(guī)定的熔點(diǎn)低限約低10℃時(shí)，將裝有供試品的毛細(xì)管浸入傳溫液，貼附在溫度計(jì)上(可用橡皮圈或毛細(xì)管夾固定)，位置須使毛細(xì)管的內(nèi)容物部分是在溫度計(jì)汞球中部；接著加熱，調(diào)節(jié)升溫速率為每分鐘上升1.0～1.5℃，加熱時(shí)須不斷攪拌使傳溫液溫度保持均勻，記錄供試品在初熔至全熔時(shí)的溫度，重復(fù)測(cè)定3次，取其平均值，即得?！俺跞邸毕抵腹┰嚻吩诿?xì)管內(nèi)開(kāi)始局部液化出現(xiàn)明顯液滴時(shí)的溫度?！叭邸毕抵腹┰嚻啡恳夯瘯r(shí)的溫度。測(cè)定熔融同時(shí)分解的供試品時(shí)，方法如上述，但調(diào)節(jié)升溫速率使每分鐘上升2.5～3.0℃；供試品開(kāi)始局部液化時(shí)(或開(kāi)始產(chǎn)生氣泡時(shí))的溫度作為初熔溫度；供試品固相消逝全部液化時(shí)的溫度作為全熔溫度。遇有固相消逝不明顯時(shí)，應(yīng)以供試品分解物開(kāi)始膨脹上升時(shí)的溫度作為全熔溫度。某些藥品無(wú)法分辨其初熔、全熔時(shí)，能夠其發(fā)生突變時(shí)的溫度作為熔點(diǎn)。2）不易粉碎固體藥品的測(cè)定法(藥典附錄ⅥC第二法)：不易粉碎的固體藥品如脂肪、脂肪酸、石蠟、羊毛脂等。取供試品，注意用盡可能低的溫度熔融后，吸入兩端開(kāi)口的毛細(xì)管(同第一法，但管端不熔封)中，使供試品高達(dá)約10mm。在10℃或10℃以下的冷處?kù)o置24小時(shí)，或置冰上放冷許多于2小時(shí)，凝固后用橡皮圈將毛細(xì)管緊縛在溫度計(jì)(同第一法)上，使毛細(xì)管的內(nèi)容物部分在溫度計(jì)汞球中部。照第一法將毛細(xì)管連同溫度計(jì)浸入傳溫液中，供試品的上端應(yīng)在傳溫液液面下約10mm處；小心加熱，使溫度上升至較規(guī)定的熔點(diǎn)下限尚低約5℃時(shí)，調(diào)節(jié)升溫速率使每分鐘上升不超過(guò)0.5℃，至供試品在毛細(xì)管中開(kāi)始上升時(shí)，檢讀溫度計(jì)上顯示的溫度，即得。3）熔點(diǎn)測(cè)定注意事項(xiàng)：供試品受熱后出現(xiàn)的“發(fā)毛”、“收縮”及“軟化”等變化過(guò)程，均不作初熔推斷。以上過(guò)程后形成的“軟質(zhì)柱狀物”尚無(wú)液滴出現(xiàn)，亦不作初熔推斷。熔點(diǎn)測(cè)定用毛細(xì)管的內(nèi)徑過(guò)大，全熔溫度常常會(huì)偏高0.2~0.4℃。傳溫液不同，同一藥物熔點(diǎn)的測(cè)定結(jié)果也常常有所不同。升溫速度一般為每分鐘1~1.5℃，假如升溫太快，如每分鐘升溫3℃，熔點(diǎn)可偏低約1℃。因此，熔點(diǎn)測(cè)定用毛細(xì)管、傳溫液和升溫速度均必須按照測(cè)定法的規(guī)定。熔點(diǎn)測(cè)定用溫度計(jì)應(yīng)“經(jīng)熔點(diǎn)測(cè)定用對(duì)比品校正”。熔點(diǎn)測(cè)定用對(duì)比品通常有以下幾種：香草醛83℃，乙酰苯胺116℃，非那西丁136℃，磺胺166℃，茴香酸185℃，磺胺二甲嘧啶200℃，雙氰胺210.5℃，糖精鈉229℃，咖啡因237℃，酚酞263℃。校正時(shí)，用待校溫度計(jì)按規(guī)定方法測(cè)定選取的校正用對(duì)比品的熔點(diǎn)，溫度計(jì)讀數(shù)與對(duì)比品規(guī)定值之差即為校正值。然后，在同一條件下測(cè)定供試品的熔點(diǎn)，將其讀數(shù)經(jīng)校正值校正，即得實(shí)際熔點(diǎn)。結(jié)晶性藥物一般均有明確的熔點(diǎn)。進(jìn)行熔點(diǎn)測(cè)定的藥物，應(yīng)該在熔點(diǎn)以下遇熱時(shí)不分解、晶型不轉(zhuǎn)化，同時(shí)其初熔和全熔要易于推斷。因此，-內(nèi)酰胺類抗生素的藥品標(biāo)準(zhǔn)中均無(wú)熔點(diǎn)測(cè)定；熔點(diǎn)在200℃以上，熔融并同時(shí)分解的藥物，熔點(diǎn)一般也不列入其藥品標(biāo)準(zhǔn)。藥品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的熔點(diǎn)范圍一般約為4℃。合格供試品的熔點(diǎn)應(yīng)在規(guī)定的熔點(diǎn)范圍內(nèi)，同時(shí)熔距一般不應(yīng)超過(guò)2℃。供試品初熔前的變化時(shí)期越長(zhǎng)、熔距越長(zhǎng)、或與規(guī)定熔點(diǎn)差距越大，常常反映供試品的質(zhì)量越差。示例1-3 炔諾孕酮的熔點(diǎn)：應(yīng)為204～212℃，熔距在5℃以內(nèi)。鹽酸氯米帕明的熔點(diǎn)：應(yīng)為190～196℃，熔距不得超過(guò)2℃。鹽酸異丙腎上腺素的熔點(diǎn)：為165.5～170℃，熔融時(shí)同時(shí)分解。(2)比旋度：分子結(jié)構(gòu)中具有不對(duì)稱的碳原子，并以單一對(duì)映體形式存在的有機(jī)化合物，它們的溶液對(duì)平面偏振光大都具有旋光作用，常常稱這些手性化合物為光學(xué)活性化合物。平面偏振光通過(guò)含有某些光學(xué)活性化合物的液體或溶液時(shí)，能引起旋光現(xiàn)象，使偏振光的平面向左或向右旋轉(zhuǎn)。旋轉(zhuǎn)的度數(shù)，稱為旋光度。偏振光透過(guò)長(zhǎng)1dm并每1ml中含有旋光性物質(zhì)1g的溶液，在一定波長(zhǎng)與溫度下測(cè)得的旋光度稱為比旋度。