分子病教學(xué)講解課件

《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》生化遺傳病—分子病—血紅蛋白病《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》本章主要內(nèi)容Hb的分子結(jié)構(gòu)、基因表達和發(fā)育演化特點珠蛋白基因的突變類型血紅蛋白病的發(fā)病機制本章主要內(nèi)容生化遺傳病:由于基因缺陷導(dǎo)致其編碼的蛋白質(zhì)或酶的結(jié)構(gòu)或數(shù)量異常，從而引起機體功能障礙而導(dǎo)致的疾病1、分子病2、酶蛋白?。ㄟz傳性酶病、先天性代謝缺陷等）生化遺傳病:1、分子病分子病(moleculardisease):由于基因缺陷導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子(除酶蛋白)結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常，從而引起機體功能障礙的一類疾病。⑴

血紅蛋白病

(運輸性蛋白?。?/p>

血漿蛋白?。ㄈ缒翱鼓蜃尤狈ΠY的血友?。?/p>

受體蛋白病（如家族性高膽固醇血癥）⑷

膜轉(zhuǎn)運蛋白?。ㄈ绺味?fàn)詈俗冃?、胱氨酸尿癥）⑸

膠原蛋白?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等）⑹

免疫蛋白缺陷病（如先天性免疫缺陷?。?/p>

蛋白質(zhì)構(gòu)像病分子病(moleculardisease):⑴血紅蛋白酶蛋白病：（遺傳性酶病、先天性代謝缺陷等）由于基因缺陷導(dǎo)致酶蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)或數(shù)量異常，從而引起代謝障礙的一類疾病。⑴

氨基酸代謝（缺陷）病⑵

糖代謝（缺陷）?、?/p>

脂代謝（缺陷）?、?/p>

核酸代謝（缺陷）病⑸

內(nèi)分泌代謝（缺陷）?、?/p>

溶酶體沉積病⑺

藥物代謝（缺陷）?、?/p>

維生素代謝（缺陷）病酶蛋白病：（遺傳性酶病、先天性代謝缺陷等）⑴氨基酸代謝（一、血紅蛋白病的概念一、血紅蛋白病的概念血紅蛋白(Hb)是由珠蛋白和血紅素組成的復(fù)合蛋白質(zhì).血紅蛋白?。╤emoglobinopathydisease）是指由于珠蛋白基因缺陷導(dǎo)致珠蛋白分子結(jié)構(gòu)異常或珠蛋白合成數(shù)量異常所引起的疾病。血紅蛋白(Hb)是由珠蛋白和血紅素組成的復(fù)合蛋白質(zhì).血紅蛋白二、人類Hb的分子結(jié)構(gòu)、基因表達和發(fā)育演化二、人類Hb的分子結(jié)構(gòu)、基因表達和發(fā)育演化Hb的分子結(jié)構(gòu)Hb的基因表達Hb的發(fā)育演化Hb的分子結(jié)構(gòu)（一）Hb的分子結(jié)構(gòu)1、Hb是四聚體——四個亞單位（亞基）（1個亞單位=1條珠蛋白多肽鏈+1個血紅素輔基）（一）Hb的分子結(jié)構(gòu)1、Hb是四聚體——四個亞單位（亞基）2、構(gòu)成Hb的珠蛋白多肽鏈主要有6種類型α、ζ、β、δ、γ、εα和ζ稱為α類鏈，由141個氨基酸組成β、δ、γ和ε稱為β類鏈或非α鏈，由146個氨基酸組成2、構(gòu)成Hb的珠蛋白多肽鏈主要有6種類型α、ζ、β、δ、發(fā)育階段血紅蛋白類型分子組成胚胎

HbGower122

HbGower222

HbPortland22

胎兒

HbF2

2

成人

HbA22

HbA222

3、上述6種不同的珠蛋白鏈在人體發(fā)育不同階段組合形成6種不同類型的Hb。發(fā)育階段血紅蛋白類型分子組成胚胎HbGower12兩對四條珠蛋白鏈血紅素一對α類鏈（141個aa）一對β類鏈（146個aa）α鏈ζ鏈β鏈ε

