新生兒腦卒中

圍生期缺血性腦卒中母得志作者單位：四川大學華西第二醫(yī)院兒科（成都，610041）Email:dezhimu@圍生期腦卒中是指從孕28周到生后1周內(nèi)，各種原因?qū)е履X血管狹窄、閉塞或破裂，而造成局部腦血流循環(huán)障礙性疾?。?］。圍生期腦卒中分為缺血性腦卒中，出血性腦卒中和腦靜脈竇血栓形成。其中，以缺血性腦卒中最常見，是腦癱和驚厥的主要病因之一，給患者家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔［2-3］。盡管隨著神經(jīng)影像學技術(shù)的進步，兒科醫(yī)師對圍生期缺血性腦卒中診斷水平提高，但是，由于圍生期缺血性腦卒中病因復(fù)雜，臨床缺少特異表現(xiàn)，也無有效的預(yù)防和治療措施。因此，受到了國外圍生期專家的廣泛關(guān)注，本文將探討圍生期缺血性腦卒中，尤其在早產(chǎn)兒中發(fā)病的危險因素、臨床表現(xiàn)和影像學特征。發(fā)病率圍生期缺血性腦卒中在活產(chǎn)足月兒中的發(fā)病率為1/2300?1/5000，早產(chǎn)兒高于足月兒［1,4］。荷蘭一項研究表明，在新生兒重癥監(jiān)護病房（NICU）中，小于35周的早產(chǎn)兒，發(fā)病率為7/1000［5］。對新生兒尤其是早產(chǎn)兒常規(guī)實施經(jīng)顱超聲檢查，有利于早期發(fā)現(xiàn)圍生期缺血性腦卒中的隱匿患者。在該項研究中，對所有的早產(chǎn)兒常規(guī)進行了經(jīng)顱超聲檢查。因此，發(fā)病率高達7/1000，可能與頭顱超聲在早產(chǎn)兒中常規(guī)應(yīng)用有關(guān)［5］。發(fā)生時間與年長兒不同，新生兒尤其是早產(chǎn)兒，圍生期缺血性腦卒中臨床表現(xiàn)不典型，難以明確其發(fā)病時間。在神經(jīng)影像技術(shù)廣泛應(yīng)用以前，圍生期缺血性腦卒中被視為出生前發(fā)生的疾病。隨著磁共振尤其是彌散加權(quán)磁共振的應(yīng)用，人們發(fā)現(xiàn)圍生期缺血性腦卒中在出生前后均可以發(fā)生。根據(jù)卒中發(fā)生時間分類，圍生期缺血性腦卒中可分為：（1）胎兒期缺血性卒中，出生前根據(jù)胎兒神經(jīng)影像學診斷或死產(chǎn)嬰兒中的神經(jīng)病理診斷；（2）新生兒期缺血性卒中，生后28天內(nèi)發(fā)生［1］。發(fā)生部位新生兒期腦卒中80%為缺血性腦卒中，其余20%為出血性腦卒中或者腦靜脈竇血栓形成。與兒童期腦卒中有區(qū)別（缺血性和出血性各占50%）［6］。圍生期腦卒中容易損傷皮層下區(qū)，兒童時期腦卒中容易累及皮層區(qū)域［7］。動脈缺血性卒中與出生時一系列腦血管異常相關(guān)，來源于靜脈，心臟，甚至胎盤的血栓可栓塞動脈管腔，而引起相應(yīng)動脈供血區(qū)缺血。主要累及腦的大動脈，大腦中動脈占74-83%，其中，左側(cè)大腦中動脈占到53-66%。小血管受累主要涉及丘腦/基底神經(jīng)節(jié)區(qū)域，典型的小血管受累表現(xiàn)為多病灶損害［8］。同足月兒一樣，絕大多數(shù)早產(chǎn)兒圍生期缺血性腦卒中，大腦中動脈受累，左半球受累更常見，6%的患兒可出現(xiàn)兩側(cè)大腦中動脈梗塞。左側(cè)腦卒中居多可能與動脈導(dǎo)管未閉導(dǎo)致右向左分流，引起兩側(cè)大腦半球的血流動力學差異有關(guān)［4］。與足月兒比較，大腦中動脈豆狀核紋狀體分支受累在早產(chǎn)兒中更常見，而大腦中動脈皮層分支梗死在早產(chǎn)兒中并不常見［6］。但是，由于超聲可能遺漏小的皮層梗死灶，因此，某些皮層梗死早產(chǎn)兒病例可能被遺漏，特別是兒童期沒有后遺癥的病例。在早產(chǎn)兒中，胎齡不同，大腦中動脈梗死分支不同。絕大多數(shù)28-32周早產(chǎn)兒表現(xiàn)為豆狀核紋狀體動脈梗死；而大于32周的早產(chǎn)兒多為大腦中動脈主干堵塞［5］。4.危險因素早產(chǎn)兒和足月兒發(fā)生腦卒中的危險因素不同。研究發(fā)現(xiàn)，母親與足月兒圍生期缺血性腦卒中發(fā)生相關(guān)的危險因素主要有：不育癥，產(chǎn)前子癇，宮內(nèi)發(fā)育遲緩，胎膜早破，母親攝入可卡因，絨毛膜羊膜炎等［9］。對于早產(chǎn)兒圍生期缺血性腦卒中相關(guān)的研究較少。