1）旋光度測(cè)定法：除另有規(guī)定外，旋光度測(cè)定法系用鈉光譜的D線(589.3nm)測(cè)定旋光度，測(cè)定管長(zhǎng)度為1dm(如使用其他管長(zhǎng)，應(yīng)進(jìn)行換算)，測(cè)定溫度為20℃±0.5℃(或各品種項(xiàng)下規(guī)定的溫度)。使用讀數(shù)至0.01°并通過(guò)檢定的旋光計(jì)。旋光計(jì)的檢定，可用標(biāo)準(zhǔn)石英旋光管進(jìn)行，讀數(shù)誤差應(yīng)符合規(guī)定。測(cè)定旋光度時(shí)，將測(cè)定管用供試液體或溶液(取固體供試品，按其藥品標(biāo)準(zhǔn)“比旋度”項(xiàng)下的方法制成)沖洗數(shù)次，緩緩注入供試液體或溶液適量(注意勿使發(fā)生氣泡)，置于旋光計(jì)內(nèi)檢測(cè)讀數(shù)，即得供試液的旋光度。使偏振光向右旋轉(zhuǎn)者(順時(shí)針?lè)较?為右旋，以“”符號(hào)表示；使偏振光向左旋轉(zhuǎn)者(反時(shí)針?lè)较?為左旋，以“”符號(hào)表示。用同法讀取旋光度3次，取3次的平均數(shù)，照下列公式計(jì)算，即得供試品的比旋度。對(duì)液體供試品：； 對(duì)固體供試品：式中：[α]為比旋度；D為鈉光譜的D線；t為測(cè)定時(shí)的溫度，℃；l為測(cè)定管長(zhǎng)度，dm；α為測(cè)得的旋光度；d為液體的相對(duì)密度；c為每100ml溶液中含有被測(cè)物質(zhì)的重量(按干燥品或無(wú)水物計(jì)算)，g。2）旋光度測(cè)定注意事項(xiàng)：每次測(cè)定前應(yīng)以溶劑作空白校正，測(cè)定后，再校正1次，以確定在測(cè)定時(shí)零點(diǎn)有無(wú)變動(dòng)；如第2次校正時(shí)發(fā)覺(jué)零點(diǎn)有變動(dòng)，則應(yīng)重新測(cè)定旋光度。配制溶液及測(cè)定時(shí)，均應(yīng)調(diào)節(jié)溫度至20℃±0.5℃(或各品種項(xiàng)下規(guī)定的溫度)。供試的液體或固體物質(zhì)的溶液應(yīng)充分溶解，供試液應(yīng)澄清。物質(zhì)的比旋度與測(cè)定光源、測(cè)定波長(zhǎng)、溶劑、濃度和溫度等因素有關(guān)。因此，比旋度測(cè)定研究時(shí)應(yīng)注意比較選擇，表示物質(zhì)的比旋度時(shí)應(yīng)注明測(cè)定條件。3）旋光度測(cè)定應(yīng)用：比旋度的大小與手性光學(xué)活性化合物的分子立體結(jié)構(gòu)特征相關(guān)。大多數(shù)手性藥物的左旋體和右旋體的生物活性也顯著不同。(3)汲取系數(shù)：物質(zhì)的稀溶液對(duì)紫外-可見(jiàn)光的選擇性汲取波長(zhǎng)，以及相應(yīng)的汲取系數(shù)是與該物質(zhì)的共軛結(jié)構(gòu)特征相關(guān)的物理常數(shù)?？捎糜诙ㄐ院投糠治觯篈=Ecl百分汲取系數(shù)()的物理意義為：當(dāng)溶液濃度[c為100ml溶液中所含被測(cè)物質(zhì)的重量(按干燥品或無(wú)水物計(jì)算)，g]為1%(g/ml)、液層厚度(l)為1cm時(shí)的吸光度(A)。百分汲取系數(shù)作為物理常數(shù)，不僅可用于考察該原料藥的質(zhì)量，也可作為制劑的溶出度和含量測(cè)定中選用值的依據(jù)。因此，凡制劑的含量測(cè)定采納值計(jì)算的紫外-可見(jiàn)分光光度法，而其原料藥的含量測(cè)定因周密度的要求而采納其他方法的品種，均應(yīng)在原料藥的性狀項(xiàng)下增列“汲取系數(shù)”，制劑含量測(cè)定中的條件應(yīng)與汲取系數(shù)項(xiàng)下的條件一致，否則須另行測(cè)定相應(yīng)條件下的汲取系數(shù)。值應(yīng)取精制品采納數(shù)臺(tái)紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)測(cè)定，并統(tǒng)計(jì)處理確定。儀器須參照藥典附錄ⅣA項(xiàng)下的要求進(jìn)行全面校正和檢定。測(cè)定要求如下。1）儀器：選用5臺(tái)不同的紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)。2）溶劑：溶劑對(duì)供試品應(yīng)化學(xué)惰性，保證制備的溶液穩(wěn)定。溶劑在選用的波長(zhǎng)附近應(yīng)符合透光限度要求，不得有干擾汲取峰；幸免使用低沸點(diǎn)、易揮發(fā)的溶劑；水為常用溶劑，當(dāng)溶液的pH不恒定，并阻礙到藥品的紫外汲取光譜特征時(shí)，可采納適宜的緩沖溶液、稀酸或稀堿溶液作為溶劑。3）最大汲取波長(zhǎng)：以配制供試品溶液的同批溶劑為空白，在規(guī)定的汲取峰波長(zhǎng)±2nm范圍掃描或測(cè)試吸光度，以核對(duì)供試品的汲取峰波長(zhǎng)位置是否正確。并以吸光度最大的波長(zhǎng)作為測(cè)定波長(zhǎng)。4）汲取池：汲取池應(yīng)配對(duì)使用，并扣除溶劑空白，或由儀器自動(dòng)扣除空白。5）供試品溶液：直接采納精制供試品進(jìn)行周密定量試驗(yàn)，再按其干燥品或無(wú)水物計(jì)算。先定量配制高濃度的供試品溶液，再用同批溶劑定量稀釋一倍制成低濃度的供試品溶液，并以同批溶劑為空白分不進(jìn)行吸光度的周密測(cè)定。低高濃度供試品溶液的吸光度應(yīng)分不在0.3～0.4和0.6～0.8之間。6）結(jié)果與分析：各供試品溶液應(yīng)同時(shí)周密配制3份，并操縱測(cè)定環(huán)境的溫度(25℃±2℃)。同一臺(tái)儀器測(cè)得的汲取系數(shù)相對(duì)偏差應(yīng)不超過(guò)1.0%，所有儀器測(cè)得的汲取系數(shù)偏差應(yīng)不超過(guò)1.5%，以平均值確定為供試品的汲取系數(shù)。