藥品質(zhì)量研究分析

70/70藥品質(zhì)量研究第一節(jié)藥品質(zhì)量研究的目的藥品的質(zhì)量首先取決于藥物自身的療效和毒副作用等生物學(xué)特性，即藥物的有效性和安全性。藥物的生物學(xué)特性反映的是藥物的內(nèi)在質(zhì)量。假如藥物的療效差，達不到防病治病的目的，就沒有臨床應(yīng)用價值，故然就沒有任何質(zhì)量可言。即使藥物的療效專門好，假如其毒副作用也專門大、治療窗狹窄、臨床使用風(fēng)險高，通常也不適宜用于臨床。為了保障藥品的安全和有效，要求藥物在治療劑量范圍內(nèi)，療效確信，不良反應(yīng)(副作用)小，不發(fā)生嚴(yán)峻的毒性反應(yīng)。藥物的療效和毒副作用等生物學(xué)特性是藥理學(xué)研究的要緊內(nèi)容。藥品的質(zhì)量同時也取決于藥物的純度與含量等外在質(zhì)量。藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)工藝、技術(shù)水平、設(shè)備條件和貯藏運輸狀態(tài)的差異，都將阻礙到藥品的外在質(zhì)量。藥品質(zhì)量的優(yōu)劣直接阻礙到藥品的安全性和有效性，關(guān)系到用藥者的健康與生命安危。藥品質(zhì)量研究的目的確實是為了制定藥品標(biāo)準(zhǔn)，加強對藥品質(zhì)量的操縱及監(jiān)督治理，保證藥品的質(zhì)量穩(wěn)定均一并達到用藥要求，保障用藥的安全、有效和合理。藥品標(biāo)準(zhǔn)只是操縱產(chǎn)品質(zhì)量的有效措施之一。藥物的質(zhì)量還要靠實施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理規(guī)范》及工藝操作規(guī)程，進行生產(chǎn)過程的操縱加以保證。只有將藥品質(zhì)量的終點操縱(按照藥品標(biāo)準(zhǔn)進行分析檢驗)和生產(chǎn)的過程操縱結(jié)合起來，才能全面地操縱產(chǎn)品的質(zhì)量。一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語藥品標(biāo)準(zhǔn)也是對藥品的質(zhì)量(限度)、規(guī)格及檢驗方法所作的技術(shù)規(guī)定。一般包括藥品的性狀、鑒不、檢查和含量測定等內(nèi)容，用以檢測藥品質(zhì)量是否達到用藥要求，并衡量藥品質(zhì)量是否穩(wěn)定均一?！吨腥A人民共和國藥典》簡稱《中國藥典》，收載國家藥品標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)行《中國藥典》2010版由一部、二部、三部及其增補本組成，內(nèi)容分不包括凡例、正文和附錄。除特不注明版次外，《中國藥典》均指現(xiàn)行版。國家藥品標(biāo)準(zhǔn)由凡例與正文及其引用的附錄共同構(gòu)成。凡例(generalnotices)是為正確使用《中國藥典》進行藥品質(zhì)量檢定的差不多原則，是對《中國藥典》正文、附錄及與質(zhì)量檢定有關(guān)的共性問題的統(tǒng)一規(guī)定。這些原則和規(guī)定也確實是藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中必須遵循的要求，常稱它們?yōu)樗幤焚|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)語。要緊術(shù)語如下(除非特不講明，均為化學(xué)藥品質(zhì)量相關(guān)的術(shù)語)。(一)正文藥典收載的正文(monographs)確實是藥品標(biāo)準(zhǔn)。藥品標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容依照品種和劑型的不同，按順序可分不列有：(1)品名(包括中文名、漢語拼音名與英文名)；(2)有機藥物的結(jié)構(gòu)式；(3)分子式與分子量；(4)來源或有機藥物的化學(xué)名稱；(5)含量或效價規(guī)定；(6)處方；(7)制法；(8)性狀；(9)鑒不；(10)檢查；(11)含量或效價測定；(12)類不；(13)規(guī)格；(14)貯藏；(15)制劑，等等。(二)藥典附錄藥典附錄(appendices)要緊收載制劑通則、通用檢測方法和指導(dǎo)原則。制劑通則系按照藥物的劑型分類，針對劑型特點所規(guī)定的差不多技術(shù)要求。通用檢測方法系正文品種進行相同檢查項目的檢測時所應(yīng)采納的統(tǒng)一的設(shè)備、程序、方法及限度等。指導(dǎo)原則系為執(zhí)行藥典、考察藥品質(zhì)量、起草與復(fù)核藥品標(biāo)準(zhǔn)等所制定的指導(dǎo)性規(guī)定。(三)藥品名稱列入國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥品名稱為藥品通用名稱。差不多作為藥品通用名稱的，該名稱不得作為藥品商標(biāo)使用。藥品中文名稱須按照《中國藥品通用名稱》(ChinaApprovedDrugNames，CADN)收載的名稱及其命名原則命名?！吨袊幍洹肥蛰d的藥品中文名稱均為法定名稱；藥品英文名稱除另有規(guī)定外，均采納國際非專利藥名(InternationalNonproprietaryNames,INN)。有機藥物的化學(xué)名稱須依照中國化學(xué)會編撰的《有機化學(xué)命名原則》命名，母體的選定須與國際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(InternationalUnionofPureandAppliedChemistry,IUPAC)的命名系統(tǒng)一致。藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)式須采納世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization,WHO)推舉的“藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)式書寫指南”書寫。(四)制法制法是對藥品生產(chǎn)制備的重要工藝和質(zhì)量治理的要求。所有藥品的生產(chǎn)工藝都必須通過驗證，并經(jīng)國家藥品監(jiān)督治理部門批準(zhǔn)，生產(chǎn)過程均應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理規(guī)范》的要求。來源于動物組織提取的藥品，其所用動物種屬要明確，所用臟器均應(yīng)來自經(jīng)檢疫的健康動物，涉及牛源的應(yīng)取無牛海綿狀腦病地區(qū)的健康牛群；來源于人尿提取的藥品，均應(yīng)取自健康人群，上述藥品均應(yīng)有明確的病毒滅活工藝要求以及質(zhì)量治理要求。直接用于生產(chǎn)的菌種、毒種、來自人和動物的細(xì)胞、DNA重組工程菌及工程細(xì)胞，來源途徑應(yīng)經(jīng)國家藥品監(jiān)督治理部門批準(zhǔn)并應(yīng)符合國家有關(guān)部門的治理規(guī)范。制劑中使用的原料藥和輔料，均應(yīng)符合現(xiàn)行版藥典的規(guī)定；現(xiàn)行版藥典未收載者，必須制定符合藥用要求的標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)國家藥品監(jiān)督治理部門批準(zhǔn)。同一原料藥用于不同制劑(特不是給藥途徑不同的制劑)時，須依照臨床用藥要求制定相應(yīng)的質(zhì)量操縱項目。(五)性狀性狀是對藥物的外觀、臭、味、溶解度以及物理常數(shù)等的規(guī)定，反映了藥物特有的物理性質(zhì)。外觀性狀是對藥物的色澤和外表感觀的規(guī)定。當(dāng)藥物的晶型、細(xì)度或溶液的顏色必須進行嚴(yán)格操縱時，在其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢查項下應(yīng)另作具體的規(guī)定。溶解度是藥物的一種物理性質(zhì)。各品種項下選用的部分溶劑及其在該溶劑中的溶解性能，可供精制或制備溶液時參考；對在特定溶劑中的溶解性能需作質(zhì)量操縱時，在該品種檢查項下另作具體規(guī)定。藥物的近似溶解度以下列名詞術(shù)語表示：極易溶解 系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑不到1ml中溶解；易溶 系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑1～不到10ml中溶解；溶解 系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑10～不到30ml中溶解；略溶 系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑30～不到100ml中溶解；微溶 系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑100～不到1000ml中溶解；極微溶解 系指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑1000～不到10000ml中溶解；幾乎不溶或不溶 系指溶質(zhì)1g(ml)在溶劑10000ml中不能完全溶解。溶解度試驗法：除另有規(guī)定外，稱取研成細(xì)粉的供試品或量取液體供試品，置于25℃±2℃一定容量的溶劑中，每隔5分鐘強力振搖30秒鐘；觀看30分鐘內(nèi)的溶解情況，如無目視可見的溶質(zhì)顆?；蛞旱螘r，即視為完全溶解。物理常數(shù)：包括相對密度、餾程、熔點、凝點、比旋度、折光率、黏度、汲取系數(shù)、碘值、皂化值和酸值等；其測定結(jié)果不僅對藥品具有鑒不意義，也可反映藥品的純度，是評價藥品質(zhì)量的要緊指標(biāo)之一。(六)鑒不鑒不是依照藥物的某些物理、化學(xué)或生物學(xué)等特性所進行的試驗，以判定藥物的真?zhèn)巍０▍^(qū)分藥物類不的一般鑒不試驗和證實具體藥物的專屬鑒不試驗兩種類型。不完全代表對藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)的確證。關(guān)于原料藥，還應(yīng)結(jié)合性狀項下的外觀和物理常數(shù)進行確認(rèn)。(七)檢查檢查是對藥物的安全性、有效性、均一性和純度四個方面的狀態(tài)所進行的試驗分析。包括反映藥物安全性和有效性的試驗方法與限度、反映藥物制備工藝的均一性和純度的要求等內(nèi)容。