子癇，胎動減少，雙胎輸血綜合征等被視為早產(chǎn)兒圍生期缺血性腦卒中的高危因素［5］。圍生期缺血性腦卒中發(fā)生可能與胎盤病變有關(guān)，需要進行胎盤組織學檢查。Benders等［5］對圍生期缺血性腦卒中早產(chǎn)兒的胎盤進行組織學檢查中，發(fā)現(xiàn)胎盤絨毛膜炎癥、梗塞、慢性低氧等改變在病例和對照間無差別。在雙胎中病例中，發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中患兒有明顯胎盤血管吻合異常。此外，在低出生體重兒中，母親血清脂蛋白a與新生兒血清脂蛋白a水平高度相關(guān)，血清脂蛋白a增加可介導(dǎo)胎盤血管形成紊亂，增加腦卒中的發(fā)生風險［10］。與圍生期缺血性腦卒中相關(guān)的產(chǎn)時危險因素包括胎頭吸引，胎心異常和緊急剖宮產(chǎn)，其中，胎心異?？稍黾訃谌毖阅X卒中的發(fā)病風險。新生兒期的主要危險因素有：窒息，心臟疾病，感染，紅細胞增多，脫水，留置導(dǎo)管和創(chuàng)傷等［11］。在多重危險因素并存的時候，圍生期缺血性腦卒中風險增加［12］。新生兒期低血糖（V2mmol/L）與圍生期缺血性腦卒中發(fā)生緊密相關(guān)。多因素分析發(fā)現(xiàn)低血糖是圍生期缺血性腦卒中的獨立危險因素。凝血功能異常在早產(chǎn)兒圍生期缺血性腦卒中發(fā)病中起著重要的作用。在91例圍生期缺血性腦卒中患兒中，68%有一項及以上的凝血因子異常，55%檢查出抗心磷脂抗體［2］。在另一項納入24例患者的研究中，42%患有凝血因子異常。在有遺傳性高凝傾向的患兒中檢測DNA，發(fā)現(xiàn)均存在相關(guān)凝血基因突變［13］。盡管這些研究樣本量較少，在臨床實踐中，臨床醫(yī)師應(yīng)該重視新生兒期凝血功能的篩查和凝血因子的檢測。由于目前尚未建立新生兒期凝血因子的標準值，新生兒期凝血因子的生理水平較低，臨床中僅僅參考年長兒或成年人正常值是不合理的。特別是在急性血栓形成期，不能使用凝血因子消耗以及由此引起的實驗觀察值下降作為開始溶栓治療的指標［14］。此外，先天性凝血功能異?？赡芤饍和趶?fù)發(fā)性腦卒中。因此，為預(yù)防兒童期腦卒中復(fù)發(fā)，在圍生期缺血性腦卒中患兒中應(yīng)開展凝血因子相關(guān)檢測［15］。值得注意的是，研究報道的眾多圍生期腦卒中的高危因素，多來自于個案或小樣本的研究，證據(jù)強度較弱。因此，排除混雜因素的大樣本研究以進一步明確卒中危險因素很有必要［16］。5.影像學和腦電圖檢測在足月兒中，僅部分卒中患兒可能出現(xiàn)驚厥或呼吸暫停，而早產(chǎn)兒卒中的臨床癥狀更不典型，因此，卒中患兒漏診可能性很大。由于腦卒中是足月兒驚厥的常見原因，因此，驚厥新生兒均應(yīng)該進行神經(jīng)影像學檢測，以明確是否有缺血性病變［17］。超聲使用安全，方便易用，可進行床旁監(jiān)測，病情不穩(wěn)定的患兒尤為適用。經(jīng)顱超聲多普勒篩查可鑒別超過80%的圍生期缺血性腦卒中患兒。但是，超聲檢測具有延遲性，通常腦卒中發(fā)生數(shù)天后才表現(xiàn)超聲異常；而且，超聲檢查才能發(fā)現(xiàn)異常；而且，損傷部位在皮層和后腦時，超聲檢查容易漏診［18］。生后4天內(nèi)經(jīng)顱超聲多普勒篩查圍生期缺血性腦卒中的敏感性約16-70%，明顯低于CT和MR，故常只作為篩查手段°CT具有快速掃描的優(yōu)點，在危重新生兒不能耐受長期MRI監(jiān)測的時候適用。CT對于探測損傷的嚴重程度和重建損傷部位的三維圖像，具有較高的精確度，但是，對于檢測顱后窩損傷的敏感性低。在腦卒中早期（6小時內(nèi)），CT較難發(fā)現(xiàn)病變，需要重復(fù)或者進行其他影像檢查［14］。對于缺血性腦損傷，MRI檢測是最常用和敏感的影像學方法。彌散加權(quán)成像（DWI）可以早期發(fā)現(xiàn)腦組織缺血損傷，在腦卒中發(fā)生45分鐘內(nèi)即可發(fā)現(xiàn)病變部位，優(yōu)于傳統(tǒng)MRI。磁共振血管造影（MRA）可以明確血管的通暢度和進行血管解剖圖像的三維重建，因此，可以發(fā)現(xiàn)腦卒中患兒梗塞動脈血流減少程度和梗塞大腦半球暫時代償性血流增加。不同影像學方法有不同的優(yōu)缺點，最佳的影像學檢查方法應(yīng)根據(jù)新生兒腦卒中的臨床狀況選擇合適的影像學手段［2］。腦電圖是反映大腦機能狀態(tài)最靈敏的電生理指標，可與影像結(jié)果和臨床表現(xiàn)相互印證，在腦卒中診斷中具有很好的臨床應(yīng)用價值。