藥用玻璃包裝容器影響藥品質(zhì)量的相關(guān)問題淺析

9/9藥用玻璃包裝容器影響藥品質(zhì)量的相關(guān)問題淺析玻璃是傳統(tǒng)的藥用包裝材料，其在輸液瓶上的應(yīng)用已有百年的歷史。藥用玻璃包裝容器有可能影響藥品質(zhì)量，選擇和使用與藥品具有良好相容性的玻璃包裝容器，避免因藥用包裝容器可能導(dǎo)致的安全性風(fēng)險(xiǎn)是研究過程中需要重點(diǎn)關(guān)注的方面。近年來，玻璃與注射液的相容性研究逐漸引起了公眾的關(guān)注，本文對(duì)相關(guān)的法規(guī)進(jìn)行了提煉以及對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行了總結(jié)，期望對(duì)大家有所幫助。??藥用玻璃容器分類目前用于包裝注射液的玻璃按照包裝形式分類主要有輸液瓶、安瓿、西林瓶、筆式注射器玻璃套筒、卡式瓶等。按照容器的制備工藝分類又可分為管制玻璃容器和模制玻璃容器。管制玻璃容器多適用于包裝小容量注射液以及粉末，如安瓿瓶、筆式注射器玻璃套筒和預(yù)灌封注射器等；模制玻璃容器多適用于大容量注射劑、小容量注射液和粉末（模制注射劑瓶）的包裝，如鈉鈣玻璃輸液瓶、中硼硅玻璃輸液瓶等。而按照玻璃材質(zhì)或者耐水性能進(jìn)行分類，國內(nèi)按照表1進(jìn)行分類；國外按照表2進(jìn)行分類。表1中國國家標(biāo)準(zhǔn)對(duì)玻璃的分類情況

表2美國、歐洲以及日本對(duì)玻璃的分類Ⅰ型玻璃：也稱中性玻璃，因其本身的化學(xué)穩(wěn)定性而具有較高的耐水性。Ⅱ型玻璃：通常指經(jīng)過適當(dāng)?shù)谋砻嫣幚矶玫降妮^高耐水性的鈉鈣玻璃。Ⅲ型玻璃：通常指具有中等耐水性的鈉鈣玻璃。影響玻璃質(zhì)量的因素玻璃內(nèi)表面受到各種因素的影響而產(chǎn)生質(zhì)量問題，可能涉及到的影響因素如表3。表3影響玻璃內(nèi)表面耐受性的因素玻璃包裝容器可能出現(xiàn)的問題1澄清度、顏色、可見異物、不溶性微粒包裝容器由于清洗和高溫滅菌等工藝，或者藥液和處方等因素對(duì)玻璃材質(zhì)造成侵蝕導(dǎo)致溶液澄清度與顏色、可見異物、不溶性微粒等問題。澄明度指的是液體的清澈程度，檢查的是可見異物和可見渾濁物。而可見異物和不溶性微粒有區(qū)別，可見異物和微粒均為存在于注射液中的非有效的不溶性物質(zhì)。主要有以下區(qū)別：可見異物為肉眼可見，微粒還包括肉眼不可見的細(xì)小微粒;檢查方法不同:可見異物可以通過肉眼或設(shè)備檢查，但微粒只能借助儀器進(jìn)行檢查;檢查對(duì)象不同:可見異物是所有注射劑都必須進(jìn)行檢查，微粒主要是針對(duì)靜脈用注射劑;前提條件:微粒檢查對(duì)象首先必須是可見異物檢查合格的產(chǎn)品;粒徑不同:可見異物是＞50μm的顆粒，微粒是＞10μm的顆粒。可見異物采用通常采用燈檢法檢查。而在進(jìn)行不溶性微?？疾鞎r(shí)，可參考中國藥典附錄IXC進(jìn)行檢查。因玻璃微粒比溶劑重，微粒易積聚在容器底部，為了得到準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，應(yīng)對(duì)溶液進(jìn)行充分振搖后進(jìn)行測(cè)定。2脫片玻璃的脫片，就是通常說的懸浮在藥液中的閃光薄片，其原因是玻璃受到了侵蝕作用，藥物與玻璃接觸，在兩者界面發(fā)生了一定的反應(yīng)，形成了難溶性的硅酸鹽類物質(zhì)，最后在內(nèi)部應(yīng)力或熱膨脹的作用下，從玻璃表面剝離下來，形成所謂的脫片。酸性、堿性、中性、鹽等介質(zhì)都可能對(duì)玻璃發(fā)生侵蝕作用。一般認(rèn)為，在酸性及中性介質(zhì)中，侵蝕是以介質(zhì)與玻璃之間的離子交換為代表性的反應(yīng)；而另一形式的侵蝕反應(yīng)（主要發(fā)生在堿性溶液中）的特點(diǎn)是玻璃網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的解聚。玻璃的脫片對(duì)注射液質(zhì)量的影響是顯而易見的，它會(huì)影響藥液的澄明度、可見異物等相關(guān)性能。例如。碳酸氫鈉注射液、氨茶堿注射液等pH值較高的藥品在采用低硼硅玻璃安瓿包裝進(jìn)行相容性研究時(shí)會(huì)出現(xiàn)脫片。表4加速脫片的介質(zhì)和條件（USP<1660>玻璃內(nèi)表面耐受性評(píng)估指南）

