醫(yī)療器械降解產(chǎn)物與可瀝濾物毒代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)

10/10醫(yī)療器械降解產(chǎn)物與可瀝濾物毒代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)大多數(shù)醫(yī)療器械在使用中都存在潛在危害，其從材料中釋放的可瀝濾物（如殘留催化劑、加工助劑、殘留單體、填充物、抗氧化劑、增塑劑）和/或遷移出的降解產(chǎn)物在體內(nèi)有可能產(chǎn)生不良作用。

醫(yī)療器械安全性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵是要考慮材料在體內(nèi)的穩(wěn)定性以及預(yù)期和非預(yù)期的可瀝濾物與降解產(chǎn)物的去向。毒代動(dòng)力學(xué)描述了外來化合物隨著時(shí)間的變化在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的情況，因而其在評(píng)價(jià)醫(yī)療器械開發(fā)中所用材料的安全性和闡明所觀察到的不良反應(yīng)的機(jī)理方面具有重要價(jià)值。

GB/T16886的本部分給出設(shè)計(jì)和實(shí)施醫(yī)療器械毒代動(dòng)力學(xué)研究的原則，小編已為您梳理出其中的重點(diǎn)內(nèi)容：

毒代動(dòng)力學(xué)研究中應(yīng)考慮的情況

化學(xué)表征可識(shí)別化學(xué)危害（潛在風(fēng)險(xiǎn)），宜在毒代動(dòng)力學(xué)研究之前考慮。

毒代動(dòng)力學(xué)研究的必要性應(yīng)結(jié)合器械的預(yù)期使用并考慮最終產(chǎn)品及其化學(xué)組成成分、預(yù)期和非預(yù)期的可瀝濾物及降解產(chǎn)物。還宜考慮活性組分與可瀝濾物和/或降解產(chǎn)物之間的毒代動(dòng)力學(xué)相互作用。

經(jīng)適當(dāng)確認(rèn)、具有合理性、可操作性、可靠性和重現(xiàn)性的體外方法應(yīng)優(yōu)先于體內(nèi)試驗(yàn)考慮。

應(yīng)考慮毒代動(dòng)力學(xué)研究的情況：

◆器械設(shè)計(jì)為生物可吸收的；

◆器械是永久接觸植入物，并已知或很可能有明顯的腐蝕（金屬材料）或生物降解，和/或可瀝濾物從器械中遷移出；

◆在臨床使用中，很可能或已知從醫(yī)療器械中釋放出大量具有潛在毒性或反應(yīng)性的降解產(chǎn)物和可瀝濾物進(jìn)入人體；

◆很可能或已知從醫(yī)療器械中釋放出大量活性組分。

不需進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究的情況：

◆已經(jīng)有與降解產(chǎn)物、可瀝濾物和活性組分相關(guān)的充分的毒理學(xué)數(shù)據(jù)或毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)；

◆某一特定器械降解產(chǎn)物和可瀝濾物達(dá)到的或期望的釋放速率已經(jīng)被判定為滿足臨床接觸安全水平；

◆根據(jù)歷史經(jīng)驗(yàn)，證明降解產(chǎn)物和可瀝濾物的臨床接觸是安全的。

一般情況下，從金屬、合金和陶瓷中釋出可瀝濾物和降解產(chǎn)物的濃度太低，不能進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究。

材料為復(fù)合物且含有的產(chǎn)物是內(nèi)源性的或類似于內(nèi)源性的產(chǎn)物，兩者不能通過分析加以區(qū)別時(shí)，毒代動(dòng)力學(xué)研究一般不可行。

毒代動(dòng)力學(xué)研究的設(shè)計(jì)原則

宜根據(jù)具體情況設(shè)計(jì)毒代動(dòng)力學(xué)研究，研究開始之前應(yīng)寫出研究方案，該方案應(yīng)明確包括方法在內(nèi)的研究設(shè)計(jì)。

宜考慮瀝慮物研究的結(jié)果，以便明確用于毒代動(dòng)力學(xué)研究的方法。還要考慮材料的化學(xué)、理化性能、表面形態(tài)以及可瀝濾物的生化性能方面的信息。

進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，推薦使用已確定具有潛在毒性的可瀝濾物或降解產(chǎn)物。但對(duì)混合物的毒代動(dòng)力學(xué)的研究可能需要在特定條件下進(jìn)行。在特殊情況下可使用材料或器械的浸提液、研磨物或粉狀物，并應(yīng)在研究設(shè)計(jì)中加以論證。

分析方法應(yīng)能檢出并表征生物體液或組織中的降解產(chǎn)物、可瀝濾物和代謝物。

研究設(shè)計(jì)應(yīng)說明生理體液、組織或排泄物要測(cè)定的分析水平。

研究報(bào)告應(yīng)包括被分析物在樣品內(nèi)的結(jié)合情況（例如含量和親和性）的信息，并證實(shí)這種結(jié)合不會(huì)導(dǎo)致低估被分析物的濃度。