用于定量測(cè)定的汲取系數(shù)值通常應(yīng)大于100。在同一臺(tái)儀器上，對(duì)多批供試品進(jìn)行值測(cè)定，統(tǒng)計(jì)分析確定值的合理限度范圍，一般在平均值的5%范圍以內(nèi)。6.常用鑒不試驗(yàn)的方法與特點(diǎn)藥物的鑒不試驗(yàn)要采納專屬性強(qiáng)，靈敏度高，重復(fù)性好，操作簡(jiǎn)便的方法。常用的方法有化學(xué)、色譜、光譜或生物學(xué)方法等。藥品標(biāo)準(zhǔn)制定中，可供鑒不試驗(yàn)的方法專門多。如何選取并納入藥品標(biāo)準(zhǔn)的差不多原則如下：（1）要有一定的專屬性、靈敏性和簡(jiǎn)便性；（2）盡可能采納藥典已有收載的方法；（3）一般選用2~4種不同類型的方法，化學(xué)法與儀器法相結(jié)合，相互取長(zhǎng)補(bǔ)短；（4）原料藥應(yīng)側(cè)重于具有指紋性的光譜方法，制劑應(yīng)側(cè)重于抗干擾的專屬性色譜方法。藥品鑒不應(yīng)依照其結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行試驗(yàn)方法的設(shè)計(jì)和建立，機(jī)制要明確，耐用性要好。并注意結(jié)構(gòu)相似藥物可能存在干擾和鑒不區(qū)分。對(duì)手性藥物，應(yīng)特不注意立體構(gòu)型的專屬鑒不，如已制定比旋度測(cè)定或立體異構(gòu)體檢查項(xiàng)時(shí)，可不考慮鑒不方法的立體專屬性。7.藥物的檢查藥品標(biāo)準(zhǔn)中的檢查項(xiàng)目是對(duì)藥物的安全性、有效性、均一性和純度四個(gè)方面的狀態(tài)所進(jìn)行的試驗(yàn)分析。是按照批準(zhǔn)的來(lái)源、處方、生產(chǎn)工藝、貯藏運(yùn)輸條件等所制定的質(zhì)量操縱指標(biāo)。因此，藥品的檢查項(xiàng)目要結(jié)合生產(chǎn)工藝、供應(yīng)和使用過(guò)程中可能的變化，有的放矢、全面研究，將能夠反映藥品質(zhì)量穩(wěn)定均一、有利于藥品質(zhì)量操縱的項(xiàng)目和指標(biāo)納入藥品標(biāo)準(zhǔn)，以保障藥品的安全和有效。安全性檢查藥品的安全性(Safety)系指合格的藥品，在正常的用法和用量下，不應(yīng)引起與用藥目的無(wú)關(guān)和意外的嚴(yán)峻不良反應(yīng)。藥品中存在的某些微量雜質(zhì)可能對(duì)生物體產(chǎn)生專門的生理作用，阻礙用藥的安全。體現(xiàn)藥品安全性的要緊指標(biāo)包括：異常毒性、熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)、無(wú)菌、微生物、過(guò)敏性等。這些指標(biāo)大都采納生物檢定法檢查，關(guān)于注射給藥的藥品質(zhì)量操縱尤其重要。眼用制劑、燒傷或嚴(yán)峻創(chuàng)傷治療用的外用制劑也必須進(jìn)行無(wú)菌檢查。藥品質(zhì)量研究過(guò)程中應(yīng)結(jié)合藥物的自身特性，照藥典附錄中規(guī)定的檢查法，進(jìn)行藥品的安全性檢查試驗(yàn)研究、方法驗(yàn)證和適宜指標(biāo)的設(shè)置。有效性檢查藥品內(nèi)在的有效性(Efficacy)是指在規(guī)定的適應(yīng)證、用法和用量的條件下，能滿足預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理功能的要求。藥品內(nèi)在的有效性大多數(shù)情況下均是以動(dòng)物試驗(yàn)為基礎(chǔ)，并最終以臨床療效來(lái)評(píng)價(jià)。與藥品內(nèi)在的有效性不同，藥品質(zhì)量操縱的有效性則是指研究建立的藥品標(biāo)準(zhǔn)所使用的分析檢測(cè)方法必須有效地滿足藥品質(zhì)量檢定的專屬靈敏、準(zhǔn)確可靠的要求，所設(shè)置的項(xiàng)目和指標(biāo)限度必須達(dá)到對(duì)藥品的特定臨床使用目標(biāo)的有效操縱。因此，中國(guó)藥典2010版附錄方法中新增電感耦合等離子體質(zhì)譜和原子發(fā)射光譜法、離子色譜法，修訂原子汲取光譜法、重金屬檢查法等，目的是組成較完整的有效地操縱重金屬和有害元素的檢測(cè)方法體系。中國(guó)藥典2010版二部中大部分口服固體制劑增訂了溶出度檢查項(xiàng)目，含量均勻度檢查項(xiàng)目的適用范圍進(jìn)一步擴(kuò)大至部分規(guī)格為25mg的品種，目的確實(shí)是保障相應(yīng)藥品臨床作用的有效發(fā)揮。藥品的有效性大都通過(guò)各種形式的藥物制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)，因此制劑的有效性檢查常常顯得更為重要。制劑必須符合中國(guó)藥典附錄Ⅰ制劑通則的要求。制劑的有效性還能夠通過(guò)中國(guó)藥典二部附錄Ⅹ中有關(guān)的檢查項(xiàng)目進(jìn)行操縱。如：崩解時(shí)限、融變時(shí)限、溶出度、釋放度、含量均勻度、最低裝量、片劑脆碎度、吸入劑的霧滴(粒)分布、貼劑黏附力等檢查或測(cè)定。均一性檢查藥品的均一性(Uniformity)是指藥物及其制劑按照批準(zhǔn)的來(lái)源、處方、生產(chǎn)工藝、貯藏運(yùn)輸條件等所生產(chǎn)的每一批次的產(chǎn)品，都符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，滿足用藥的安全性和有效性要求。