藥品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的各種雜質(zhì)檢查項目，均系指該藥品在按既定工藝進行生產(chǎn)和正常貯藏過程中可能含有或產(chǎn)生并需要操縱的雜質(zhì)(如殘留溶劑、有關(guān)物質(zhì)等)；改變生產(chǎn)工藝時需另考慮增修訂有關(guān)項目。關(guān)于生產(chǎn)過程中引入的有機溶劑，應(yīng)在后續(xù)的生產(chǎn)環(huán)節(jié)予以有效去除。除標(biāo)準(zhǔn)正文中已明確列有“殘留溶劑”檢查的品種必須依法進行該項檢查外，其他未在“殘留溶劑”項下明確列出的有機溶劑與未在正文中列有此項檢查的各品種，如生產(chǎn)過程中引入或產(chǎn)品中殘留有機溶劑，均應(yīng)按附錄“殘留溶劑測定法”檢查并應(yīng)符合相應(yīng)溶劑的限度規(guī)定。供直接分裝成注射用無菌粉末的原料藥，應(yīng)按照注射劑項下相應(yīng)的要求進行檢查，并應(yīng)符合規(guī)定。各類制劑，除另有規(guī)定外，均應(yīng)符合各制劑通則項下有關(guān)的各項規(guī)定。(八)含量測定含量測定是指采納規(guī)定的試驗方法對藥品(原料及制劑)中有效成分的含量進行測定。一般可采納化學(xué)、儀器或生物測定方法。(九)類不藥物的類不系按藥品的要緊作用與要緊用途或?qū)W科的歸屬劃分，不排除在臨床實踐的基礎(chǔ)上作其他類不藥物使用。(十)制劑的規(guī)格制劑的規(guī)格，系指每一支、片或其他每一個單位制劑中含有主藥的重量(或效價)或含量(%)或裝量，即制劑的標(biāo)示量。注射液項下，如為“1ml∶10mg”，系指1ml中含有主藥10mg；關(guān)于列有處方或標(biāo)有濃度的制劑，也可同時規(guī)定裝量規(guī)格。(十一)貯藏藥品的質(zhì)量和有效期限直同意其貯存與保管的環(huán)境和條件的阻礙。貯藏項下的規(guī)定，系為幸免污染和降解而對藥品貯存與保管的差不多要求。以下列名詞術(shù)語表示。遮光 系指用不透光的容器包裝，例如棕色容器或黑紙包裹的無色透明、半透明容器；密閉 系指將容器密閉，以防止塵土及異物進入；密封 系指將容器密封以防止風(fēng)化、吸潮、揮發(fā)或異物進入；熔封或嚴(yán)封 系指將容器熔封或用適宜的材料嚴(yán)封，以防止空氣與水分的侵入并防止污染；陰涼處 系指不超過20℃；涼暗處 系指避光并不超過20℃；冷處 系指2～10℃；常溫 系指10～30℃。除另有規(guī)定外，貯藏項下未規(guī)定貯藏溫度的一般系指常溫。(十二)檢驗方法和限度藥品均應(yīng)按其標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法進行檢驗；如采納其他方法，應(yīng)將該方法與規(guī)定的方法做比較試驗，依照試驗結(jié)果掌握使用，但在仲裁時仍以現(xiàn)行版藥典規(guī)定的方法為準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的各種純度和限度數(shù)值以及制劑的重(裝)量差異，系包括上限和下限兩個數(shù)值本身及中間數(shù)值。規(guī)定的這些數(shù)值不論是百分?jǐn)?shù)依舊絕對數(shù)字，其最后一位數(shù)字差不多上有效位。試驗結(jié)果在運算過程中，可比規(guī)定的有效數(shù)字多保留一位數(shù)，而后依照有效數(shù)字的修約規(guī)則進舍至規(guī)定有效位。計算所得的最后數(shù)值或測定讀數(shù)值均可按修約規(guī)則進舍至規(guī)定的有效位，取此數(shù)值與標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的限度數(shù)值比較，以推斷是否符合規(guī)定的限度。原料藥的含量(%)，除另有注明者外，均按重量計。如規(guī)定上限為100%以上時，系指用現(xiàn)行版藥典規(guī)定的分析方法測定時可能達到的數(shù)值，它為藥典規(guī)定的限度或同意偏差，并非真實含有量；如未規(guī)定上限時，系指不超過101.0%。制劑的含量限度，系依照主藥含量的多少、測定方法誤差、生產(chǎn)過程不可幸免偏差和貯存期間可能產(chǎn)生降解的可同意程度而制定的范圍。按標(biāo)示量的百分含量表示時，限度范圍一般是95.0%～105.0%。生產(chǎn)中應(yīng)按標(biāo)示量100%投料。如已知某一成分在生產(chǎn)或貯存期間含量會降低，在保障質(zhì)量和安全的前提下，生產(chǎn)時可適當(dāng)增加投料量，以保證在有效期內(nèi)含量能符合規(guī)定。(十三)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，是指供藥品標(biāo)準(zhǔn)中物理和化學(xué)測試及生物方法試驗用，具有確定特性量值，用于校準(zhǔn)設(shè)備、評價測量方法或者給供試藥品賦值的物質(zhì)，包括標(biāo)準(zhǔn)品、對比品、對比藥材、參考品。藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)由國家藥品監(jiān)督治理部門指定的單位制備、標(biāo)定和供應(yīng)(國家藥品監(jiān)督治理部門的藥品檢驗機構(gòu)負(fù)責(zé)標(biāo)定國家藥品標(biāo)準(zhǔn)品、對比品)，均應(yīng)附有使用講明書，標(biāo)明批號、用途、使用方法、貯藏條件和裝量等。標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的建立或變更批號，應(yīng)與國際標(biāo)準(zhǔn)品、國際對比品或原批號標(biāo)準(zhǔn)品、對比品進行對比，并通過協(xié)作標(biāo)定和一定的工作程序進行技術(shù)審定。標(biāo)準(zhǔn)品系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，按效價單位(或μg)計，以國際標(biāo)準(zhǔn)品進行標(biāo)定?；瘜W(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)常稱為對比品，除另有規(guī)定外，均按干燥品(或無水物)進行計算后使用。對比藥材、對比提取物要緊為中藥檢驗中使用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。參考品要緊為生物制品檢驗中使用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。(十四)計量計算分子量以及換算因子等使用的原子量均按最新國際原子量表推舉的原子量。試驗用的計量儀器均應(yīng)符合國家質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督治理部門的規(guī)定。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采納的計量單位如下。1.法定計量單位名稱和單位符號長度 米(m)、分米(dm)、厘米(cm)、毫米(mm)、微米(μm)、納米(nm)；體積 升(L)、毫升(ml)、微升(μl)；質(zhì)(重)量 千克(kg)、克(g)、毫克(mg)、微克(μg)、納克(ng)；壓力 兆帕(MPa)、千帕(kPa)、帕(Pa)；動力黏度 帕秒(Pa·s)、毫帕秒(mPa·s)；運動黏度 平方米每秒(m2/s)、平方毫米每秒(mm2/s)；波數(shù) 厘米的倒數(shù)(cm-1)；密度 千克每立方米(kg/m3)、克每立方厘米(g/cm3)；放射性活度 吉貝可(GBq)、兆貝可(MBq)、千貝可(kBq)、貝可(Bq)2.滴定液和試液的濃度以mol/L(摩爾/升)表示者，其濃度要求周密標(biāo)定的滴定液用“XXX滴定液(YYYmol/L)”表示；作其他用途不需周密標(biāo)定其濃度時，用“YYYmol/LXXX溶液”表示，以示區(qū)不。3.溫度溫度通常以攝氏度(℃)表示，必要時也可采納絕對溫度(K)表示。有關(guān)的溫度描述，一般用以下列名詞術(shù)語表示：水浴溫度 除另有規(guī)定外，均指98～100℃；熱水 系指70～80℃；微溫或溫水 系指40～50℃；室溫(常溫) 系指10～30℃；冷水 系指2～10℃；冰浴 系指約0℃；放冷 系指放冷至室溫。4.常用比例符號符號“%”表示百分比，系指重量的比例；但溶液的百分比，除另有規(guī)定外，系指溶液100ml中含有溶質(zhì)若干克；乙醇的百分比，系指在20℃時容量的比例。此外，依照需要可采納下列符號：%(g/g) 表示溶液100g中含有溶質(zhì)若干克；%(ml/ml) 表示溶液100ml中含有溶質(zhì)若干毫升；%(ml/g) 表示溶液100g中含有溶質(zhì)若干毫升；%(g/ml) 表示溶液100ml中含有溶質(zhì)若干克?？s寫“ppm”和“ppb”分不表示百萬分比和十億分比，系指重量或體積的比例。溶液后記示的“(1→10)”等符號，系指固體溶質(zhì)1.0g或液體溶質(zhì)1.0ml加溶劑使成10ml等的溶液；未指明用何種溶劑時，均系指水溶液；兩種或兩種以上液體的混合物，名稱間用半字線“-”隔開，其后括號內(nèi)所示的“∶”符號，系指各液體混合時的體積(重量)比例。5.液體的滴系在20℃時，以1.0ml水為20滴進行換算。6.藥篩藥品標(biāo)準(zhǔn)中所用藥篩，選用國家標(biāo)準(zhǔn)的R40/3系列，分等如下：篩號 篩孔內(nèi)徑(平均值) 目號一號篩 2000μm±70μm 10目二號篩 850μm±29μm 24目三號篩 355μm±13μm 50目四號篩 250μm±9.9μm 65目五號篩 180μm±7.6μm 80目六號篩 150μm±6.6μm 100目七號篩 125μm±5.8μm 120目八號篩 90μm±4.6μm 150目九號篩 75μm±4.1μm 200目粉末分等如下：最粗粉 指能全部通過一號篩，但混有能通過三號篩不超過20%的粉末；粗粉 指能全部通過二號篩，但混有能通過四號篩不超過40%的粉末；中粉 指能全部通過四號篩，但混有能通過五號篩不超過60%的粉末；細(xì)粉 指能全部通過五號篩，并含能通過六號篩許多于95%的粉末；最細(xì)粉 指能全部通過六號篩，并含能通過七號篩許多于95%的粉末；極細(xì)粉 指能全部通過八號篩，并含能通過九號篩許多于95%的粉末。7.乙醇乙醇未指明濃度時，均系指95%(ml/ml)的乙醇。(十五)精確度藥品標(biāo)準(zhǔn)中取樣量的準(zhǔn)確度和試驗周密度必須按照現(xiàn)行版藥典的規(guī)定。