γ

δ鏈4、正常Hb由一對相同α類鏈和一對相同β類鏈組成兩對四條一對α類鏈（141個aa）α鏈β鏈4、正常Hb由一對（二）Hb的基因表達1、珠蛋白基因組成—α珠蛋白基因簇

β珠蛋白基因簇α珠蛋白基因簇16P13β珠蛋白基因簇11P151個ζ2個α(2n體細胞含4個α)1個ε

2個γ(Gγ和

Aγ)1個δ1個β(2n體細胞含2個β)（二）Hb的基因表達1、珠蛋白基因組成—α珠蛋白基因簇α珠

1

21

5‘3’16pter-p13.31313299100141α珠蛋白基因簇定位于16pter-pl3.3（OMIM#141800）總長度為30kb按5′→3′方向排列順序為：5′-ζ-α2-α1-3′一條16號染色體有2個α基因(用αA表示)，正常2n細胞有4個α基因11p15.4-pter

εG

Aψ1δβ5’3’13031104105146β珠蛋白基因簇定位于11p15.5（OMIM#141900）總長度為60kb按5′→3′方向排列順序為：5′-ε-Gγ-Aγ-δ-β-3′一條11號染色體有1個β基因(用βA表示)，正常2n細胞有2個β基因11p15.4-pterε2、每個珠蛋白基因=3個外顯子+2個內(nèi)含子131329910014113031104105146α基因β基因2、每個珠蛋白基因=3個外顯子+2個內(nèi)含子1313、珠蛋白基因的表達是按照特定的質(zhì)量、數(shù)量和時空有規(guī)律地依次進行表達。（發(fā)育過程中α類珠蛋白基因和β類珠蛋白基因的表達順序與其排列先后順序相一致，即發(fā)育早期是5′端ζ基因和ε、γ基因表達；成人期主要為3′端的α2、α1基因和β基因表達）3、珠蛋白基因的表達是按照特定的質(zhì)量、數(shù)量和時空有規(guī)律地依次α珠蛋白基因簇α珠蛋白基因簇β珠蛋白基因簇β珠蛋白基因簇02468Birth2468Months10080604020Percentageofglobinsynthesis(%)δζεαγβα（三）Hb的發(fā)育演化0246α珠蛋白基因簇16P13β珠蛋白基因簇11P15一條chr上的gene