因此，原料藥物的均一性要緊體現(xiàn)為產(chǎn)品的純雜組成不變、程度可控，質(zhì)量恒定。藥物制劑的均一性則體現(xiàn)為各單位劑量之間的均勻程度。如片劑等固體制劑的重量差異、含量均勻度、溶出度等。由于臨床用藥差不多上按單位劑量進(jìn)行，制劑均一性不合格則有可能造成患者用藥物達(dá)不到目的，甚至危及生命安全。因此制劑的均一性檢查是保障用藥安全的重要措施。純度檢查藥品的純度(Purity)檢查系指對(duì)藥品中所含的雜質(zhì)進(jìn)行檢查和操縱，以使藥品達(dá)到一定的純凈程度而滿足用藥的要求。任何阻礙藥品純度的物質(zhì)均稱為雜質(zhì)。藥品中的雜質(zhì)無(wú)治療作用，或阻礙藥物的穩(wěn)定性和療效，甚至阻礙藥物的安全性。藥品的純度檢查也確實(shí)是雜質(zhì)檢查，確實(shí)是為了保證藥品的質(zhì)量，保障臨床用藥的安全和有效。雜質(zhì)的研究是藥品研發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。它包括選擇合適的分析方法，準(zhǔn)確地分辨與測(cè)定雜質(zhì)的含量并綜合藥學(xué)、毒理及臨床研究的結(jié)果確定雜質(zhì)的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過(guò)程。由于藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，有時(shí)與藥品中存在的雜質(zhì)也有專門大關(guān)系。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質(zhì)是引起過(guò)敏的要緊緣故。因此規(guī)范地進(jìn)行雜質(zhì)的研究，并將其操縱在一個(gè)安全、合理的限度范圍之內(nèi)，將直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定進(jìn)行檢查的雜質(zhì)系指在按照規(guī)定的工藝和規(guī)定的原輔料生產(chǎn)的藥品中，由其生產(chǎn)工藝或原輔料帶入的雜質(zhì)，或在貯存過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)；不包括變更生產(chǎn)工藝或原輔料而產(chǎn)生的其他雜質(zhì)，也不包括摻入或受污染而引入的外來(lái)物質(zhì)。藥品中不得摻入或受污染引入其組分以外的外來(lái)物質(zhì)。關(guān)于假冒偽劣藥品，必要時(shí)應(yīng)依照各自的情況，可采納法定方法以外的專屬靈敏方法予以檢查。藥品標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)檢查項(xiàng)目的確定：藥品研發(fā)過(guò)程中，必須參照ICH等的指導(dǎo)原則對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行系統(tǒng)研究，并對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，采納有效的方法進(jìn)行分離分析和檢測(cè)。關(guān)于含量在0.1%及其以上的雜質(zhì)，以及含量在0.1%以下的具強(qiáng)烈生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)，予以定性或確證結(jié)構(gòu)。對(duì)在穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物，也應(yīng)按上述要求進(jìn)行研究。藥品標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目應(yīng)包括經(jīng)研究和穩(wěn)定性試驗(yàn)考察檢出的，并在批量生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，并包括相應(yīng)的限度，結(jié)構(gòu)已知或未知的這類雜質(zhì)屬于特定雜質(zhì)。在藥品標(biāo)準(zhǔn)中那些沒(méi)有針對(duì)性指標(biāo)，然而通過(guò)總量檢查和限度操縱的雜質(zhì)，則稱為非特定雜質(zhì)。除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外，在原料中差不多操縱的雜質(zhì)，在制劑中一般不再操縱。制劑還應(yīng)重點(diǎn)考察制劑處方工藝和貯藏過(guò)程中可能產(chǎn)生的降解雜質(zhì)，并注意和排除輔料對(duì)雜質(zhì)檢查的干擾。雜質(zhì)檢查法：雜質(zhì)的檢查法，應(yīng)專屬、靈敏，滿足雜質(zhì)限度檢查的要求。有關(guān)物質(zhì)常用色譜法進(jìn)行檢查。必須充分考察分離效能，如用藥物的粗制品，或用成品加中間體，或?qū)⒊善方?jīng)強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、光照、加熱等苛性條件進(jìn)行破壞處理后，在色譜試驗(yàn)條件下進(jìn)行樣品的分離，以考察色譜系統(tǒng)的適用性。雜質(zhì)檢查分析方法的建立應(yīng)按相關(guān)要求進(jìn)行方法驗(yàn)證。藥物研究中發(fā)覺(jué)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，應(yīng)進(jìn)行分離純化制備或合成制備，以供進(jìn)行安全性和質(zhì)量研究。無(wú)法制得的雜質(zhì)應(yīng)在藥品申報(bào)注冊(cè)資料和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草講明中明確依據(jù)。