要測(cè)定動(dòng)力學(xué)參數(shù)，宜測(cè)取足夠多的數(shù)據(jù)點(diǎn)，各數(shù)據(jù)間的間隔要合適。

試驗(yàn)方法指南

一般考慮

宜采用一種適當(dāng)?shù)奈锓N與性別進(jìn)行研究，環(huán)境條件宜符合護(hù)理和使用動(dòng)物導(dǎo)則中建議的條件。在每次研究期間，動(dòng)物應(yīng)隨機(jī)分組。

試驗(yàn)物質(zhì)的放射性標(biāo)記應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)物質(zhì)的分析方法、代謝作用和代謝部位確定，還應(yīng)了解其特異性活性和放化純度。

試驗(yàn)物質(zhì)宜通過適當(dāng)?shù)耐緩浇o入體內(nèi)，其給入體內(nèi)途徑宜與醫(yī)療器械的應(yīng)用相關(guān)聯(lián)。試驗(yàn)物質(zhì)的制備宜考慮其理化特性，選擇適宜的介質(zhì)，采用適當(dāng)?shù)耐緩胶徒o入劑量。宜了解并報(bào)告在擬定接觸條件下樣品的穩(wěn)定性。

在劑量平衡時(shí)，動(dòng)物只能置于代謝籠中。

尿液和糞便宜收集在一低溫容器內(nèi)（或放入含有對(duì)分析無干擾的防腐劑的容器），防止排泄后維生物引起的或自發(fā)性改變。采集用于全血或血漿分析的血液時(shí)宜加入適宜的抗凝劑。

宜盡量從試驗(yàn)前的動(dòng)物上采集對(duì)照物，如果在有些研究中做不到從試驗(yàn)動(dòng)物中采集到對(duì)照物（如組織），則宜從對(duì)照組中采集。

采集時(shí)間宜根據(jù)所進(jìn)行的研究類型來確定。

試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)包括下列相關(guān)信息：

◆動(dòng)物品系和來源、年齡、性別、環(huán)境條件、飲食；

◆試驗(yàn)物質(zhì)和試驗(yàn)樣品、純度、穩(wěn)定度、組成、給入量；

◆試驗(yàn)條件，包括給入途徑；

◆檢測(cè)方法、浸提液、檢出法、確認(rèn)方法；

◆材料回收率；

◆按每一時(shí)間點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的結(jié)果繪制坐標(biāo)圖；

◆質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或良好實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理規(guī)范符合性聲明；

◆結(jié)果討論；

◆結(jié)果解釋。

具體試驗(yàn)類型指南

總則

◆在設(shè)計(jì)研究時(shí)，宜注意能為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定提供必要信息。通常，不必對(duì)所有的方面都進(jìn)行研究。

◆根據(jù)研究的設(shè)計(jì)，可測(cè)定若干動(dòng)力學(xué)參數(shù)，若只能對(duì)某一特定的分子類型測(cè)定動(dòng)力學(xué)參數(shù)，測(cè)定方法必須對(duì)該分析類型具有特異性和靈敏性。在測(cè)定動(dòng)力學(xué)參數(shù)時(shí)宜采用適當(dāng)?shù)膭?dòng)力學(xué)模型。

吸收

◆吸收取決于給入途徑、實(shí)驗(yàn)物質(zhì)和介質(zhì)的物理化學(xué)形態(tài)，可從血液、血清、排泄物和組織濃縮物中對(duì)吸收進(jìn)行估算，可考慮采用完全生物利用度進(jìn)行研究。

◆要根據(jù)其他所需信息、放射標(biāo)記材料的利用率以及檢測(cè)方法來選擇合適的研究類型。

◆在動(dòng)力學(xué)參數(shù)研究中，只有在吸收期采集足夠多的樣本，才能可靠地估算吸收速率常數(shù)。

分布

◆分布研究通常需要放射性標(biāo)記的化合物，研究可包括：

定量研究：被切取組織內(nèi)的測(cè)定水平；

定性研究：使用全身放射自顯影術(shù)（WBA）；

半定量研究：使用分級(jí)的WBA參照劑量。

◆分布研究中的采樣時(shí)間取決于試驗(yàn)物質(zhì)的消除情況。

◆測(cè)定方法的靈敏性通常是分布研究中的主要決定因素。

代謝和排泄

◆在整個(gè)研究過程中代謝籠宜能分別收集尿液和糞便。

◆宜保留每只動(dòng)物尸體和/或靶器官用于分析，并采集血液用于分析血漿和全血濃縮物，宜收集代謝