1.稱重與量取試驗中供試品與試藥等“稱重”或“量取”的量，均以阿拉伯?dāng)?shù)碼表示，其精確度可依照數(shù)值的有效數(shù)位來確定。例如，稱取“0.1g”，系指稱取重量可為0.06～0.14g；稱取“2g”，系指稱取重量可為1.5～2.5g；稱取“2.0g”，系指稱取重量可為1.95～2.05g；稱取“2.00g”，系指稱取重量可為1.995～2.005g。即遵循“4舍6入5成雙”的原則?！爸苊芊Q定”系指稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量的千分之一；“稱定” 系指稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量的百分之一；“周密量取”系指量取體積的準(zhǔn)確度應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)中對該體積移液管的精度要求；“量取” 系指可用量筒或按照量取體積的有效數(shù)位選用量具。取用量為“約”若干時，系指取用量不得超過規(guī)定量的±10%。2.恒重恒重，除另有規(guī)定外，系指供試品連續(xù)兩次干燥或熾灼后的重量差異在0.3mg以下的重量；干燥至恒重的第二次及以后各次稱重均應(yīng)在規(guī)定條件下接著干燥1小時后進行；熾灼至恒重的第二次稱重應(yīng)在接著熾灼30分鐘后進行。3.按干燥品(或無水物，或無溶劑)計算試驗中規(guī)定“按干燥品(或無水物，或無溶劑)計算”時，除另有規(guī)定外，應(yīng)取未經(jīng)干燥(或未去水，或未去溶劑)的供試品進行試驗，并將計算中的取用量按檢查項下測得的干燥失重(或水分，或溶劑)扣除。4.空白試驗試驗中的“空白試驗”，系指在不加供試品或以等量溶劑替代供試液的情況下，按同法操作所得的結(jié)果；含量測定中的“并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正”，系指按供試品所耗滴定液的量(ml)與空白試驗中所耗滴定液的量(ml)之差進行計算。5.試驗溫度試驗時的溫度，未注明者，系指在室溫下進行；溫度高低對試驗結(jié)果有顯著阻礙者，除另有規(guī)定外，應(yīng)以25℃±2℃為準(zhǔn)。(十六)試藥、試液、指示劑試藥系指供各項試驗用的試劑，但不包括各種色譜用的吸附劑、載體與填充劑。除生化試劑與指示劑外，一般常用化學(xué)試劑分為基準(zhǔn)試劑、優(yōu)級純、分析純與化學(xué)純4個等級。選用時可參考下列原則：①標(biāo)定滴定液用基準(zhǔn)試劑；②制備滴定液可采納分析純或化學(xué)純試劑，但不經(jīng)標(biāo)定直接按稱重計算濃度者，則應(yīng)采納基準(zhǔn)試劑；③制備雜質(zhì)限度檢查用的標(biāo)準(zhǔn)溶液，采納優(yōu)級純或分析純試劑；④制備試液與緩沖液等可采納分析純或化學(xué)純試劑。試驗用的試藥，除另有規(guī)定外，均應(yīng)依照現(xiàn)行版藥典附錄試藥項下的規(guī)定，選用不同等級并符合國家標(biāo)準(zhǔn)或國家有關(guān)行政主管部門規(guī)定的試劑標(biāo)準(zhǔn)。試液、緩沖液、指示劑與指示液、滴定液等，均應(yīng)符合現(xiàn)行版藥典附錄的規(guī)定或按照現(xiàn)行版藥典附錄的規(guī)定制備。試驗用水，除另有規(guī)定外，均系指純化水。酸堿度檢查所用的水，均系指新沸并放冷至室溫的水。酸堿性試驗時，如未指明用何種指示劑，均系指石蕊試紙。(十七)動物實驗動物試驗所使用的動物及其治理應(yīng)按國家有關(guān)行政主管部門頒布的規(guī)定執(zhí)行。動物品系、年齡、性不等應(yīng)符合藥品檢定要求。隨著藥品純度的提高，凡是有準(zhǔn)確的化學(xué)和物理方法或細(xì)胞學(xué)方法能取代動物試驗進行藥品質(zhì)量檢測的，應(yīng)盡量采納，以減少動物試驗。(十八)講明書、包裝、標(biāo)簽國家食品藥品監(jiān)督治理部門為規(guī)范藥品講明書和標(biāo)簽的治理，依照《中華人民共和國藥品治理法》制定了《藥品講明書和標(biāo)簽治理規(guī)定》。藥品講明書、標(biāo)簽和包裝均必須符合該規(guī)定的要求。1.藥品講明書藥品講明書是以應(yīng)用文體的方式對藥品進行相對詳細(xì)的表述，使人了解和認(rèn)識所介紹的藥品，用以指導(dǎo)安全、合理使用藥品。藥品講明書應(yīng)當(dāng)包含藥品安全性、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息。是指導(dǎo)大夫與患者合理用藥的重要依據(jù)，具有一定的法律效力。藥品講明書對疾病名稱、藥學(xué)專業(yè)名詞、藥品名稱、臨床檢驗名稱和結(jié)果的表述，應(yīng)當(dāng)采納國家統(tǒng)一頒布或規(guī)范的專用詞匯，度量衡單位應(yīng)當(dāng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。藥品講明書應(yīng)當(dāng)列出全部活性成分或者組方中的全部中藥藥味。注射劑和非處方藥還應(yīng)當(dāng)列出所用的全部輔料名稱。藥品處方中含有可能引起嚴(yán)峻不良反應(yīng)的成分或者輔料的，應(yīng)當(dāng)予以講明。藥品講明書應(yīng)當(dāng)充分包含藥品不良反應(yīng)信息，詳細(xì)注明藥品不良反應(yīng)。藥品生產(chǎn)企業(yè)未依照藥品上市后的安全性、有效性情況及時修改講明書或者未將藥品不良反應(yīng)在講明書中充分講明的，由此引起的不良后果由該生產(chǎn)企業(yè)承擔(dān)。2.藥品標(biāo)簽藥品的標(biāo)簽是指藥品包裝上印有或者貼有的內(nèi)容，分為內(nèi)標(biāo)簽和外標(biāo)簽。藥品內(nèi)標(biāo)簽指直接接觸藥品的包裝的標(biāo)簽，外標(biāo)簽指內(nèi)標(biāo)簽以外的其他包裝的標(biāo)簽。藥品標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)盡可能多地包含藥品信息。藥品內(nèi)標(biāo)簽至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)注藥品通用名稱、規(guī)格、產(chǎn)品批號、有效期等內(nèi)容。對貯藏有專門要求的藥品，應(yīng)當(dāng)在標(biāo)簽的醒目位置注明。藥品的標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)以講明書為依據(jù)，其內(nèi)容不得超出講明書的范圍，不得印有暗示療效、誤導(dǎo)使用和不適當(dāng)宣傳產(chǎn)品的文字和標(biāo)識。3.藥品包裝直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督治理部門的有關(guān)規(guī)定，均應(yīng)無毒、潔凈，與內(nèi)容藥品應(yīng)不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，并不得阻礙內(nèi)容藥品的質(zhì)量。藥品包裝必須適合藥品質(zhì)量的要求，方便儲存、運輸和醫(yī)療使用。藥品包裝必須按照規(guī)定印有或者貼有標(biāo)簽并附有講明書。標(biāo)簽或者講明書上必須注明藥品的通用名稱、成分、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號、產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期、有效期、適應(yīng)證或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項。即應(yīng)當(dāng)盡可能多地包含藥品信息。麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品、外用藥品和非處方藥品的講明書和包裝標(biāo)簽，必須印有規(guī)定的標(biāo)識。二、藥品標(biāo)準(zhǔn)制定的原則藥品質(zhì)量研究與標(biāo)準(zhǔn)的制定，是藥物研發(fā)的重要基礎(chǔ)內(nèi)容。建立在系統(tǒng)藥學(xué)研究基礎(chǔ)之上的藥品標(biāo)準(zhǔn)，以保證藥品的生產(chǎn)質(zhì)量可控，藥品的使用安全有效和合理為目的。藥品標(biāo)準(zhǔn)一經(jīng)制定和批準(zhǔn)，即具有法律效力。因此，藥品標(biāo)準(zhǔn)的制定必須堅持“科學(xué)性、先進性、規(guī)范性和權(quán)威性”的原則。1.科學(xué)性國家藥品標(biāo)準(zhǔn)適用于對合法生產(chǎn)的藥品質(zhì)量進行操縱，保障藥品安全有效質(zhì)量可控。因此，藥品標(biāo)準(zhǔn)制定首要的原則是確保藥品標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性。應(yīng)充分考慮來源、生產(chǎn)、流通及使用等各個環(huán)節(jié)阻礙藥品質(zhì)量的因素，設(shè)置科學(xué)的檢測項目、建立可靠的檢測方法、規(guī)定合理的推斷標(biāo)準(zhǔn)/限度。在確保安全、有效和質(zhì)量可控的前提下，同時倡導(dǎo)簡單有用、經(jīng)濟環(huán)保、符合國情。隨著科學(xué)技術(shù)的進展，認(rèn)識的進步，還應(yīng)及時修改和提高。2.先進性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)充分反映現(xiàn)時期國內(nèi)外藥品質(zhì)量操縱的先進水平。關(guān)于多企業(yè)生產(chǎn)的同一品種，其標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)在科學(xué)合理的基礎(chǔ)上堅持就高不就低的標(biāo)準(zhǔn)先進性原則。堅持標(biāo)準(zhǔn)進展的國際化原則，注重新技術(shù)和新方法的應(yīng)用，積極采納國際藥品標(biāo)準(zhǔn)的先進方法，加快與國際接軌的步伐，促進我國藥品標(biāo)準(zhǔn)特不是中藥標(biāo)準(zhǔn)的國際化。