章抗動脈粥樣硬化藥

29章抗動脈粥樣硬化藥AntiatheroscleroticDrugs第一頁，共二十五頁。1InitiatingEventsinthe

DevelopmentofaFattyStreakLesion

MonocytesattachtoendothelialcellsthathavebeeninducedtoexpresscelladhesionmoleculesbymmLDLandinflammatorycytokines第二頁，共二十五頁。2LesionProgression

Interactionsbetweenmacrophagefoamcells,Th1andTh2cellsestablishachronicinflammatoryprocess

第三頁，共二十五頁。3PlaqueRuptureandThrombosisMacrophagesecretionofmatrixmetalloproteinasesandneovascularizationcontributetoweakeningofthefibrousplaque.第四頁，共二十五頁。4動脈粥樣硬化(AS)的血管壁改變內(nèi)膜脂質(zhì)沉著；單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤；血管平滑肌細(xì)胞遷移和增生形成泡沫細(xì)胞、脂紋和纖維斑塊管壁硬化、管腔狹窄和血栓形成第五頁，共二十五頁。5第六頁，共二十五頁。6AS引起的冠心病、腦卒中的發(fā)病率和死亡率逐年上升多數(shù)心梗的發(fā)生和動脈粥樣斑塊的破裂有關(guān)；穩(wěn)定斑塊可減少心梗的發(fā)生脂質(zhì)代謝異常在動脈粥樣硬化和冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素中居首要位置；防治脂質(zhì)代謝障礙成為預(yù)防動脈粥樣硬化和冠心病的重要措施。第七頁，共二十五頁。7長期降脂及抗動脈硬化可穩(wěn)定斑塊，可能機(jī)制為：減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)，尤其是膽固醇酯；降低炎性細(xì)胞的活性，甚至減少巨噬細(xì)胞來源的泡沫細(xì)胞數(shù)量；通過降低血小板反應(yīng)性，減少炎性細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子和（或）改善內(nèi)源性纖維蛋白溶解來降低血栓形成的危險(xiǎn)；全面改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。第八頁，共二十五頁。8第一節(jié)調(diào)血脂藥血脂：血漿中所含脂類的總稱，包括：

游離膽固醇（freecholesterol,FC）膽固醇酯（cholesterolester,CE）甘油三酯（triglyceride,TG）磷脂（phospholipid,PL）

與載脂蛋白（apo）結(jié)合脂蛋白ApoA:AⅠ、AⅡ、AⅣApoB：B48、B100ApoC：CⅠ、CⅡ、CⅢApoDApoE：EⅠ、EⅢ第九頁，共二十五頁。9血漿脂蛋白：乳糜微粒（chylomicron,CM）極低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein,VLDL）中間密度脂蛋白（intermediatedensitylipoprotein,IDL）低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein,LDL）高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein,HDL）脂蛋白a（lipoproteina,Lpa）脂蛋白的代謝與血漿脂蛋白的水平及AS的形成密切相關(guān)第十頁，共二十五頁。10血漿主要脂蛋白的組成及功能名稱主要脂質(zhì)主要apo來源功能CMTG(80%-95%)B,C,A小腸轉(zhuǎn)運(yùn)外源性TG，ChVLDLTG(55%-80%)B,C,E肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TGIDLTG,CEB,EVLDL轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性ChLDLCE(40%-50%)B100IDL轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性ChHDLCE,ChA,C,E肝臟、小腸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)ChTG:甘油三酯CE：膽固醇酯第十一頁，共二十五頁。11血漿脂蛋白的代謝途徑外源性代謝途徑LPL:脂蛋白脂肪酶FFA：血清游離脂肪酸內(nèi)源性代謝途徑第十二頁，共二十五頁。12血漿脂蛋白水平與AS的形成有密切關(guān)系血漿總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)&VLDL的升高；氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）的形成；LDL受體活性降低或數(shù)量減少；血漿HDL或HDL-C的降低。高脂血癥（高脂蛋白血癥）血漿脂質(zhì)尤其是TC和（或）TG水平原發(fā)性:遺傳性脂代謝紊亂繼發(fā)性：糖尿病，酒精中毒，腎病綜合癥，肝臟疾病，慢性腎衰第十三頁，共二十五頁。13抗動脈粥樣硬化藥

調(diào)血脂藥

HMG-CoA還原酶抑制劑:洛伐他汀等膽汁酸螯合劑:考來烯胺

?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制藥：甲亞油酰胺煙酸類:煙酸、阿西莫司苯氧酸類：吉非貝齊等其他抗動脈硬化藥

1.抗氧化藥：普羅布考、VE、VC等2.多烯脂肪酸類：二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸等3.保護(hù)動脈內(nèi)皮藥：肝素、硫酸軟骨素、藻酸雙酯鈉等