雜質(zhì)分離分析時(shí)，特定雜質(zhì)中的已知雜質(zhì)和毒性雜質(zhì)，應(yīng)使用雜質(zhì)對(duì)比品進(jìn)行定位，無(wú)法獲得對(duì)比品的雜質(zhì)及特定雜質(zhì)中的未知雜質(zhì)，可用相對(duì)保留值進(jìn)行定位。特定雜質(zhì)中未知雜質(zhì)的定量可用主成分自身對(duì)比法進(jìn)行計(jì)算。已知雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)對(duì)主成分的相對(duì)響應(yīng)因子在0.9～1.1范圍內(nèi)時(shí)，能夠采納主成分的自身對(duì)比法計(jì)算含量，超出該范圍時(shí)，宜采納對(duì)比品對(duì)比法計(jì)算含量。雜質(zhì)限度的設(shè)置：雜質(zhì)限度的制訂應(yīng)依照如下因素，雜質(zhì)及含一定量雜質(zhì)藥品的毒理學(xué)研究結(jié)果；給藥途徑；每日劑量；給藥人群；雜質(zhì)藥理學(xué)的研究結(jié)果；原料藥的來(lái)源；治療周期；在保證藥品安全有效前提下的生產(chǎn)成本和價(jià)格等。應(yīng)參照ICH等的指南進(jìn)行研究并設(shè)置合理限度。關(guān)于非特定雜質(zhì)的限度，一般均規(guī)定為不得超過(guò)0.10%。毒性雜質(zhì)和毒性殘留溶劑應(yīng)嚴(yán)格規(guī)定限度。雜質(zhì)的檢查及其限量設(shè)置的原則：首先，是要有針對(duì)性，應(yīng)針對(duì)藥物的生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性、可能存在雜質(zhì)進(jìn)行系統(tǒng)研究，確定待檢查雜質(zhì)的項(xiàng)目和限度；例如，硝苯地平遇光不穩(wěn)定，其原料藥和其制劑標(biāo)準(zhǔn)中均有雜質(zhì)Ⅰ和雜質(zhì)Ⅱ的限度檢查。其次，是要有合理性，在藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究時(shí)期，考察的檢查項(xiàng)目應(yīng)盡可能全面，但在制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)合理設(shè)置其檢查的項(xiàng)目；例如，關(guān)于非特定雜質(zhì)重金屬和砷鹽，在研究時(shí)期，必須進(jìn)行檢查研究；然而，許多藥品標(biāo)準(zhǔn)的檢查項(xiàng)下并沒(méi)有設(shè)置重金屬和砷鹽的檢查；要緊緣故是這些藥品的重金屬或砷鹽的含量在批準(zhǔn)的生產(chǎn)條件和臨床使用劑量條件下，均能夠滿足對(duì)藥品使用的安全性要求。雜質(zhì)限度的設(shè)置，既要從安全有效的角度動(dòng)身，標(biāo)準(zhǔn)不可太低；也應(yīng)結(jié)合生產(chǎn)和成本的實(shí)際，標(biāo)準(zhǔn)不宜過(guò)高，以便有效地進(jìn)行生產(chǎn)，經(jīng)濟(jì)地提供藥品保障?？傊?，應(yīng)依照相關(guān)指導(dǎo)原則的要求和生產(chǎn)工藝水平，參考有關(guān)文獻(xiàn)及各國(guó)藥典，綜合考慮確定比較合理的限度。8.藥物的含量(效價(jià))測(cè)定藥品(原料及制劑)中所含特定成分的絕對(duì)質(zhì)量占藥品總質(zhì)量的分?jǐn)?shù)稱為該成分的含量。藥品的含量測(cè)定是指采納規(guī)定的試驗(yàn)方法對(duì)藥品(原料及制劑)中有效成分的含量進(jìn)行的測(cè)定。藥品的含量測(cè)定是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量、保證藥品療效的重要手段。含量測(cè)定必須在鑒不無(wú)誤、雜質(zhì)檢查合格的基礎(chǔ)上進(jìn)行。凡采納理化方法對(duì)藥品中特定成分的絕對(duì)質(zhì)量進(jìn)行的測(cè)定稱為含量測(cè)定。凡以生物學(xué)方法或酶化學(xué)方法對(duì)藥品中特定成分以標(biāo)準(zhǔn)品為對(duì)比、采納量反應(yīng)平行線測(cè)定法等進(jìn)行的生物活性(效力)測(cè)定稱為效價(jià)測(cè)定。藥物的種類多樣、藥品含量測(cè)定的方法也有許多類型。要緊包括容量分析法、光譜分析法、色譜分析法和生物檢定法等。在眾多的分析方法中，如何選用合適的方法、如何驗(yàn)證方法的適用性、如何確定藥品含量的限度，這些問(wèn)題確實(shí)是藥物含量測(cè)定方法學(xué)研究的內(nèi)容。含量測(cè)定方法選擇的差不多原則含量測(cè)定方法的選擇，首先，應(yīng)有針對(duì)性，適用于被分析藥物的理化和生物學(xué)特點(diǎn)，滿足其質(zhì)量操縱的要求；其次，應(yīng)有依據(jù)，包括文獻(xiàn)、理論及試驗(yàn)依據(jù)，使建立的方法符合分析規(guī)律；并盡量參考和采納藥典收載的方法。(1)化學(xué)原料藥：化學(xué)原料藥一般純度要求高、雜質(zhì)檢查限度操縱嚴(yán)格，因此對(duì)測(cè)定方法與結(jié)果的要求是準(zhǔn)確度高、重復(fù)性與周密度好，一般首選容量分析法。方法建立的要求：供試品的取樣量應(yīng)滿足滴定周密度的要求；滴定終點(diǎn)應(yīng)明確；為了排除因加入試劑對(duì)測(cè)定的阻礙，可采納空白試驗(yàn)進(jìn)行校正。