同時要積極創(chuàng)新，提高我國藥品標(biāo)準(zhǔn)中自主創(chuàng)新技術(shù)含量，使我國醫(yī)藥領(lǐng)域的自主創(chuàng)新技術(shù)通過標(biāo)準(zhǔn)快速轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，提高我國藥品的國際競爭力。3.規(guī)范性藥品標(biāo)準(zhǔn)制定時，應(yīng)按照國家藥品監(jiān)督治理部門頒布的法律、規(guī)范和指導(dǎo)原則的要求，做到藥品標(biāo)準(zhǔn)的體例格式、文字術(shù)語、計量單位、數(shù)字符號以及通用檢測方法等的統(tǒng)一規(guī)范。4.權(quán)威性國家藥品標(biāo)準(zhǔn)具有法律效力。應(yīng)充分體現(xiàn)科學(xué)監(jiān)管的理念，支持國家藥品監(jiān)督治理的科學(xué)進展需要。愛護藥品的正常生產(chǎn)、流通和使用，打擊假冒偽劣，促進我國醫(yī)藥事業(yè)的健康進展?？傊?，藥品標(biāo)準(zhǔn)的研究與制定，應(yīng)著力解決制約藥品質(zhì)量與安全的突出問題，促進藥品質(zhì)量的提高；著力提高藥品標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量操縱的水平，充分借鑒國際先進技術(shù)和經(jīng)驗，客觀反映我國醫(yī)藥工業(yè)、臨床用藥及檢驗技術(shù)的水平；充分發(fā)揮保障藥品質(zhì)量與用藥安全，維護人民健康的法律作用。第二節(jié)藥品質(zhì)量研究的要緊內(nèi)容一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的基礎(chǔ)依照《藥品治理法》的規(guī)定，藥品的生產(chǎn)須經(jīng)藥品監(jiān)督治理部門批準(zhǔn)許可后方能進行。藥品必須按照一定標(biāo)準(zhǔn)或者規(guī)范，并按照批準(zhǔn)的工藝進行生產(chǎn)，生產(chǎn)藥品所需的原料和輔料等必須符合藥用要求。為保證藥品質(zhì)量，保障藥品使用的安全、有效和合理，需要對藥物的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、雜質(zhì)與純度及其內(nèi)在的穩(wěn)定性特性進行系統(tǒng)的研究和分析，需要對阻礙藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝過程、貯藏運輸條件等進行全面的研究和考察，同時還需要充分了解藥物的生物學(xué)特性(藥理、毒理和藥代動力學(xué))，從而制定出有關(guān)藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的合理指標(biāo)與限度。因此，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的基礎(chǔ)確實是對藥物的研制、開發(fā)和生產(chǎn)的全面分析研究的結(jié)果。二、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容原料藥的結(jié)構(gòu)確證研究是藥物研發(fā)的基礎(chǔ)，其要緊任務(wù)是確認(rèn)所制備原料藥的結(jié)構(gòu)是否正確，是保證藥學(xué)其他方面的研究、藥理毒理和臨床研究能否順利進行的決定性因素。原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的過程一般包括：樣品預(yù)備、方案制訂、測定研究與綜合解析等步驟。具體的藥物結(jié)構(gòu)鑒定，可參考波譜解析教材或相關(guān)專著。1．樣品要求結(jié)構(gòu)確證研究中，首先要嚴(yán)格操縱供試品的純度，只有使用符合要求的供試品進行結(jié)構(gòu)研究，才能獲得藥物正確的結(jié)構(gòu)信息。結(jié)構(gòu)確證用供試品大都要采納原料藥制備工藝中的精制方法進一步精制，并經(jīng)純度和雜質(zhì)檢驗合格。結(jié)構(gòu)確證用供試品的純度應(yīng)大于99.0%、雜質(zhì)含量應(yīng)小于0.5%。2．方案制訂藥物結(jié)構(gòu)千差萬不，制備(獲得)方法也各不相同，應(yīng)依照藥物自身的結(jié)構(gòu)特征和制備(獲得)方法制訂出合理、可行的結(jié)構(gòu)確證方案，才能有效地進行藥物的結(jié)構(gòu)研究。(1)一般項目：藥物結(jié)構(gòu)確證一般均采納有機光譜分析法。常用的分析測試項目包括：元素分析(必要時采納高分辨質(zhì)譜)、紫外-可見汲取光譜(UV-Vis)、紅外汲取光譜(IR)、核磁共振譜(NMR)、質(zhì)譜(MS)、粉末X-射線衍射(XRPD)和（或）單晶X-射線衍射(XRSD)、熱分析(TA；差示掃描量熱法，DSC；熱重，TG)等。不含金屬元素的有機鹽類或復(fù)合物，依照結(jié)構(gòu)確證的需要，可提供成鹽前后的兩套波譜和試驗數(shù)據(jù)。關(guān)于某些波譜測定有困難或不易講明藥物結(jié)構(gòu)的鹽或復(fù)合物，測定藥物的酸根或堿基的波譜，并結(jié)合其他試驗項目亦可對其結(jié)構(gòu)確證提供有效的信息。金屬鹽類和絡(luò)合物在進行一般要求的各項測試基礎(chǔ)上，應(yīng)再以適當(dāng)?shù)氖侄芜M行藥物中金屬元素的種類、存在形式和含量的確證試驗。如，原子發(fā)射光譜法(AES)和原子汲取分光光度法(AAS)可用于含有多種金屬離子的藥物中無機元素的測定分析。關(guān)于分子中含有順磁性金屬離子的藥物，可采納順磁共振測定和單晶X-衍射等方法進行檢測。不適于或不能進行金屬鹽測試時，可采納成鹽前的酸分子或配位體的相應(yīng)測試結(jié)果進行佐證。半合成藥物分子的母核結(jié)構(gòu)為已知并在可提供明確證據(jù)證明母核結(jié)構(gòu)在半合成的全過程中未發(fā)生改變的前提下，能夠適當(dāng)簡化對母核結(jié)構(gòu)的確證工作，僅對新引入的基團結(jié)構(gòu)進行確證。合成多肽藥物通過氨基酸分析、質(zhì)譜測定、序列分析以及肽圖測繪等試驗可差不多獲得合成多肽藥物的結(jié)構(gòu)信息。藥物結(jié)構(gòu)中如有半胱氨酸，應(yīng)明確其狀態(tài)(氧化態(tài)或還原態(tài))，對含有多個半胱氨酸的多肽藥物，應(yīng)明確二硫鍵的正確連接位點。如對各步中間體均進行了質(zhì)譜測定，可依照相關(guān)中間體的結(jié)構(gòu)信息，推測出進行反應(yīng)的氨基酸的種類。質(zhì)譜是多肽藥物結(jié)構(gòu)確證的重要手段，紫外、紅外、核磁共振、不同流淌相HPLC、比旋度測定等方法亦可對肽的結(jié)構(gòu)確證提供關(guān)心。關(guān)于多肽藥物，應(yīng)對目標(biāo)物的化學(xué)純度和對映體或非對映體純度進行研究。多糖類藥物通過對單糖組成、分子量、糖苷鍵連接方法和連接位置等的分析，可獲得多糖類藥物的差不多結(jié)構(gòu)信息。單糖的分離和鑒定可采納紙色譜、薄層色譜、高效液相色譜、色－質(zhì)聯(lián)用等技術(shù)。多糖的相對分子量及分子量分布測定可用凝膠色譜等方法。紅外光譜、核磁共振、化學(xué)反應(yīng)后產(chǎn)物的分析等實驗，可關(guān)心確定糖苷鍵的連接方式及糖苷鍵的位置。多組分藥物應(yīng)明確各組分的組成比例，對其要緊成分應(yīng)進行結(jié)構(gòu)確證。關(guān)于結(jié)構(gòu)比較專門的藥物，也可采納制備衍生物的方法間接證明藥物的結(jié)構(gòu)。關(guān)于存在順反異構(gòu)的藥物，在一般結(jié)構(gòu)確證的基礎(chǔ)上，應(yīng)增加順反結(jié)構(gòu)的研究。3.外觀與臭味外觀是對藥品的色澤和外表的感官規(guī)定。藥品外觀性狀可因生產(chǎn)條件的不同而有差異，或因放置、貯藏等環(huán)境因素阻礙而發(fā)生變化。臭是指藥品本身所固有的氣味，不包括因混有不應(yīng)有的殘留有機溶劑而帶入的異臭。藥品如出現(xiàn)不應(yīng)有的異臭，則表明其質(zhì)量有問題。如：青霉素鈉“無臭或微有特異性臭”、二巰丙醇“有類似蒜的特臭”。具有特有味覺的藥品，必須加以記述。如：阿司匹林“味微酸”、鹽酸氯丙嗪“味極苦”。然而，關(guān)于毒、劇、麻藥物，為保障分析檢驗者的安全，則不作“味覺”的記述。如：鹽酸嗎啡的一般性狀描述“本品為白色、有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭；遇光易變質(zhì)”。凡藥品有引濕性、風(fēng)化、遇光變色等與貯藏條件有關(guān)的性質(zhì)，應(yīng)重點考察記述，并與“貯藏”要求相呼應(yīng)，以保障藥品質(zhì)量合格。如：鹽酸四環(huán)素的一般外觀性狀規(guī)定：本品為黃色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦；略有引濕性；遇光色漸變深，在堿性溶液中易破壞失效。其“貯藏”項下規(guī)定：遮光，密封或嚴(yán)封，在干燥處保存。如藥物的晶型、細(xì)度或制成溶液后的顏色對質(zhì)量有較大阻礙時，須作嚴(yán)格操縱，并在“檢查”項下另作具體規(guī)定。如：棕櫚氯霉素混懸液須對A晶型進行限度檢查。棕櫚氯霉素的石蠟糊片IR譜(a:A晶型;b:B晶型)A晶型如下圖：B晶型如下圖：A晶型的熔點為89～95℃，B晶型的熔點為86～91℃A和B兩晶型的石蠟糊片IR圖譜在780～900cm-1范圍處的汲取峰有明顯不同，可用于A晶型限度檢查棕櫚氯霉素B晶型為有效晶型，其產(chǎn)品中可能存在少量A晶型，必須對A晶型進行限量操縱(10%)藥物的引濕性(與風(fēng)化相反)是指在一定溫度及濕度條件下該藥物汲取水分的能力或程度的特性。供試品為符合藥品標(biāo)準(zhǔn)藥物，試驗結(jié)果可作為選擇適宜的藥品包裝和貯存條件的參考。試驗方法如下：（1）取干燥的具塞玻璃稱量瓶(外徑為50mm，高為15mm)于適宜的25℃±1℃恒溫干燥器(下部放置氯化銨或硫酸銨飽和溶液)或人工氣候箱(設(shè)定溫度為25℃±1℃，相對濕度為80%±2%)中放置24小時后，周密稱定重量(m1)。（2）取供試品適量，平鋪于上述稱量瓶中，供試品厚度一般約為1mm，周密稱定重量(m2)。（3）將稱量瓶敞口，并與瓶蓋同置于上述恒溫恒濕條件下24小時。（4）蓋好稱量瓶蓋子，周密稱定重量(m3)。（5）引濕性特征描述與引濕性增重的界定：引濕增重百分率=(m3m2)/(m2m1)×100%潮解： 汲取足量水分形成液體。