主要降低TC、LDL主要降低TG、VLDL第十四頁，共二十五頁。14膽固醇膽汁酸HMG-CoA還原酶

肝臟血液HMG-CoA甲羥戊酸鯊烯HMG-CoA還原酶抑制劑對血脂的影響③加強(qiáng)LDL前體VLDL的清除①抑制HMG-CoA還原酶HMG-CoA還原酶抑制劑①②增加LDL受體數(shù)量,降低血漿LDL水平LDL受體②VLDLLDL③一.甲羥戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑（HMG-CoAinhibitor）他汀類主要降低TC和LDL的藥物第十五頁，共二十五頁。15他汀類（statins）

洛伐他汀lovastatin、辛伐他汀simvastatin藥理作用：1.調(diào)血脂（大劑量能輕度降低血漿TG水平）2.改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能3.抗炎、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、抗血栓4.抗氧化可以明顯降低冠心病、心肌梗死的發(fā)病率和死亡率體內(nèi)過程均有較高的肝首過效應(yīng)第十六頁，共二十五頁。16他汀類（statins）臨床應(yīng)用適用于原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥、III型高脂蛋白血癥，及糖尿病性和腎性高脂血癥不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)、失眠、皮疹；

橫紋肌溶解（與苯氧酸類、煙酸、紅霉素、環(huán)孢素合用）、肝炎及血管神經(jīng)性水腫肝疾病者慎用，不宜用于孕婦和哺乳期婦女第十七頁，共二十五頁。17膽固醇膽汁酸HMG-CoA還原酶

肝臟血液LDLVLDLHMG-CoA甲羥戊酸LDL受體鯊烯腸腔膽汁酸Х7羥化酶HMG-CoA還原酶抑制劑+考來烯胺+-[作用機(jī)制]二.膽汁酸結(jié)合樹脂（bileacidbindingresin）消膽胺（考來希胺，cholestyramine），降膽寧（考來替泊，colestipol）1.鰲合膽汁酸，減少外源性膽固醇吸收，促進(jìn)內(nèi)源性代謝，增加排泄量2.解除膽汁酸對7-羥化酶的抑制，肝細(xì)胞LDL受體代償性表達(dá)增多。3.反饋性地增強(qiáng)HMG-CoA還原酶活性第十八頁，共二十五頁。18膽汁酸結(jié)合樹脂（bileacidbindingresin）臨床應(yīng)用1.主要用于治療以TC和LDL-C升高為主，而TG水平正常不能使用statins的高膽固醇血癥病人2.與其他降血脂藥合用不良反應(yīng)1.胃腸道不適、便秘，血漿TG水平增加2.高劑量引起脂肪痢3.長期應(yīng)用可干擾脂溶性維生素及一些藥物（地高辛、法華林）的吸收；可引起高氯酸血癥第十九頁，共二十五頁。19TG脂肪組織肝臟FFATGVLDLlipaseLDL三.煙酸（g級濃度）主要降低TG及VLDL藥物煙酸（Nictinicacid）又稱尼可酸、維生素B5、維生素PP等

煙酸（–）外周細(xì)胞FCCEHDL2抑制肝臟合成TG，抑制VLDL的分泌減少LDL，增加HDL水平不良反應(yīng)較多，臨床應(yīng)用受限第二十頁，共二十五頁。20煙酸

通過多種途徑影響脂蛋白代謝1.減少肝合成TG的原料2.減少TG的合成，減少LDL的濃度3.增加LPL的活性，促進(jìn)TG的清除4.升高HDL-C和apoA－I水平臨床應(yīng)用廣譜降血脂，除I型以外的各型高血脂癥均可應(yīng)用不良反應(yīng)面部潮紅、心悸&胃腸道反應(yīng)肝功能異常&過敏反應(yīng)作用機(jī)制第二十一頁，共二十五頁。21四.苯氧酸類（貝特類）氯貝特（clofibrate）、吉非貝齊（gemfibrozil）、苯扎貝特（benzafibrate）、非諾貝特（finofibrate)藥理作用1.明顯降低血漿VLDL,降低TG,伴有LDL水平的中度降低2.抗凝血和降低血漿粘度，加強(qiáng)纖維蛋白溶解過程作用機(jī)制可能與激活LPL有關(guān)；作用過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARｓ）不良反應(yīng)1.橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿癥&腎衰2.胃腸道反應(yīng)肝腎功能不良、孕婦、哺乳期婦女和膽石癥者禁用，小兒慎用第二十二頁，共二十五頁。22第二節(jié)抗氧化藥Antioxidants普羅布考Probucol降低TC、LDL-C、HDL-C的濃度藥理作用1.阻止LDL的氧化修飾，防止Ox-LDL的形成及其致AS作用2.有一定抗炎作用，利于穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊不良反應(yīng)禁用于QT間期延長者，禁止與可使QT間期延長的藥物合用第二十三頁，共二十五頁。23第三節(jié)多不飽和脂肪酸

（PolyunsaturatedFattyAcids，PUFAs）PUFAs分類：-3型主要藥理作用：1.降血脂2.改善血液流變學(xué)：抑制