喻東山講精神藥理筆記

PAGEPAGE7喻東山講精神藥理筆記閆少校整理一、多巴胺㈠、中腦-邊緣DA通路該通路DA亢進(jìn)時，突觸間隙的DA增加，激動突觸厚膜的D2受體，引起陽性癥狀。抗精神病藥阻斷D2受體，DA雖然亢進(jìn)，但不能激動突觸后膜的D2受體，可以治療陽性癥狀。撤藥后對D2受體的阻斷效應(yīng)消失，但DA仍然是亢進(jìn)的，故又可以引起陽性癥狀而復(fù)發(fā)。維持服藥可以降低復(fù)發(fā)率?？咕癫∷幹皇茄谏w了癥狀，但病因并沒有消除，所以需要長期維持治療。第一次發(fā)病，至少維持1-2年；第二次發(fā)病，維持至少5年-終生。阻斷D2受體的強弱：利培酮＞氟哌啶醇＞氯丙嗪＞喹硫平。把治療劑量在100mg以下的稱為高效價藥；把治療劑量大于100mg的稱為低效價藥。㈡、中腦—皮質(zhì)DA通路分裂癥病人該通路DA神經(jīng)纖維受損，導(dǎo)致DA釋放減少，D1受體的功能降低，導(dǎo)致三組癥狀：陰性癥狀、認(rèn)知障礙、抑郁癥狀DA神經(jīng)突觸前膜上有5-HT2a受體，該受體激動能抑制DA的釋放。新型抗精神病藥阻斷5-HT2a受體時，DA脫抑制釋放，DA釋放增加，激動突觸后膜的D1受體從而改善以上三組癥狀。典型抗精神病藥物與不典型抗精神病藥物的區(qū)別：典型抗精神病藥：對D2受體的阻斷＞對5-HT2a受體的阻斷，只能改善陽性癥狀不典型抗精神病藥：對D2受體的阻斷＜對5-HT2a受體的阻斷，改善陰性癥狀、認(rèn)知癥狀、情感癥狀、陽性癥狀。㈢、黑質(zhì)—紋狀體DA通路正常情況下，黑質(zhì)—紋狀體DA通路激動時引起DA釋放增加，激動突觸后膜的D2受體，引起肌張力下降。阻斷D2受體則引起肌張力增高，這是EPS的總機制。急性椎體外系反應(yīng)（EPS）表現(xiàn)：1.全身肌張力增高→藥源性帕金森癥→運動減少、靜止性震顫、油脂分泌增加（代謝增強導(dǎo)致）2.全身少量肌纖維張力增高→靜坐不能3.個別肌群張力增高→動眼危象、斜頸。肌張力增高多為無痛性的，但也有個別疼痛性肌張力增高的，表現(xiàn)咀嚼肌酸痛、頸部酸痛、腓腸肌酸痛。多出現(xiàn)在抗精神病藥聯(lián)合SSRI時。肌張力增高時的處理：正常情況下D2受體和M1受體維持肌張力的平衡，D2受體激動使肌張力下降，M1受體激動肌張力增強。D2受體被阻斷到80%以上時，可以引起EPS，但阻斷到60%以上就可以起到抗精神病作用。D2受體阻斷后M1受體相對增強，導(dǎo)致EPS，這時可以合并苯海索抗膽堿，使D2受體和M1受體再次達(dá)到平衡，緩解EPS。引起EPS的藥物：氟哌啶醇是強的D2受體阻滯劑，容易引起EPS，應(yīng)預(yù)防性使用苯海索。利培酮阻斷D2受體比氟哌啶醇還要強，但其EPS并不太嚴(yán)重。原因是該藥同時阻斷DA神經(jīng)元突觸前膜的5-HT2a受體，引起DA的脫抑制釋放，部分抵消了藥物對D2受體的阻斷，使EPS減輕。屬于中等強度的EPS。氯丙嗪是中等強度的阻擋D2受體，同時還有抗膽堿作用（類似苯海索），減輕了EPS。另外氯丙嗪還可以抗H1受體，可以強化抗膽堿作用，改善EPS。所以氯丙嗪的EPS較少。