極具引濕性： 引濕增重不小于15%。有引濕性： 引濕增重小于15%但不小于2%。略有引濕性： 引濕增重小于2%但不小于0.2%。無或幾乎無引濕性： 引濕增重小于0.2%。4.溶解度溶解度系為在一定的溫度、壓力和溶劑條件下，一定量的飽和溶液中溶質(zhì)的含量。藥物溶解度測定的試驗方法和近似溶解度表述的名詞術(shù)語均須按照現(xiàn)行版藥典的規(guī)定。通常依照藥物的性質(zhì)，選擇精制工藝或制備溶液等所需要的常用溶劑進行溶解度考察試驗。常用的溶劑有水、乙醇、乙醚、三氯甲烷、無機酸和堿溶液等。不必排列過多，幸免使用有毒、昂貴或不常用的溶劑。藥品標(biāo)準(zhǔn)性狀項中溶解度的描述，按溶解度從大到小依次排列，溶解度相似的溶劑按極性從大到小排列，在酸或堿溶液中的溶解度列于最后。藥品的晶型不同、所含結(jié)晶溶劑的不同、雜質(zhì)及其含量的不同、成鹽狀態(tài)的異常等情況，都會阻礙其溶解度行為。因此，通過藥品溶解度的測定，或使用特定溶劑制成的溶液的澄清度與顏色等的檢查，既觀測了性狀，也反映了質(zhì)量。示例1-2鹽酸四環(huán)素的溶解度規(guī)定：本品在水中溶解，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。其“溶液的澄清度”要求：取本品5份，各50mg，分不加水5ml使溶解，溶液應(yīng)澄清；如顯渾濁，與1號濁度標(biāo)準(zhǔn)液(藥典附錄ⅨB)比較，均不得更濃(供注射用)。5.物理常數(shù)物理常數(shù)系指藥物固有的物理性質(zhì)特征，故應(yīng)采納質(zhì)量合格的精制品進行測定，并應(yīng)明確講明精制方法和純度，并列出實驗數(shù)據(jù)。然而，在藥品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的物理常數(shù)，則是依照符合臨床用藥要求的供試品測定結(jié)果制定。通過物理常數(shù)的測定，可對藥品進行鑒不及純度檢查。測定時應(yīng)嚴(yán)格按照現(xiàn)行版藥典中規(guī)定的方法和要求進行測定，并參考國內(nèi)外現(xiàn)行版藥典及其他文獻的結(jié)果，以便設(shè)置合理的范圍。至于選擇哪些物理常數(shù)納入到藥品標(biāo)準(zhǔn)中以進行質(zhì)量操縱，則應(yīng)依照不同藥品的具體情況針對性地進行選定。常見物理常數(shù)測定的方法、要求、注意事項等要點分不概述如下。(1)熔點：熔點系為結(jié)晶物質(zhì)在一定壓力(除另有講明外，均為大氣壓)下被加熱到一定溫度，當(dāng)其固液兩態(tài)的蒸汽壓達到平衡時，即從固態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橐簯B(tài)所對應(yīng)的溫度。大多數(shù)受熱穩(wěn)定的化合物都有固定的熔點，即在一定壓力下，固液兩態(tài)之間的變化特不敏銳，自初熔至全熔的溫度范圍稱為熔距(或稱為熔程、熔點范圍)通常為0.5～1.0℃。熔點是多數(shù)固體有機藥物的重要物理常數(shù)，常用毛細(xì)管法測定，也能夠采納DSC或顯微熔點儀觀測。假如被測藥物含有雜質(zhì)，其熔點往往較其純品為低，且熔程較長。因此，能夠依照熔點的變化和熔程的長短來檢驗藥品的純度。假如測得未知物質(zhì)與某已知物質(zhì)的熔點相同，再按不同比例混合，測定熔點，若無降低現(xiàn)象，兩者即為同一物質(zhì)；若熔點下降(少數(shù)情況會升高)，熔點范圍顯著增大，則兩者是不同物質(zhì)。因此，熔點測定是簡單而可靠的藥物鑒不方法和純度檢查手段。藥品的熔點須照藥典附錄規(guī)定的測定法進行。依照待測物質(zhì)性質(zhì)的不同，分不有適用于易粉碎固體藥品、不易粉碎固體藥品、凡士林或其他類似物質(zhì)熔點測定的三種方法。1）易粉碎固體藥品的測定法(中國藥典附錄ⅥC第一法)：藥品標(biāo)準(zhǔn)的熔點項下未注明測定方法時，均系指第一法。取供試品適量，研成細(xì)粉，除另有規(guī)定外，應(yīng)按照各品種標(biāo)準(zhǔn)項下干燥失重的條件進行干燥。若該藥品為不檢查干燥失重、熔點范圍低限在135℃以上、受熱不分解的供試品，可采納105℃干燥；熔點在135℃以下或受熱分解的供試品，可在五氧化二磷干燥器中干燥過夜或用其他適宜的干燥方法干燥，如恒溫減壓干燥。分取供試品適量，置熔點測定用毛細(xì)管(簡稱毛細(xì)管，由中性硬質(zhì)玻璃管制成，長9cm以上，內(nèi)徑0.9～1.1mm，壁厚0.10～0.15mm，一端熔封；當(dāng)所用溫度計浸入傳溫液在6cm以上時，管長應(yīng)適當(dāng)增加，使露出液面3cm以上)中，輕擊管壁或借助長短適宜的潔凈玻璃管，垂直放在表面皿或其他適宜的硬質(zhì)物體上，將毛細(xì)管自上口放入使自由落下，反復(fù)數(shù)次，使粉末緊密集結(jié)在毛細(xì)管的熔封端。裝入供試品的高度為3mm。另將溫度計(分浸型，具有0.5℃刻度，經(jīng)熔點測定用對比品校正)放入盛裝傳溫液(熔點在80℃以下者，用水；熔點介于80～200℃之間者，用黏度不小于50mm2/s的硅油；熔點高于200℃者，用黏度不小于100mm2/s的硅油)的容器中，使溫度計汞球部的底端與容器的底部距離2.5cm以上(用內(nèi)加熱的容器，溫度計汞球與加熱器上表面距離2.5cm以上)；加入傳溫液，以使傳溫液受熱后的液面在溫度計的分浸線處。將傳溫液加熱，當(dāng)溫度上升至較規(guī)定的熔點低限約低10℃時，將裝有供試品的毛細(xì)管浸入傳溫液，貼附在溫度計上(可用橡皮圈或毛細(xì)管夾固定)，位置須使毛細(xì)管的內(nèi)容物部分是在溫度計汞球中部；接著加熱，調(diào)節(jié)升溫速率為每分鐘上升1.0～1.5℃，加熱時須不斷攪拌使傳溫液溫度保持均勻，記錄供試品在初熔至全熔時的溫度，重復(fù)測定3次，取其平均值，即得?！俺跞邸毕抵腹┰嚻吩诿?xì)管內(nèi)開始局部液化出現(xiàn)明顯液滴時的溫度?！叭邸毕抵腹┰嚻啡恳夯瘯r的溫度。測定熔融同時分解的供試品時，方法如上述，但調(diào)節(jié)升溫速率使每分鐘上升2.5～3.0℃；供試品開始局部液化時(或開始產(chǎn)生氣泡時)的溫度作為初熔溫度；供試品固相消逝全部液化時的溫度作為全熔溫度。遇有固相消逝不明顯時，應(yīng)以供試品分解物開始膨脹上升時的溫度作為全熔溫度。某些藥品無法分辨其初熔、全熔時，能夠其發(fā)生突變時的溫度作為熔點。2）不易粉碎固體藥品的測定法(藥典附錄ⅥC第二法)：不易粉碎的固體藥品如脂肪、脂肪酸、石蠟、羊毛脂等。取供試品，注意用盡可能低的溫度熔融后，吸入兩端開口的毛細(xì)管(同第一法，但管端不熔封)中，使供試品高達約10mm。在10℃或10℃以下的冷處靜置24小時，或置冰上放冷許多于2小時，凝固后用橡皮圈將毛細(xì)管緊縛在溫度計(同第一法)上，使毛細(xì)管的內(nèi)容物部分在溫度計汞球中部。照第一法將毛細(xì)管連同溫度計浸入傳溫液中，供試品的上端應(yīng)在傳溫液液面下約10mm處；小心加熱，使溫度上升至較規(guī)定的熔點下限尚低約5℃時，調(diào)節(jié)升溫速率使每分鐘上升不超過0.5℃，至供試品在毛細(xì)管中開始上升時，檢讀溫度計上顯示的溫度，即得。3）熔點測定注意事項：供試品受熱后出現(xiàn)的“發(fā)毛”、“收縮”及“軟化”等變化過程，均不作初熔推斷。以上過程后形成的“軟質(zhì)柱狀物”尚無液滴出現(xiàn)，亦不作初熔推斷。熔點測定用毛細(xì)管的內(nèi)徑過大，全熔溫度常常會偏高0.2~0.4℃。傳溫液不同，同一藥物熔點的測定結(jié)果也常常有所不同。升溫速度一般為每分鐘1~1.5℃，假如升溫太快，如每分鐘升溫3℃，熔點可偏低約1℃。因此，熔點測定用毛細(xì)管、傳溫液和升溫速度均必須按照測定法的規(guī)定。熔點測定用溫度計應(yīng)“經(jīng)熔點測定用對比品校正”。熔點測定用對比品通常有以下幾種：香草醛83℃，乙酰苯胺116℃，非那西丁136℃，磺胺166℃，茴香酸185℃，磺胺二甲嘧啶200℃，雙氰胺210.5℃，糖精鈉229℃，咖啡因237℃，酚酞263℃。校正時，用待校溫度計按規(guī)定方法測定選取的校正用對比品的熔點，溫度計讀數(shù)與對比品規(guī)定值之差即為校正值。然后，在同一條件下測定供試品的熔點，將其讀數(shù)經(jīng)校正值校正，即得實際熔點。結(jié)晶性藥物一般均有明確的熔點。進行熔點測定的藥物，應(yīng)該在熔點以下遇熱時不分解、晶型不轉(zhuǎn)化，同時其初熔和全熔要易于推斷。因此，-內(nèi)酰胺類抗生素的藥品標(biāo)準(zhǔn)中均無熔點測定；熔點在200℃以上，熔融并同時分解的藥物，熔點一般也不列入其藥品標(biāo)準(zhǔn)。藥品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的熔點范圍一般約為4℃。合格供試品的熔點應(yīng)在規(guī)定的熔點范圍內(nèi)，同時熔距一般不應(yīng)超過2℃。供試品初熔前的變化時期越長、熔距越長、或與規(guī)定熔點差距越大，常常反映供試品的質(zhì)量越差。示例1-3 炔諾孕酮的熔點：應(yīng)為204～212℃，熔距在5℃以內(nèi)。鹽酸氯米帕明的熔點：應(yīng)為190～196℃，熔距不得超過2℃。鹽酸異丙腎上腺素的熔點：為165.5～170℃，熔融時同時分解。(2)比旋度：分子結(jié)構(gòu)中具有不對稱的碳原子，并以單一對映體形式存在的有機化合物，它們的溶液對平面偏振光大都具有旋光作用，常常稱這些手性化合物為光學(xué)活性化合物。平面偏振光通過含有某些光學(xué)活性化合物的液體或溶液時，能引起旋光現(xiàn)象，使偏振光的平面向左或向右旋轉(zhuǎn)。旋轉(zhuǎn)的度數(shù)，稱為旋光度。偏振光透過長1dm并每1ml中含有旋光性物質(zhì)1g的溶液，在一定波長與溫度下測得的旋光度稱為比旋度。1）旋光度測定法：除另有規(guī)定外，旋光度測定法系用鈉光譜的D線(589.3nm)測定旋光度，測定管長度為1dm(如使用其他管長，應(yīng)進行換算)，測定溫度為20℃±0.5℃(或各品種項下規(guī)定的溫度)。使用讀數(shù)至0.01°并通過檢定的旋光計。旋光計的檢定，可用標(biāo)準(zhǔn)石英旋光管進行，讀數(shù)誤差應(yīng)符合規(guī)定。測定旋光度時，將測定管用供試液體或溶液(取固體供試品，按其藥品標(biāo)準(zhǔn)“比旋度”項下的方法制成)沖洗數(shù)次，緩緩注入供試液體或溶液適量(注意勿使發(fā)生氣泡)，置于旋光計內(nèi)檢測讀數(shù)，即得供試液的旋光度。