ζ

α2

α1

εGγ

Aγ

δ

β珠蛋白鏈

ζ

α

ε

γ

δ

β珠蛋白鏈組合ζ2ε2α2ε2ζ2γ2α2γ2α2δ2α2β2Hb名稱HbGower1HbGower2HbPortlandHbFHbA2HbAHb形成和存在時期胚胎胚胎胚胎胎兒成人少量成人主要人類Hb的分子結(jié)構(gòu)、基因表達和發(fā)育演化★α珠蛋白基因簇16P13β珠蛋白基因簇11P15一條chr上分子病課件三、珠蛋白基因的突變類型三、珠蛋白基因的突變類型點突變移碼突變密碼子缺失或插入基因缺失融合基因點突變（一）點突變（單個堿基取代）1、錯義突變：某個堿基（核苷酸）被取代導(dǎo)致肽鏈中某個氨基酸被另一個氨基酸取代。α、β基因中存在大量的錯義突變，其中大多不產(chǎn)生表型異常。鐮型細胞貧血(HbS病):β基因的6位密碼子的GAG(谷氨酸)→GTG(纈氨酸)是最常見和最嚴重的錯義突變。（一）點突變（單個堿基取代）1、錯義突變：2、無義突變：某個堿基（核苷酸）被取代后導(dǎo)致編碼氨基酸的密碼子變?yōu)榻K止密碼子，使肽鏈合成提前終止，形成無功能或功能異常的肽鏈。Hb–MckeesRocks（Hb–MR）：β基因的145位密碼子的UAU(酪氨酸)→UAA(終止密碼子)2、無義突變：3、終止密碼子突變：終止密碼子的某個堿基被取代后導(dǎo)致其成為一個編碼氨基酸的密碼子，使肽鏈合成延長，直到下一個終止密碼子出現(xiàn)才停止翻譯。Hb–ConstantSpring（Hb–CS）：α基因的142位密碼子的TAA(終止密碼子)→CAA(谷氨酰胺)3、終止密碼子突變：（二）移碼突變基因中缺失或者插入一個或多個堿基（排除3或3的倍數(shù)堿基），致使后面的堿基移位，重新編碼，導(dǎo)致珠蛋白肽鏈的結(jié)構(gòu)異?；蚝铣伤俾矢淖?。HbWayne：α基因的138位的TCC缺失一個C（二）移碼突變基因中缺失或者插入一個或多個堿基（排除3或3的（三）密碼子缺失或插入基因中缺失或者插入一個或多個密碼子（缺失或者插入3或3的倍數(shù)堿基），導(dǎo)致所編碼的肽鏈比正常的肽鏈缺失或增加一個或幾個氨基酸。HbCatonsville：α基因的37與38位密碼子之間插入一個谷氨酸密碼子（3個堿基）（三）密碼子缺失或插入基因中缺失或者插入一個或多個密碼子（缺（四）基因缺失珠蛋白基因的缺失導(dǎo)致不同的珠蛋白合成障礙，形成不同類型的地中海貧血。（四）基因缺失珠蛋白基因的缺失導(dǎo)致不同的珠蛋白合成障礙，（五）融合基因（fusiongene）RD時同源染色體的錯誤聯(lián)會導(dǎo)致不等交換，從而形成的兩個非同源基因部分片斷拼接而成的基因。β地中海貧血：HbLepore：α2δβ2(正常β鏈→δβ融合鏈)Hbanti–Lepore：α2βδ2(正常β鏈→βδ融合鏈)（五）融合基因（fusiongene）RD時同源染色體的錯分子病課件四、血紅蛋白病的分類及形成機制四、血紅蛋白病的分類及形成機制異常血紅蛋白病地中海貧血異常血紅蛋白病（一）異常血紅蛋白病1、定義：由于珠蛋白基因缺陷（主要是基因結(jié)構(gòu)改變）導(dǎo)致珠蛋白多肽鏈“分子結(jié)構(gòu)異常形成異常血紅蛋白”所致的遺傳性血液病

基因突變：珠蛋白基因結(jié)構(gòu)改變（如錯義突變）蛋白質(zhì)改變：珠蛋白分子結(jié)構(gòu)改變異常血紅蛋白（一）異常血紅蛋白病1、定義：基因突變：珠蛋白基因結(jié)構(gòu)改變（2、常見的異常血紅蛋白病HbS?。ㄧ牋罴毎氀〩bM?。ǜ哞F血紅蛋白癥）不穩(wěn)定血紅蛋白病HbC病2、常見的異常血紅蛋白病HbS病（鐮狀細胞貧血）遺傳方式：AR遺傳?；蛲蛔儯害轮榈鞍谆蝈e義突變，即第6位密碼子由正常的GAG突變?yōu)镚TG（A→T），使其編碼的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸變成了纈氨酸。異常Hb：HbS(β6谷→纈)。主要表現(xiàn)：異常HbS溶解度下降，導(dǎo)致紅細胞鐮變，出現(xiàn)：①鐮變紅細胞引起血粘性增加，易使微細血管栓塞，造成組織缺氧，甚至壞死，產(chǎn)生肌肉痛、骨骼痛、腹痛等痛性危象；②同時鐮狀細胞的變形能力降低，通過狹窄的毛細血管時，不易變形通過，擠壓時易破裂，導(dǎo)致溶血性貧血。