容量分析測(cè)定法中，應(yīng)采納中國(guó)藥典用術(shù)語(yǔ)、依操作次序，準(zhǔn)確敘述每一操作步驟。并盡可能采納藥典附錄中收載的各種試劑、試液、緩沖液、指示液、滴定液等。如必須另法配制或操作要特不注意時(shí)，應(yīng)在方法中詳盡講明，例如，溫度、避光、放置時(shí)刻等。具有良好分離的色譜法要緊用于多組分藥物、其他方法測(cè)定易受雜質(zhì)干擾的藥物等的含量測(cè)定。如硫酸慶大霉素C組分、鹽酸四環(huán)素的含量測(cè)定等。所用對(duì)比品必須具有純度高、易于制備和性質(zhì)穩(wěn)定等條件。如采納內(nèi)標(biāo)法，內(nèi)標(biāo)物質(zhì)應(yīng)選易得、不得對(duì)測(cè)定產(chǎn)生干擾、且保留時(shí)刻和響應(yīng)與被測(cè)物接近的化學(xué)物質(zhì)。紫外-可見(jiàn)分光光度法的專屬性較色譜法低，準(zhǔn)確性又不如容量分析法，因此，原料藥的含量測(cè)定一般不用紫外分光光度法。如必須采納，可用對(duì)比品同時(shí)測(cè)定進(jìn)行比較計(jì)算，以減少不同儀器的測(cè)定誤差；采納汲取系數(shù)法時(shí)，應(yīng)給出值，且不宜小于100。如維生素A的含量測(cè)定。用生物效價(jià)法測(cè)定的原料藥，若改用理化方法測(cè)定，需對(duì)兩種測(cè)定方法進(jìn)行對(duì)比。(2)藥物制劑：制劑含量測(cè)定要求采納具有良好專屬性和準(zhǔn)確性的方法。制劑的含量測(cè)定應(yīng)首選色譜法。在色譜法中采納率最高的是HPLC法，而GC法、TLC法則應(yīng)用較少。當(dāng)輔料不干擾測(cè)定時(shí)，也可選用UV法。同時(shí)還應(yīng)充分考慮輔料、共存物質(zhì)和降解產(chǎn)物等對(duì)測(cè)定結(jié)果的干擾。測(cè)定中應(yīng)盡量幸免使用易揮發(fā)、有毒及價(jià)格昂貴的有機(jī)溶劑，宜用水、各種緩沖液、稀酸、稀堿溶液作溶劑。當(dāng)制劑中主藥含量專門低或無(wú)較強(qiáng)的發(fā)色團(tuán)，以及雜質(zhì)阻礙紫外分光光度法測(cè)定時(shí)，可考慮選擇顯色較靈敏、專屬性和穩(wěn)定性較好的比色法或熒光分光光度法。(1)對(duì)實(shí)驗(yàn)室的要求：從事藥品質(zhì)量研究用的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)符合國(guó)家藥品監(jiān)督治理部門頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理規(guī)范》及其中有關(guān)“質(zhì)量操縱實(shí)驗(yàn)室治理”的特定要求，即人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)；所用儀器設(shè)備均應(yīng)按法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行計(jì)量檢定；所用試劑應(yīng)符合相關(guān)試劑標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定；試驗(yàn)操作者應(yīng)有良好的專業(yè)素養(yǎng)。藥品的法定監(jiān)督檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)還應(yīng)符合《藥品檢驗(yàn)所實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量治理規(guī)范(試行)》的要求。(2)分析方法的驗(yàn)證：藥品含量測(cè)定時(shí)，對(duì)不同的樣品常采納不同的分析方法，因此方法的驗(yàn)證內(nèi)容也各不相同。驗(yàn)證試驗(yàn)所用樣品，一般均為原料藥精制品(含量>99.5%)或?qū)Ρ绕?。常用含量測(cè)定法的要緊驗(yàn)證項(xiàng)目與要求如下。容量滴定分析法的驗(yàn)證要求：用規(guī)定的方法平行測(cè)定5份樣本。1）周密度：RSD一般應(yīng)不大于0.2%(n=5)；2）準(zhǔn)確度(以回收率表示)：一般應(yīng)在99.7%～100.3%之間(n=5)。分光光度法的驗(yàn)證要求：1）周密度：用規(guī)定的方法平行測(cè)定5份樣本，周密度RSD一般應(yīng)不大于1.0%(n=5)；2）準(zhǔn)確度：進(jìn)行制劑的含量測(cè)定，則要考察輔料對(duì)測(cè)定的干擾，立即高、中、低各一定量藥物(標(biāo)示量的80%～120%)，分不加到按處方比配制的輔料中，混合均勻，制備高、中、低模擬供試品各3份，分不周密稱取適量，按規(guī)定分析方法測(cè)定其回收率，一般應(yīng)在98.0%~102.0%之間；3）線性關(guān)系：配制系列濃度對(duì)比溶液(n≥5)，依法測(cè)定，吸光度A一般應(yīng)在0.2～0.8范圍。用A對(duì)濃度C進(jìn)行線性回歸分析，相關(guān)系數(shù)r應(yīng)達(dá)到0.9996(n=5)，截距應(yīng)接近于零。HPLC法的驗(yàn)證要求：1）周密度：RSD<2.0%；2）準(zhǔn)確度：高、中、低三個(gè)濃度，每一濃度平行做三份，結(jié)果統(tǒng)計(jì)處理，回收率在98.0%~102.0%之間；3）線性范圍：配制系列濃度對(duì)比溶液(n≥5)，用色譜響應(yīng)(A)對(duì)濃度C進(jìn)行線性回歸分析，相關(guān)系數(shù)r應(yīng)大于0.9990，截距應(yīng)趨于零；4）專屬性：要考察輔料、有關(guān)物質(zhì)或降解產(chǎn)物對(duì)成分色譜峰的干擾，如有干擾應(yīng)設(shè)法排除；5）靈敏度：即檢測(cè)限和定量限，分不以S/N=3和10時(shí)的檢測(cè)濃度或檢出量表示。