使偏振光向右旋轉(zhuǎn)者(順時針方向)為右旋，以“”符號表示；使偏振光向左旋轉(zhuǎn)者(反時針方向)為左旋，以“”符號表示。用同法讀取旋光度3次，取3次的平均數(shù)，照下列公式計算，即得供試品的比旋度。對液體供試品：； 對固體供試品：式中：[α]為比旋度；D為鈉光譜的D線；t為測定時的溫度，℃；l為測定管長度，dm；α為測得的旋光度；d為液體的相對密度；c為每100ml溶液中含有被測物質(zhì)的重量(按干燥品或無水物計算)，g。2）旋光度測定注意事項：每次測定前應(yīng)以溶劑作空白校正，測定后，再校正1次，以確定在測定時零點有無變動；如第2次校正時發(fā)覺零點有變動，則應(yīng)重新測定旋光度。配制溶液及測定時，均應(yīng)調(diào)節(jié)溫度至20℃±0.5℃(或各品種項下規(guī)定的溫度)。供試的液體或固體物質(zhì)的溶液應(yīng)充分溶解，供試液應(yīng)澄清。物質(zhì)的比旋度與測定光源、測定波長、溶劑、濃度和溫度等因素有關(guān)。因此，比旋度測定研究時應(yīng)注意比較選擇，表示物質(zhì)的比旋度時應(yīng)注明測定條件。3）旋光度測定應(yīng)用：比旋度的大小與手性光學(xué)活性化合物的分子立體結(jié)構(gòu)特征相關(guān)。大多數(shù)手性藥物的左旋體和右旋體的生物活性也顯著不同。(3)汲取系數(shù)：物質(zhì)的稀溶液對紫外-可見光的選擇性汲取波長，以及相應(yīng)的汲取系數(shù)是與該物質(zhì)的共軛結(jié)構(gòu)特征相關(guān)的物理常數(shù)?？捎糜诙ㄐ院投糠治觯篈=Ecl百分汲取系數(shù)()的物理意義為：當(dāng)溶液濃度[c為100ml溶液中所含被測物質(zhì)的重量(按干燥品或無水物計算)，g]為1%(g/ml)、液層厚度(l)為1cm時的吸光度(A)。百分汲取系數(shù)作為物理常數(shù)，不僅可用于考察該原料藥的質(zhì)量，也可作為制劑的溶出度和含量測定中選用值的依據(jù)。因此，凡制劑的含量測定采納值計算的紫外-可見分光光度法，而其原料藥的含量測定因周密度的要求而采納其他方法的品種，均應(yīng)在原料藥的性狀項下增列“汲取系數(shù)”，制劑含量測定中的條件應(yīng)與汲取系數(shù)項下的條件一致，否則須另行測定相應(yīng)條件下的汲取系數(shù)。值應(yīng)取精制品采納數(shù)臺紫外-可見分光光度計測定，并統(tǒng)計處理確定。儀器須參照藥典附錄ⅣA項下的要求進行全面校正和檢定。測定要求如下。1）儀器：選用5臺不同的紫外-可見分光光度計。2）溶劑：溶劑對供試品應(yīng)化學(xué)惰性，保證制備的溶液穩(wěn)定。溶劑在選用的波長附近應(yīng)符合透光限度要求，不得有干擾汲取峰；幸免使用低沸點、易揮發(fā)的溶劑；水為常用溶劑，當(dāng)溶液的pH不恒定，并阻礙到藥品的紫外汲取光譜特征時，可采納適宜的緩沖溶液、稀酸或稀堿溶液作為溶劑。3）最大汲取波長：以配制供試品溶液的同批溶劑為空白，在規(guī)定的汲取峰波長±2nm范圍掃描或測試吸光度，以核對供試品的汲取峰波長位置是否正確。并以吸光度最大的波長作為測定波長。4）汲取池：汲取池應(yīng)配對使用，并扣除溶劑空白，或由儀器自動扣除空白。5）供試品溶液：直接采納精制供試品進行周密定量試驗，再按其干燥品或無水物計算。先定量配制高濃度的供試品溶液，再用同批溶劑定量稀釋一倍制成低濃度的供試品溶液，并以同批溶劑為空白分不進行吸光度的周密測定。低高濃度供試品溶液的吸光度應(yīng)分不在0.3～0.4和0.6～0.8之間。6）結(jié)果與分析：各供試品溶液應(yīng)同時周密配制3份，并操縱測定環(huán)境的溫度(25℃±2℃)。同一臺儀器測得的汲取系數(shù)相對偏差應(yīng)不超過1.0%，所有儀器測得的汲取系數(shù)偏差應(yīng)不超過1.5%，以平均值確定為供試品的汲取系數(shù)。用于定量測定的汲取系數(shù)值通常應(yīng)大于100。在同一臺儀器上，對多批供試品進行值測定，統(tǒng)計分析確定值的合理限度范圍，一般在平均值的5%范圍以內(nèi)。6.常用鑒不試驗的方法與特點藥物的鑒不試驗要采納專屬性強，靈敏度高，重復(fù)性好，操作簡便的方法。常用的方法有化學(xué)、色譜、光譜或生物學(xué)方法等。藥品標(biāo)準(zhǔn)制定中，可供鑒不試驗的方法專門多。如何選取并納入藥品標(biāo)準(zhǔn)的差不多原則如下：（1）要有一定的專屬性、靈敏性和簡便性；（2）盡可能采納藥典已有收載的方法；（3）一般選用2~4種不同類型的方法，化學(xué)法與儀器法相結(jié)合，相互取長補短；（4）原料藥應(yīng)側(cè)重于具有指紋性的光譜方法，制劑應(yīng)側(cè)重于抗干擾的專屬性色譜方法。藥品鑒不應(yīng)依照其結(jié)構(gòu)特征進行試驗方法的設(shè)計和建立，機制要明確，耐用性要好。并注意結(jié)構(gòu)相似藥物可能存在干擾和鑒不區(qū)分。對手性藥物，應(yīng)特不注意立體構(gòu)型的專屬鑒不，如已制定比旋度測定或立體異構(gòu)體檢查項時，可不考慮鑒不方法的立體專屬性。7.藥物的檢查藥品標(biāo)準(zhǔn)中的檢查項目是對藥物的安全性、有效性、均一性和純度四個方面的狀態(tài)所進行的試驗分析。是按照批準(zhǔn)的來源、處方、生產(chǎn)工藝、貯藏運輸條件等所制定的質(zhì)量操縱指標(biāo)。因此，藥品的檢查項目要結(jié)合生產(chǎn)工藝、供應(yīng)和使用過程中可能的變化，有的放矢、全面研究，將能夠反映藥品質(zhì)量穩(wěn)定均一、有利于藥品質(zhì)量操縱的項目和指標(biāo)納入藥品標(biāo)準(zhǔn)，以保障藥品的安全和有效。安全性檢查藥品的安全性(Safety)系指合格的藥品，在正常的用法和用量下，不應(yīng)引起與用藥目的無關(guān)和意外的嚴(yán)峻不良反應(yīng)。藥品中存在的某些微量雜質(zhì)可能對生物體產(chǎn)生專門的生理作用，阻礙用藥的安全。體現(xiàn)藥品安全性的要緊指標(biāo)包括：異常毒性、熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)、無菌、微生物、過敏性等。這些指標(biāo)大都采納生物檢定法檢查，關(guān)于注射給藥的藥品質(zhì)量操縱尤其重要。眼用制劑、燒傷或嚴(yán)峻創(chuàng)傷治療用的外用制劑也必須進行無菌檢查。藥品質(zhì)量研究過程中應(yīng)結(jié)合藥物的自身特性，照藥典附錄中規(guī)定的檢查法，進行藥品的安全性檢查試驗研究、方法驗證和適宜指標(biāo)的設(shè)置。有效性檢查藥品內(nèi)在的有效性(Efficacy)是指在規(guī)定的適應(yīng)證、用法和用量的條件下，能滿足預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理功能的要求。藥品內(nèi)在的有效性大多數(shù)情況下均是以動物試驗為基礎(chǔ)，并最終以臨床療效來評價。與藥品內(nèi)在的有效性不同，藥品質(zhì)量操縱的有效性則是指研究建立的藥品標(biāo)準(zhǔn)所使用的分析檢測方法必須有效地滿足藥品質(zhì)量檢定的專屬靈敏、準(zhǔn)確可靠的要求，所設(shè)置的項目和指標(biāo)限度必須達到對藥品的特定臨床使用目標(biāo)的有效操縱。因此，中國藥典2010版附錄方法中新增電感耦合等離子體質(zhì)譜和原子發(fā)射光譜法、離子色譜法，修訂原子汲取光譜法、重金屬檢查法等，目的是組成較完整的有效地操縱重金屬和有害元素的檢測方法體系。中國藥典2010版二部中大部分口服固體制劑增訂了溶出度檢查項目，含量均勻度檢查項目的適用范圍進一步擴大至部分規(guī)格為25mg的品種，目的確實是保障相應(yīng)藥品臨床作用的有效發(fā)揮。藥品的有效性大都通過各種形式的藥物制劑來實現(xiàn)，因此制劑的有效性檢查常常顯得更為重要。制劑必須符合中國藥典附錄Ⅰ制劑通則的要求。制劑的有效性還能夠通過中國藥典二部附錄Ⅹ中有關(guān)的檢查項目進行操縱。如：崩解時限、融變時限、溶出度、釋放度、含量均勻度、最低裝量、片劑脆碎度、吸入劑的霧滴(粒)分布、貼劑黏附力等檢查或測定。均一性檢查藥品的均一性(Uniformity)是指藥物及其制劑按照批準(zhǔn)的來源、處方、生產(chǎn)工藝、貯藏運輸條件等所生產(chǎn)的每一批次的產(chǎn)品，都符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，滿足用藥的安全性和有效性要求。因此，原料藥物的均一性要緊體現(xiàn)為產(chǎn)品的純雜組成不變、程度可控，質(zhì)量恒定。藥物制劑的均一性則體現(xiàn)為各單位劑量之間的均勻程度。如片劑等固體制劑的重量差異、含量均勻度、溶出度等。由于臨床用藥差不多上按單位劑量進行，制劑均一性不合格則有可能造成患者用藥物達不到目的，甚至危及生命安全。因此制劑的均一性檢查是保障用藥安全的重要措施。純度檢查藥品的純度(Purity)檢查系指對藥品中所含的雜質(zhì)進行檢查和操縱，以使藥品達到一定的純凈程度而滿足用藥的要求。任何阻礙藥品純度的物質(zhì)均稱為雜質(zhì)。藥品中的雜質(zhì)無治療作用，或阻礙藥物的穩(wěn)定性和療效，甚至阻礙藥物的安全性。藥品的純度檢查也確實是雜質(zhì)檢查，確實是為了保證藥品的質(zhì)量，保障臨床用藥的安全和有效。雜質(zhì)的研究是藥品研發(fā)的一項重要內(nèi)容。它包括選擇合適的分析方法，準(zhǔn)確地分辨與測定雜質(zhì)的含量并綜合藥學(xué)、毒理及臨床研究的結(jié)果確定雜質(zhì)的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發(fā)的整個過程。由于藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，有時與藥品中存在的雜質(zhì)也有專門大關(guān)系。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質(zhì)是引起過敏的要緊緣故。因此規(guī)范地進行雜質(zhì)的研究，并將其操縱在一個安全、合理的限度范圍之內(nèi)，將直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定進行檢查的雜質(zhì)系指在按照規(guī)定的工藝和規(guī)定的原輔料生產(chǎn)的藥品中，由其生產(chǎn)工藝或原輔料帶入的雜質(zhì)，或在貯存過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)；不包括變更生產(chǎn)工藝或原輔料而產(chǎn)生的其他雜質(zhì)，也不包括摻入或受污染而引入的外來物質(zhì)。