3、鐮狀細胞貧血(sicklecellanemia，HbS病)遺傳方式：AR遺傳。3、鐮狀細胞貧血(sicklecellSicklecelldisease(HbS)HerrickSicklecelldisease(HbS)HerriBetachain——6GluValBetachain——6GluVal分子病課件分子病課件O2HbAHbSO2HbAHbS分子病課件分子病課件分子病課件（二）地中海貧血(thalassemia)

（珠蛋白生成障礙性貧血）1、定義由于珠蛋白基因缺陷(包括數(shù)目缺失或結(jié)構(gòu)改變)導(dǎo)致某種“珠蛋白合成速率降低(合成數(shù)量減少）造成α類鏈與非α鏈(β類鏈)的數(shù)量不平衡”

，從而引起的遺傳性血液病

?；蛲蛔儯褐榈鞍谆驍?shù)目改變（缺失）或結(jié)構(gòu)改變（多種）蛋白質(zhì)改變：珠蛋白分子合成數(shù)量減少α與β數(shù)量不平衡（二）地中海貧血(thalassemia)1、定義基因突變2、地中海貧血的類型α地中海貧血β地中海貧血δ地中海貧血2、地中海貧血的類型α地中海貧血3、α地中海貧血(α地貧)⑴

α地中海貧血的定義由于16P13上的α珠蛋白基因缺陷導(dǎo)致α珠蛋白鏈的合成部分或全部缺失。3、α地中海貧血(α地貧)⑴α地中海貧血的定義一條16號染色體上2個α基因的組合類型αA

：1條16P13上兩個α均正常——正常單倍型α0

(α地貧1)：1條16P13上兩個α基因喪失功能——異常單倍型α+

(α地貧2)：1條16P13上一個α基因喪失功能——異常單倍型上述三種單倍型αA、α0

和α+

分別組合成不同的基因型，并形成不同的表現(xiàn)型（臨床類型）（相鄰分布的兩個α基因往往作為一個整體而連鎖傳遞，故常常將αA、α0和α+視作三種復(fù)等位基因）

1

21

5‘3’⑵

α基因的單倍型類型一條16號染色體上2個α基因的組合類型上述三種單倍型αA、臨床類型基因型圖解缺陷gene數(shù)合成αprotein正常NormalA/A/0100%HbBart’s胎兒水腫綜合癥(HemoglobinBarts)α0

/α0

－－/－－

40HbH病α＋/α0

－/－－

325%標(biāo)準(zhǔn)型α地中海貧血(α珠蛋白生成障礙性貧血性狀)αA/α0

/－－

250%α＋/α＋－/－

250%靜止型α地中海貧血(α珠蛋白生成障礙性貧血靜止型攜帶者)αA/α＋/－175%⑶α地中海貧血常見臨床類型及基因型★臨床類型基因型圖解缺陷gene數(shù)合成αproteinHbBHbBart’s胎兒水腫綜合癥：胎兒期，由于α鏈全部缺失，相對剩余的γ鏈形成γ4---HbBart，與氧親和力極高，導(dǎo)致胎兒嚴重缺氧，繼而組織水腫，形成死胎HbH?。撼錾螅捎讦伶湶糠秩笔?，相對剩余的β鏈形成β4---HbH，與氧親和力極高，導(dǎo)致新生兒缺氧，貧血，溶血等。臨床上屬于重型。標(biāo)準(zhǔn)型α地中海貧血：臨床上屬于輕型。靜止型α地中海貧血：基因型為攜帶異?；颍é?

）和正?；颍é罙

）的雜合子，臨床表現(xiàn)正常，為攜帶者。HbBart’s胎兒水腫綜合癥：胎兒期，由于α鏈全部缺失，相⑷

α地中海貧血的假設(shè)婚配型分析HbH病之間的婚配。HbH病與標(biāo)準(zhǔn)型之間的婚配。標(biāo)準(zhǔn)型之間的婚配。標(biāo)準(zhǔn)型與靜止型之間的婚配。靜止型之間的婚配。HbH病、標(biāo)準(zhǔn)型、靜止型分別與正常人之間的婚配。⑷α地中海貧血的假設(shè)婚配型分析αA

/α+

αAα+αAα+αA