3.含量限度的制定(1)原料藥的含量限度：原料藥的含量(或效價(jià))，除另有規(guī)定外，均按所含有效物質(zhì)(以分子式表示)的重量百分?jǐn)?shù)表示(%)，不必再加注“(g/g)”；然而，液體或氣體藥品的含量百分?jǐn)?shù)應(yīng)明確加注。限度應(yīng)規(guī)定有上、下限，其數(shù)值一般應(yīng)準(zhǔn)確至0.1%；如規(guī)定上限為100%以上時(shí)，系指用現(xiàn)行版藥典規(guī)定的分析方法測(cè)定時(shí)可能達(dá)到的數(shù)值，它為藥典規(guī)定的限度或同意偏差，并非真實(shí)含有量；當(dāng)含量上限規(guī)定不得超過(guò)101.0%時(shí)，能夠不標(biāo)明?；瘜W(xué)原料藥的含量限度范圍，大多數(shù)均規(guī)定為不得少于98.5%；若其有關(guān)物質(zhì)含量較高，在確保安全的前提下，主成分的含量限度則常常有所降低，如-內(nèi)酰胺類抗生素藥物等。為了能夠正確反映藥品有效成分的質(zhì)量，一般應(yīng)按檢查項(xiàng)下所規(guī)定的“干燥失重”、“水分”或其他溶劑測(cè)定結(jié)果，換算成干燥品或無(wú)水物(無(wú)溶劑物)的含量，并表示為“按干燥品計(jì)算”或“按無(wú)水物(無(wú)溶劑物)計(jì)算”，除非沒(méi)有這些檢查項(xiàng)目；干燥失重的檢查結(jié)果中通常包括水分和揮發(fā)性有機(jī)溶劑，因此“按干燥品計(jì)算”時(shí)，則不再扣除溶劑。所含有效物質(zhì)非單一成分，而其測(cè)定方法又不專屬時(shí)，可表示為“含量按×××計(jì)算”。用生物檢定法進(jìn)行“效價(jià)測(cè)定”的抗生素藥品、生物制品等，采納效價(jià)單位表示相應(yīng)的限度要求。(2)制劑的含量限度：化學(xué)藥物制劑的含量，一般均按照其原料藥的分子式或藥效單元的分子式進(jìn)行計(jì)算。含量限度的描述，一般均按標(biāo)示量計(jì)算；當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)中列有“處方”或未列“規(guī)格”時(shí)，則規(guī)定其百分濃度，或每1單元制品中含有量的范圍。注射劑必須簡(jiǎn)要標(biāo)明來(lái)源和（或）制法。制劑含量限度的范圍，應(yīng)依照藥物的特性、劑型的特征、主藥含量及其與輔料量比例、原料藥的含量限度、生產(chǎn)過(guò)程不可幸免偏差、貯存期間可能產(chǎn)生分降解的可同意程度、測(cè)定方法誤差等，綜合分析制定。因此，不同的藥物、不同制劑類型含量限度的要求常常也不同。按標(biāo)示量的百分?jǐn)?shù)表示時(shí)，制劑的含量限度范圍，大多數(shù)均規(guī)定為處方量的95.0%～105.0%。三、藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)原則和內(nèi)容藥品的穩(wěn)定性特指其保持理化性質(zhì)和生物學(xué)特性不變的能力。若藥品的穩(wěn)定性差，發(fā)生分降解而引起質(zhì)量變化，則不僅有可能使藥效降低，而且生成的雜質(zhì)還有可能具有明顯的毒副作用，而阻礙藥品使用的安全性和有效性。因此，藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察藥物在溫度、濕度、光線等因素的阻礙下隨時(shí)刻變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立藥品的有效期，以保障用藥的安全有效。穩(wěn)定性試驗(yàn)研究是藥品質(zhì)量操縱研究的差不多內(nèi)容，與藥品標(biāo)準(zhǔn)的建立緊密相關(guān)。穩(wěn)定性試驗(yàn)研究具有時(shí)期性特點(diǎn)，貫穿藥品研究與開(kāi)發(fā)的全過(guò)程。(一)穩(wěn)定性試驗(yàn)的分類與供試品的要求穩(wěn)定性試驗(yàn)分為阻礙因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。要求1：阻礙因素試驗(yàn)用1批供試品進(jìn)行(原料藥或制劑)。加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)要求用3批供試品進(jìn)行。要求2：原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)所要求的批量，原料藥合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。要求3：藥物制劑的供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品，其處方工藝與大生產(chǎn)一致。藥物制劑，如片劑或膠囊劑，每批放大試驗(yàn)的規(guī)模，至少應(yīng)為10000片或粒。大體積包裝的制劑，如靜脈注射液等，每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10倍。專門品種、專門劑型所需數(shù)量，依照具體情況另定。要求4：供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗(yàn)和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。