藥品中不得摻入或受污染引入其組分以外的外來物質(zhì)。關(guān)于假冒偽劣藥品，必要時應(yīng)依照各自的情況，可采納法定方法以外的專屬靈敏方法予以檢查。藥品標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)檢查項目的確定：藥品研發(fā)過程中，必須參照ICH等的指導(dǎo)原則對雜質(zhì)進行系統(tǒng)研究，并對有關(guān)物質(zhì)進行安全性評價，采納有效的方法進行分離分析和檢測。關(guān)于含量在0.1%及其以上的雜質(zhì)，以及含量在0.1%以下的具強烈生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)，予以定性或確證結(jié)構(gòu)。對在穩(wěn)定性試驗中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物，也應(yīng)按上述要求進行研究。藥品標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)檢查項目應(yīng)包括經(jīng)研究和穩(wěn)定性試驗考察檢出的，并在批量生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，并包括相應(yīng)的限度，結(jié)構(gòu)已知或未知的這類雜質(zhì)屬于特定雜質(zhì)。在藥品標(biāo)準(zhǔn)中那些沒有針對性指標(biāo)，然而通過總量檢查和限度操縱的雜質(zhì)，則稱為非特定雜質(zhì)。除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外，在原料中差不多操縱的雜質(zhì)，在制劑中一般不再操縱。制劑還應(yīng)重點考察制劑處方工藝和貯藏過程中可能產(chǎn)生的降解雜質(zhì)，并注意和排除輔料對雜質(zhì)檢查的干擾。雜質(zhì)檢查法：雜質(zhì)的檢查法，應(yīng)專屬、靈敏，滿足雜質(zhì)限度檢查的要求。有關(guān)物質(zhì)常用色譜法進行檢查。必須充分考察分離效能，如用藥物的粗制品，或用成品加中間體，或?qū)⒊善方?jīng)強酸、強堿、光照、加熱等苛性條件進行破壞處理后，在色譜試驗條件下進行樣品的分離，以考察色譜系統(tǒng)的適用性。雜質(zhì)檢查分析方法的建立應(yīng)按相關(guān)要求進行方法驗證。藥物研究中發(fā)覺的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，應(yīng)進行分離純化制備或合成制備，以供進行安全性和質(zhì)量研究。無法制得的雜質(zhì)應(yīng)在藥品申報注冊資料和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草講明中明確依據(jù)。雜質(zhì)分離分析時，特定雜質(zhì)中的已知雜質(zhì)和毒性雜質(zhì)，應(yīng)使用雜質(zhì)對比品進行定位，無法獲得對比品的雜質(zhì)及特定雜質(zhì)中的未知雜質(zhì)，可用相對保留值進行定位。特定雜質(zhì)中未知雜質(zhì)的定量可用主成分自身對比法進行計算。已知雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)對主成分的相對響應(yīng)因子在0.9～1.1范圍內(nèi)時，能夠采納主成分的自身對比法計算含量，超出該范圍時，宜采納對比品對比法計算含量。雜質(zhì)限度的設(shè)置：雜質(zhì)限度的制訂應(yīng)依照如下因素，雜質(zhì)及含一定量雜質(zhì)藥品的毒理學(xué)研究結(jié)果；給藥途徑；每日劑量；給藥人群；雜質(zhì)藥理學(xué)的研究結(jié)果；原料藥的來源；治療周期；在保證藥品安全有效前提下的生產(chǎn)成本和價格等。應(yīng)參照ICH等的指南進行研究并設(shè)置合理限度。關(guān)于非特定雜質(zhì)的限度，一般均規(guī)定為不得超過0.10%。毒性雜質(zhì)和毒性殘留溶劑應(yīng)嚴(yán)格規(guī)定限度。雜質(zhì)的檢查及其限量設(shè)置的原則：首先，是要有針對性，應(yīng)針對藥物的生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性、可能存在雜質(zhì)進行系統(tǒng)研究，確定待檢查雜質(zhì)的項目和限度；例如，硝苯地平遇光不穩(wěn)定，其原料藥和其制劑標(biāo)準(zhǔn)中均有雜質(zhì)Ⅰ和雜質(zhì)Ⅱ的限度檢查。其次，是要有合理性，在藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究時期，考察的檢查項目應(yīng)盡可能全面，但在制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時應(yīng)合理設(shè)置其檢查的項目；例如，關(guān)于非特定雜質(zhì)重金屬和砷鹽，在研究時期，必須進行檢查研究；然而，許多藥品標(biāo)準(zhǔn)的檢查項下并沒有設(shè)置重金屬和砷鹽的檢查；要緊緣故是這些藥品的重金屬或砷鹽的含量在批準(zhǔn)的生產(chǎn)條件和臨床使用劑量條件下，均能夠滿足對藥品使用的安全性要求。雜質(zhì)限度的設(shè)置，既要從安全有效的角度動身，標(biāo)準(zhǔn)不可太低；也應(yīng)結(jié)合生產(chǎn)和成本的實際，標(biāo)準(zhǔn)不宜過高，以便有效地進行生產(chǎn)，經(jīng)濟地提供藥品保障?？傊瑧?yīng)依照相關(guān)指導(dǎo)原則的要求和生產(chǎn)工藝水平，參考有關(guān)文獻及各國藥典，綜合考慮確定比較合理的限度。8.藥物的含量(效價)測定藥品(原料及制劑)中所含特定成分的絕對質(zhì)量占藥品總質(zhì)量的分?jǐn)?shù)稱為該成分的含量。藥品的含量測定是指采納規(guī)定的試驗方法對藥品(原料及制劑)中有效成分的含量進行的測定。藥品的含量測定是評價藥品質(zhì)量、保證藥品療效的重要手段。含量測定必須在鑒不無誤、雜質(zhì)檢查合格的基礎(chǔ)上進行。凡采納理化方法對藥品中特定成分的絕對質(zhì)量進行的測定稱為含量測定。凡以生物學(xué)方法或酶化學(xué)方法對藥品中特定成分以標(biāo)準(zhǔn)品為對比、采納量反應(yīng)平行線測定法等進行的生物活性(效力)測定稱為效價測定。藥物的種類多樣、藥品含量測定的方法也有許多類型。要緊包括容量分析法、光譜分析法、色譜分析法和生物檢定法等。在眾多的分析方法中，如何選用合適的方法、如何驗證方法的適用性、如何確定藥品含量的限度，這些問題確實是藥物含量測定方法學(xué)研究的內(nèi)容。含量測定方法選擇的差不多原則含量測定方法的選擇，首先，應(yīng)有針對性，適用于被分析藥物的理化和生物學(xué)特點，滿足其質(zhì)量操縱的要求；其次，應(yīng)有依據(jù)，包括文獻、理論及試驗依據(jù)，使建立的方法符合分析規(guī)律；并盡量參考和采納藥典收載的方法。(1)化學(xué)原料藥：化學(xué)原料藥一般純度要求高、雜質(zhì)檢查限度操縱嚴(yán)格，因此對測定方法與結(jié)果的要求是準(zhǔn)確度高、重復(fù)性與周密度好，一般首選容量分析法。方法建立的要求：供試品的取樣量應(yīng)滿足滴定周密度的要求；滴定終點應(yīng)明確；為了排除因加入試劑對測定的阻礙，可采納空白試驗進行校正。容量分析測定法中，應(yīng)采納中國藥典用術(shù)語、依操作次序，準(zhǔn)確敘述每一操作步驟。并盡可能采納藥典附錄中收載的各種試劑、試液、緩沖液、指示液、滴定液等。如必須另法配制或操作要特不注意時，應(yīng)在方法中詳盡講明，例如，溫度、避光、放置時刻等。具有良好分離的色譜法要緊用于多組分藥物、其他方法測定易受雜質(zhì)干擾的藥物等的含量測定。如硫酸慶大霉素C組分、鹽酸四環(huán)素的含量測定等。所用對比品必須具有純度高、易于制備和性質(zhì)穩(wěn)定等條件。如采納內(nèi)標(biāo)法，內(nèi)標(biāo)物質(zhì)應(yīng)選易得、不得對測定產(chǎn)生干擾、且保留時刻和響應(yīng)與被測物接近的化學(xué)物質(zhì)。紫外-可見分光光度法的專屬性較色譜法低，準(zhǔn)確性又不如容量分析法，因此，原料藥的含量測定一般不用紫外分光光度法。如必須采納，可用對比品同時測定進行比較計算，以減少不同儀器的測定誤差；采納汲取系數(shù)法時，應(yīng)給出值，且不宜小于100。如維生素A的含量測定。用生物效價法測定的原料藥，若改用理化方法測定，需對兩種測定方法進行對比。(2)藥物制劑：制劑含量測定要求采納具有良好專屬性和準(zhǔn)確性的方法。制劑的含量測定應(yīng)首選色譜法。在色譜法中采納率最高的是HPLC法，而GC法、TLC法則應(yīng)用較少。當(dāng)輔料不干擾測定時，也可選用UV法。同時還應(yīng)充分考慮輔料、共存物質(zhì)和降解產(chǎn)物等對測定結(jié)果的干擾。測定中應(yīng)盡量幸免使用易揮發(fā)、有毒及價格昂貴的有機溶劑，宜用水、各種緩沖液、稀酸、稀堿溶液作溶劑。當(dāng)制劑中主藥含量專門低或無較強的發(fā)色團，以及雜質(zhì)阻礙紫外分光光度法測定時，可考慮選擇顯色較靈敏、專屬性和穩(wěn)定性較好的比色法或熒光分光光度法。(1)對實驗室的要求：從事藥品質(zhì)量研究用的實驗室應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督治理部門頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理規(guī)范》及其中有關(guān)“質(zhì)量操縱實驗室治理”的特定要求，即人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)；所用儀器設(shè)備均應(yīng)按法定標(biāo)準(zhǔn)進行計量檢定；所用試劑應(yīng)符合相關(guān)試劑標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定；試驗操作者應(yīng)有良好的專業(yè)素養(yǎng)。藥品的法定監(jiān)督檢驗機構(gòu)還應(yīng)符合《藥品檢驗所實驗室質(zhì)量治理規(guī)范(試行)》的要求。(2)分析方法的驗證：藥品含量測定時，對不同的樣品常采納不同的分析方法，因此方法的驗證內(nèi)容也各不相同。