最近研究發(fā)現(xiàn)，在腦卒中患兒驚厥發(fā)生前，腦電圖已出現(xiàn)局灶尖波。此后，隨著驚厥發(fā)生，尖波增多且振幅增大?；純嚎祻?fù)后，尖波消失。提示腦電圖背景變化可以預(yù)測腦卒中患兒驚厥發(fā)生［19］。通過對新生兒腦電波的振幅、持續(xù)性、對稱性、頻率等加以綜合判斷，有利于早期診斷和判斷預(yù)后。6.預(yù)后圍生期腦卒中患兒病死率很低，約50%圍生期缺血性腦卒中存活患兒可能遺留腦癱、認知功能損傷、癲癇或感覺缺陷等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥［20-22］。與足月兒相比，早產(chǎn)兒圍生期缺血性腦卒中的結(jié)局更多與腦癱、驚厥、語言發(fā)育延遲、行為學問題相關(guān)。在早產(chǎn)兒中，胎齡是影響預(yù)后的重要因素。許多研究發(fā)現(xiàn)小早產(chǎn)兒中比晚期早產(chǎn)兒更常出現(xiàn)認知，語言和教育問題［23］。30%足月卒中患兒發(fā)生運動功能受損或腦癱［24］。腦癱發(fā)生與梗塞的部位緊密相關(guān)。早產(chǎn)兒和足月兒大腦中動脈主枝梗塞可以發(fā)生偏癱，驚厥和學習障礙。研究發(fā)現(xiàn)，大腦中動脈主干梗塞的圍生期缺血性腦卒中患兒均發(fā)生了偏癱，與大腦中動脈主十供血的三個區(qū)域（大腦半球，內(nèi)囊后支和基底神經(jīng)節(jié)）損傷有關(guān)［25］。在Benders等［5］的研究中，大腦中動脈主十梗塞的所有足月和早產(chǎn)患兒均發(fā)生了偏癱，58%反復(fù)驚厥。但是，僅15%的患兒在兒童期仍有驚厥癥狀存在［26］。此外，腦卒中引起的皮質(zhì)脊髓束損傷與患兒運動功能發(fā)育緊密相關(guān)。在皮質(zhì)脊髓束未受累的腦卒中患兒中，94%的兒童運動功能發(fā)育正常；而受累患兒中66%發(fā)生了腦癱［27］。與兒童腦卒中比較，圍生期腦卒中對于認知功能影響更大，嚴重程度與卒中時損傷的動脈血管有關(guān)。糾正胎齡24月時，檢測嬰兒認知能力證實，大腦中動脈主干梗塞的圍生期缺血性腦卒中患兒，智商顯著低于大腦中動脈分支梗塞（皮層分支或者豆狀核紋狀體分支）或前后大腦動脈梗塞腦卒中患兒。早產(chǎn)兒圍生期缺血性腦卒中比足月兒圍生期缺血性腦卒中顯示出更多的發(fā)育問題。對比大腦中動脈主干梗塞圍生期缺血性腦卒中的足月兒和早產(chǎn)兒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒認知功能和智力損傷較足月兒重。圍生期缺血性腦卒中長期隨訪數(shù)據(jù)較少。在學齡早期，Ricci等［28］未發(fā)現(xiàn)認知功能損傷和特異性腦區(qū)的明確聯(lián)系。低IQ值在動脈主要分支梗死兒童中更普遍［24,28-29］。在男性患者中更明顯，患兒容易表現(xiàn)出非言語推理，記憶和處理速度缺陷。但是左側(cè)或右側(cè)梗塞的患兒，沒有出現(xiàn)明顯差異［30］。腦卒中患兒可發(fā)生兩側(cè)大腦半球間語言功能重構(gòu)［31］。足月與早產(chǎn)患兒的語言發(fā)育延遲機制不同，語言功能的成熟在早產(chǎn)兒中更困難［23］。喂養(yǎng)困難也是圍生期腦卒中的后遺癥之一，卒中可損傷大腦吞咽區(qū)與腦干間聯(lián)系，導(dǎo)致吞咽功能紊亂。48.8%的卒中患兒在新生兒或兒童期出現(xiàn)喂養(yǎng)困難，需要進行吞咽訓練或者經(jīng)鼻胃管喂養(yǎng)［32］。7.結(jié)語圍生期腦卒中發(fā)病隱匿，臨床癥狀不典型，常遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。盡管近年對其研究已取得長足進步，但其發(fā)病機制，危險因素，治療和結(jié)局等諸多方面仍不十分清楚。對于早產(chǎn)腦卒中患兒，僅有較少的初始性研究。因此，急需進-步長期隨訪研究，納入更多樣本，采用可靠的神經(jīng)測定量表，分析包括損傷部位，驚厥，偏癱，患兒社會經(jīng)濟條件，神經(jīng)康復(fù)療法等因素對卒中患兒預(yù)后的影響［33］。對于早產(chǎn)兒，尚需明確早產(chǎn)這一獨立因素對于腦卒中患兒神經(jīng)發(fā)育以及神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的影響。