要求5：加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。原料藥所用包裝應(yīng)采納模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的產(chǎn)品僅可用作輔助性穩(wěn)定性預(yù)試驗(yàn)。要求6：研究藥物穩(wěn)定性，要采納專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、周密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)(含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物)的檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)，特不是降解產(chǎn)物的檢查。要求7：由于放大試驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，或者在最初注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)的資料不完整，故從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入批準(zhǔn)后的生產(chǎn)規(guī)模時(shí)，對(duì)最初通過(guò)生產(chǎn)驗(yàn)證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速與長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。(二)穩(wěn)定性試驗(yàn)的內(nèi)容原料藥與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的內(nèi)容和側(cè)重點(diǎn)略有不同。原料藥及要緊劑型的穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目見(jiàn)表1-1。表中未列入的考察項(xiàng)目及劑型，可依照劑型的特點(diǎn)合理設(shè)置。1.穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的界定藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)過(guò)程中，質(zhì)量的變化要緊按照其藥品標(biāo)準(zhǔn)、并結(jié)合穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目的要求進(jìn)行檢測(cè)和評(píng)價(jià)。穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確立，提供科學(xué)依據(jù)。穩(wěn)定性試驗(yàn)考察中，原料藥的“顯著變化”是指其質(zhì)量指標(biāo)不能滿足其藥品標(biāo)準(zhǔn)的要求。制劑的“顯著變化”定義為：①含量較它的初始值變化了5%，或用生物或免疫學(xué)方法檢測(cè)效價(jià)時(shí)不符合標(biāo)準(zhǔn)限度；②任何降解產(chǎn)物超過(guò)了它的標(biāo)準(zhǔn)限度；③外觀、物理特性和功能性檢查(如顏色、相分離、重新混懸能力、結(jié)塊、硬度、每次給藥劑量)不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，然而，加速條件下有些物理特性的改變能夠除外(如栓劑的軟化、乳劑的熔化)；④pH不符合標(biāo)準(zhǔn)限度；⑤12個(gè)劑量單位的溶出度不符合標(biāo)準(zhǔn)限度。2.原料藥穩(wěn)定性試驗(yàn)的內(nèi)容(1)阻礙因素試驗(yàn)：阻礙因素試驗(yàn)是將藥品置于比加速試驗(yàn)更為劇烈的條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性考察。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解阻礙其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品能夠用1批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開(kāi)口容器中(如稱量瓶或培養(yǎng)皿)，攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層，進(jìn)行以下試驗(yàn)。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)覺(jué)降解產(chǎn)物有明顯的變化，應(yīng)考慮其潛在的危害性，必要時(shí)應(yīng)對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析。1）高溫試驗(yàn)：供試品開(kāi)口置適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。若供試品有明顯變化(如含量低于規(guī)定限度)則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60℃無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。2）高濕度試驗(yàn)：供試品開(kāi)口置恒濕密閉容器中，在25℃分不于相對(duì)濕度90%±5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)