驗證試驗所用樣品，一般均為原料藥精制品(含量>99.5%)或?qū)Ρ绕贰３Ｓ煤繙y定法的要緊驗證項目與要求如下。容量滴定分析法的驗證要求：用規(guī)定的方法平行測定5份樣本。1）周密度：RSD一般應(yīng)不大于0.2%(n=5)；2）準(zhǔn)確度(以回收率表示)：一般應(yīng)在99.7%～100.3%之間(n=5)。分光光度法的驗證要求：1）周密度：用規(guī)定的方法平行測定5份樣本，周密度RSD一般應(yīng)不大于1.0%(n=5)；2）準(zhǔn)確度：進行制劑的含量測定，則要考察輔料對測定的干擾，立即高、中、低各一定量藥物(標(biāo)示量的80%～120%)，分不加到按處方比配制的輔料中，混合均勻，制備高、中、低模擬供試品各3份，分不周密稱取適量，按規(guī)定分析方法測定其回收率，一般應(yīng)在98.0%~102.0%之間；3）線性關(guān)系：配制系列濃度對比溶液(n≥5)，依法測定，吸光度A一般應(yīng)在0.2～0.8范圍。用A對濃度C進行線性回歸分析，相關(guān)系數(shù)r應(yīng)達到0.9996(n=5)，截距應(yīng)接近于零。HPLC法的驗證要求：1）周密度：RSD<2.0%；2）準(zhǔn)確度：高、中、低三個濃度，每一濃度平行做三份，結(jié)果統(tǒng)計處理，回收率在98.0%~102.0%之間；3）線性范圍：配制系列濃度對比溶液(n≥5)，用色譜響應(yīng)(A)對濃度C進行線性回歸分析，相關(guān)系數(shù)r應(yīng)大于0.9990，截距應(yīng)趨于零；4）專屬性：要考察輔料、有關(guān)物質(zhì)或降解產(chǎn)物對成分色譜峰的干擾，如有干擾應(yīng)設(shè)法排除；5）靈敏度：即檢測限和定量限，分不以S/N=3和10時的檢測濃度或檢出量表示。3.含量限度的制定(1)原料藥的含量限度：原料藥的含量(或效價)，除另有規(guī)定外，均按所含有效物質(zhì)(以分子式表示)的重量百分?jǐn)?shù)表示(%)，不必再加注“(g/g)”；然而，液體或氣體藥品的含量百分?jǐn)?shù)應(yīng)明確加注。限度應(yīng)規(guī)定有上、下限，其數(shù)值一般應(yīng)準(zhǔn)確至0.1%；如規(guī)定上限為100%以上時，系指用現(xiàn)行版藥典規(guī)定的分析方法測定時可能達到的數(shù)值，它為藥典規(guī)定的限度或同意偏差，并非真實含有量；當(dāng)含量上限規(guī)定不得超過101.0%時，能夠不標(biāo)明?；瘜W(xué)原料藥的含量限度范圍，大多數(shù)均規(guī)定為不得少于98.5%；若其有關(guān)物質(zhì)含量較高，在確保安全的前提下，主成分的含量限度則常常有所降低，如-內(nèi)酰胺類抗生素藥物等。為了能夠正確反映藥品有效成分的質(zhì)量，一般應(yīng)按檢查項下所規(guī)定的“干燥失重”、“水分”或其他溶劑測定結(jié)果，換算成干燥品或無水物(無溶劑物)的含量，并表示為“按干燥品計算”或“按無水物(無溶劑物)計算”，除非沒有這些檢查項目；干燥失重的檢查結(jié)果中通常包括水分和揮發(fā)性有機溶劑，因此“按干燥品計算”時，則不再扣除溶劑。所含有效物質(zhì)非單一成分，而其測定方法又不專屬時，可表示為“含量按×××計算”。用生物檢定法進行“效價測定”的抗生素藥品、生物制品等，采納效價單位表示相應(yīng)的限度要求。(2)制劑的含量限度：化學(xué)藥物制劑的含量，一般均按照其原料藥的分子式或藥效單元的分子式進行計算。含量限度的描述，一般均按標(biāo)示量計算；當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)中列有“處方”或未列“規(guī)格”時，則規(guī)定其百分濃度，或每1單元制品中含有量的范圍。注射劑必須簡要標(biāo)明來源和（或）制法。制劑含量限度的范圍，應(yīng)依照藥物的特性、劑型的特征、主藥含量及其與輔料量比例、原料藥的含量限度、生產(chǎn)過程不可幸免偏差、貯存期間可能產(chǎn)生分降解的可同意程度、測定方法誤差等，綜合分析制定。因此，不同的藥物、不同制劑類型含量限度的要求常常也不同。按標(biāo)示量的百分?jǐn)?shù)表示時，制劑的含量限度范圍，大多數(shù)均規(guī)定為處方量的95.0%～105.0%。三、藥品穩(wěn)定性試驗原則和內(nèi)容藥品的穩(wěn)定性特指其保持理化性質(zhì)和生物學(xué)特性不變的能力。若藥品的穩(wěn)定性差，發(fā)生分降解而引起質(zhì)量變化，則不僅有可能使藥效降低，而且生成的雜質(zhì)還有可能具有明顯的毒副作用，而阻礙藥品使用的安全性和有效性。因此，藥品穩(wěn)定性試驗的目的是考察藥物在溫度、濕度、光線等因素的阻礙下隨時刻變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期，以保障用藥的安全有效。穩(wěn)定性試驗研究是藥品質(zhì)量操縱研究的差不多內(nèi)容，與藥品標(biāo)準(zhǔn)的建立緊密相關(guān)。穩(wěn)定性試驗研究具有時期性特點，貫穿藥品研究與開發(fā)的全過程。(一)穩(wěn)定性試驗的分類與供試品的要求穩(wěn)定性試驗分為阻礙因素試驗、加速試驗與長期試驗。要求1：阻礙因素試驗用1批供試品進行(原料藥或制劑)。加速試驗與長期試驗要求用3批供試品進行。要求2：原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗所要求的批量，原料藥合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。要求3：藥物制劑的供試品應(yīng)是放大試驗的產(chǎn)品，其處方工藝與大生產(chǎn)一致。藥物制劑，如片劑或膠囊劑，每批放大試驗的規(guī)模，至少應(yīng)為10000片或粒。大體積包裝的制劑，如靜脈注射液等，每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項試驗所需總量的10倍。專門品種、專門劑型所需數(shù)量，依照具體情況另定。要求4：供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。要求5：加速試驗與長期試驗所用供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。原料藥所用包裝應(yīng)采納模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。實驗室規(guī)模的產(chǎn)品僅可用作輔助性穩(wěn)定性預(yù)試驗。要求6：研究藥物穩(wěn)定性，要采納專屬性強、準(zhǔn)確、周密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)(含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物)的檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)，特不是降解產(chǎn)物的檢查。要求7：由于放大試驗比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，或者在最初注冊申請時的資料不完整，故從放大試驗轉(zhuǎn)入批準(zhǔn)后的生產(chǎn)規(guī)模時，對最初通過生產(chǎn)驗證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進行加速與長期穩(wěn)定性試驗。(二)穩(wěn)定性試驗的內(nèi)容原料藥與制劑穩(wěn)定性試驗的內(nèi)容和側(cè)重點略有不同。原料藥及要緊劑型的穩(wěn)定性重點考察項目見表1-1。表中未列入的考察項目及劑型，可依照劑型的特點合理設(shè)置。1.穩(wěn)定性試驗結(jié)果的界定藥品穩(wěn)定性試驗過程中，質(zhì)量的變化要緊按照其藥品標(biāo)準(zhǔn)、并結(jié)合穩(wěn)定性重點考察項目的要求進行檢測和評價。穩(wěn)定性試驗的結(jié)果，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確立，提供科學(xué)依據(jù)。穩(wěn)定性試驗考察中，原料藥的“顯著變化”是指其質(zhì)量指標(biāo)不能滿足其藥品標(biāo)準(zhǔn)的要求。制劑的“顯著變化”定義為：①含量較它的初始值變化了5%，或用生物或免疫學(xué)方法檢測效價時不符合標(biāo)準(zhǔn)限度；②任何降解產(chǎn)物超過了它的標(biāo)準(zhǔn)限度；③外觀、物理特性和功能性檢查(如顏色、相分離、重新混懸能力、結(jié)塊、硬度、每次給藥劑量)不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，然而，加速條件下有些物理特性的改變能夠除外(如栓劑的軟化、乳劑的熔化)；④pH不符合標(biāo)準(zhǔn)限度；⑤12個劑量單位的溶出度不符合標(biāo)準(zhǔn)限度。2.原料藥穩(wěn)定性試驗的內(nèi)容(1)阻礙因素試驗：阻礙因素試驗是將藥品置于比加速試驗更為劇烈的條件下進行的穩(wěn)定性考察。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解阻礙其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品能夠用1批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器中(如稱量瓶或培養(yǎng)皿)，攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層，進行以下試驗。當(dāng)試驗結(jié)果發(fā)覺降解產(chǎn)物有明顯的變化，應(yīng)考慮其潛在的危害性，必要時應(yīng)對降解產(chǎn)物進行定性或定量分析。1）高溫試驗：供試品開口置適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。若供試品有明顯變化(如含量低于規(guī)定限度)則在40℃條件下同法進行試驗。若60℃無明顯變化，不再進行40℃試驗。2）高濕度試驗：供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分不于相對濕度90%±5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點