3吸附此外，某些藥物在玻璃輸液瓶中會(huì)發(fā)生吸附現(xiàn)象，特別是對(duì)于生物制劑，該問題可能更為嚴(yán)重。吸附會(huì)影響藥物的含量，降低藥品的藥效。例如一些研究表明玻璃輸液瓶可對(duì)胰島素產(chǎn)生一定的吸附作用，試驗(yàn)結(jié)果表明當(dāng)胰島素溶液pH為5時(shí)，吸附作用最大，吸附率約為30%；并發(fā)現(xiàn)隨著pH值增大（pH>5），對(duì)胰島素的吸附逐漸減小。4pH值改變藥品包裝材料可能影響藥液的pH，在制備過程或者儲(chǔ)存過程中導(dǎo)致藥品pH的改變。在具體案例分析時(shí)，首先應(yīng)該確定是否由于玻璃材料引起，因?yàn)楦鞣N工藝步驟或者橡膠塞等都有可能影響藥液的pH，其次應(yīng)該查找影響pH變化的原因，進(jìn)而針對(duì)性的更換包材種類或者廠家。例如，部分研究人員發(fā)現(xiàn)對(duì)于某些廠家生產(chǎn)的玻璃輸液瓶灌裝氯化鈉注射液后經(jīng)過滅菌周期，氯化鈉注射液的pH值由5.5上升到7.8，但對(duì)于其他廠家生產(chǎn)的玻璃瓶卻沒有出現(xiàn)pH值明顯升高的情況。5重金屬離子溶出玻璃包裝容器中組分多為無機(jī)鹽。遷移入注射劑藥液的常見元素包括Si、Na、K、Li、Al、Ba、Ca、Mg、B、Fe、Zn、Mn、Cd、Ti、Co、Cr、Pb、As、Sb等。應(yīng)結(jié)合特定玻璃容器的組分以及添加物質(zhì)的信息，對(duì)所含有的離子進(jìn)行定量檢查并進(jìn)行安全性評(píng)估，主要參考ICH3Q的元素雜質(zhì)的相關(guān)規(guī)定，如表5。表5玻璃容器中常用金屬元素的每日允許攝入量（注射途徑）6玻璃材料相容性步驟為了確保玻璃包裝容器對(duì)藥物安全性，需要進(jìn)行藥物和包裝材料的相容性研究。相容性研究內(nèi)容應(yīng)包括包裝容器對(duì)藥品的影響以及藥品對(duì)包裝容器的影響。主要分為如下六個(gè)步驟：確定直接接觸藥品的包裝組件；了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過程，如：玻璃容器的生產(chǎn)工藝（模制或管制）、玻璃類型、玻璃成型后的處理方法等，并根據(jù)注射劑的理化性質(zhì)對(duì)擬選擇的玻璃容器進(jìn)行初步評(píng)估；對(duì)玻璃包裝進(jìn)行模擬試驗(yàn)，預(yù)測(cè)玻璃容器是否會(huì)產(chǎn)生脫片以及其他問題；進(jìn)行制劑與包裝容器系統(tǒng)的相互作用研究，主要考察玻璃容器對(duì)藥品的影響以及藥品對(duì)玻璃容器的影響，應(yīng)進(jìn)行藥品常規(guī)檢查項(xiàng)目檢查、遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)，同時(shí)對(duì)玻璃內(nèi)表面的侵蝕性進(jìn)行考察；對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，安全性評(píng)估和/或研究；對(duì)藥品與所用包裝材料的相容性進(jìn)行總結(jié)，得出包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結(jié)論。玻璃容器相容性研究決策樹見圖1。圖1玻璃容器相容性研究決策樹

結(jié)語包裝材料對(duì)藥物的影響受到制劑工作者越來越廣泛的關(guān)注，也是制劑處方開發(fā)過程中需要特別注意的地方。玻璃包裝容器對(duì)藥品質(zhì)量的影響，可能來自玻璃材質(zhì)和藥品等多個(gè)方面，實(shí)際工作中遇到的很多問題其實(shí)需要跨學(xué)科的知識(shí)，所以我們除了對(duì)法規(guī)和藥品本身進(jìn)行研究和理解，同時(shí)加深對(duì)玻璃材料理化特性的理解，才能在出現(xiàn)問題前有效的規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。本文主要對(duì)法規(guī)的要求和文獻(xiàn)進(jìn)行了提煉和總結(jié)，可能有遺漏之處，請(qǐng)大家批評(píng)指正。參考文獻(xiàn)1.化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）2.方旻,曲亞南,許慧,等.淺析藥用玻璃包裝與注射液之間的相容性[J].中國醫(yī)療器械信息,2017,23(9):2