尤其值得注意的是，腦卒中患兒治療較困難，缺乏循證醫(yī)學的治療指南，如何通過早期綜合干預(yù)以改善存活患兒的生存質(zhì)量是亟待解決的問題。References.RajuTN,NelsonKB,FerrieroD,etal.Ischemicperinatalstroke:summaryofaworkshopsponsoredbytheNationalInstituteofChildHealthandHumanDevelopmentandtheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStroke[J].Pediatrics,2007,120(3):609-616.,SehgalA.Perinatalstroke:acase-basedreview[J].EurJPediatr,2011..GardnerMA,HillsNK,SidneyS,etal.The5-yeardirectmedicalcostofneonatalandchildhoodstrokeinapopulation-basedcohort[J].Neurology,2010,74(5):372-378..BendersMJ,GroenendaalF,DeVriesLS.Pretermarterialischemicstroke[J].SeminFetalNeonatalMed,2009,14(5):272-277..BendersMJ,GroenendaalF,UiterwaalCS,etal.Maternalandinfantcharacteristicsassociatedwithperinatalarterialstrokeinthepreterminfant[J].Stroke,2007,38(6):1759-1765..BendersMJ,GroenendaalF,UiterwaalCS,etal.Perinatalarterialstrokeinthepreterminfant[J].SeminPerinatol,2008,32(5):344-349..WestmacottR,AskalanR,MacGregorD,etal.Cognitiveoutcomefollowingunilateralarterialischaemicstrokeinchildhood:effectsofageatstrokeandlesionlocation[J].DevMedChildNeurol,2010,52(4):386-393..GovaertP,RamenghiL,TaalR,etal.DiagnosisofperinatalstrokeI:definitions,differentialdiagnosisandregistration[J].ActaPaediatr,2009,98(10):1556-1567..CheongJL,CowanFM.Neonatalarterialischaemicstroke:obstetricissues[J].SeminFetalNeonatalMed,2009,14(5):267-271..RenaudC,BonneauC,PreslesE,etal.Lipoprotein(a),birthweightandneonatalstroke[J].Neonatology,2010,98(3):225-228..MaderI,SchoningM,KloseU,etal.Neonatalcerebralinfarctiondiagnosedbydiffusion-weightedMRI:pseudonormalizationoccursearly[J].Stroke,2002,33(4):1142-1145..LeeJ,CroenLA,BackstrandKH,etal.Maternalandinfantcharacteristicsassociatedwithperinatalarterialstrokeintheinfant[J].JAMA,2005,293(6):723-729..Nowak-GottlU,DueringC,Kempf-BielackB,etal.Thromboembolicdiseasesinneonatesandchildren[J].PathophysiolHaemostThromb,2003,33(5-6):269-274.,RoachES,GolombMR,AdamsR,etal.Managementofstrokeininfantsandchildren:ascientificstatementfromaSpecialWritingGroupoftheAmericanHeartAssociationStrokeCouncilandtheCouncilonCardiovascularDiseaseintheYoung[J].Stroke,2008,39(9):2644-2691..HamiltonK,SalmanMS,SchwartzI,etal.ArterialIschemicStrokeinanAdolescentWithPresumedPerinatalIschemicStroke[J].JChildNeurol,2011..MineykoA,KirtonA.Theblackboxofperinatalischemicstrokepathogenesis[J].JChildNeurol,2011,26(9):1154-1162..AdenU.Neonatalstrokeisnotaharmlesscondition[J].Stroke,2009,40(6):1948-1949..AbelsL,LequinM,GovaertP.Sonographictemplatesofnewbornperforatorstroke[J].PediatrRadiol,2006,36(7):663-669..WalshBH,LowE,BogueCO,etal.Earlycontinuousvideoelectroencephalographyinneonatalstroke[J].DevMedChildNeurol,2011,53(1):89-92..GolombMR.Outcomesofperinatalarterialischemicstrokeandcerebralsinovenousthrombosis[J].SeminFetalNeonatalMed,2009,14(5):318-322..RutherfordMA,RamenghiLA,CowanFM.Neonatalstroke[J].ArchDisChildFetalNeonatalEd,2011..KirtonA,Armstrong-WellsJ,ChangT,etal.SymptomaticNeonatalArterialIschemicStroke:TheInternationalPediatricStrokeStudy[J].Pediatrics,2011,128(6):e1402-e1410..WolkeD,SamaraM,BracewellM,etal.Specificlanguagedifficultiesandschoolachievementinchildrenbornat25weeksofgestationorless[J].JPediatr,2008,152(2):256-262..DeVriesLS,VanderGrondJ,VanHaastertIC,etal.Predictionofoutcomeinnew-borninfantswitharterialischaemicstrokeusingdiffusion-weightedmagneticresonanceimaging[J].Neuropediatrics,2005,36(1):12-20..GroenendaalF,BendersMJ,deVriesLS.Pre-walleriandegenerationintheneonatalbrainfollowingperinatalcerebralhypoxia-ischemiademonstratedwithMRI[J].SeminPerinatol,2006,30(3):146-150..WanigasingheJ,ReidSM,MackayMT,etal.Epilepsyinhemiplegiccerebralpalsyduetoperinatalarterialischaemicstroke[J].DevMedChildNeurol,2010,52(11):1021-1027..HussonB,Hertz-PannierL,RenaudC,etal.MotoroutcomesafterneonatalarterialischemicstrokerelatedtoearlyMRIdatainaprospectivestudy[J].Pediatrics,2010,126(4):912-918..RicciD,MercuriE,BarnettA,etal.Cognitiveoutcomeatearlys