氯氮平和喹硫平阻斷D2受體較弱，EPS較輕；另外有較輕的抗膽堿和抗H1受體作用；同時又可以阻斷DA神經(jīng)元突觸前膜的5-HT2a受體，所以EPS很少見。㈣、下丘腦—漏斗通路DA通路該通路激動時強效抑制催乳素釋放。氯丙嗪阻斷D2受體，催乳素脫抑制釋放，高到一定程度時就是高催乳素血癥。當(dāng)催乳素≥20μg/L，稱為高催乳素血癥；當(dāng)催乳素≥30μg/L，可以出現(xiàn)高催乳素血癥的癥狀；當(dāng)催乳素≥200μg/L，必然有高催乳素血癥的癥狀。高催乳素血癥的癥狀：乳房：男性表現(xiàn)為乳房女子化；女性肥大一般不是問題，但有可能出現(xiàn)脹痛或觸痛、溢乳等。生殖癥狀：正常情況下雌激素和孕激素使子宮內(nèi)膜增厚，沒有受孕就會血管收縮、缺血、缺氧而壞死，子宮內(nèi)膜脫落而來月經(jīng)。催乳素抑制雌激素和孕激素，引起月經(jīng)延長或閉經(jīng)（超過3個月不來月經(jīng)）。雄激素降低：雄激素維持兩性性欲。催乳素增高導(dǎo)致雄激素降低，從而引起男性、女性的性欲下降，男性表現(xiàn)性欲低下、陽痿、快感缺失、精子量下降。高催乳素血癥的處理：減藥：利培酮和舒必利是最容易引起高催乳素血癥的。利培酮引起EPS較低，但其引起高催乳素血癥方面并不輕，因為其阻斷DA神經(jīng)元突觸前膜的5-HT2a受體在緩解高催乳素血癥方面沒有發(fā)揮多大作用，機制不明。舒必利是D2受體和D3的阻滯劑，其阻斷的效應(yīng)并不強，但穿過血腦屏障的量較少，故需要大劑量才能維持有效的治療作用，引起EPS較輕（進(jìn)入中樞黑質(zhì)—紋狀體通路的藥物較少）；但下丘腦—漏斗通路在垂體，位于血腦屏障之外，當(dāng)大劑量治療精神病時對該通路作用較強，引起高催乳素血癥的作用較強。換藥：奮乃靜對D2受體阻斷較弱，不容易引起高催乳素血癥，可以換奮乃靜。氯氮平和喹硫平阻斷D2受體較弱，催乳素多在正常水平，可以換氯氮平和喹硫平。但氯氮平容易流口水，而且造成難治性分裂癥（再換其他藥困難），限制了它的應(yīng)用。加藥：溴隱亭二、抗α1腎上腺素受體效應(yīng)(一)心腦血管效應(yīng)：1.鎮(zhèn)靜作用：中腦后方到橋腦、延髓后方有一個網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，當(dāng)它興奮時向大腦皮層發(fā)出非特定的沖動，維持大腦的興奮，而該網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)是由NE激活α1受體引起的。過度警醒容易引起注意力不集中、失眠、焦慮。生理狀態(tài)下，腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)：NE↑→α1↑→喚醒，導(dǎo)致焦慮、失眠；氯丙嗪阻斷α1受體，引起鎮(zhèn)靜、嗜睡。鎮(zhèn)靜不一定引起嗜睡，如果之前是焦慮狀態(tài)，使用氯丙嗪后引起平靜；如果正常狀態(tài)則引起遲鈍、思睡。焦慮時認(rèn)知下降（注意力不集中），平靜時認(rèn)知改善，遲鈍時認(rèn)知也下降。只有在鎮(zhèn)靜引起遲鈍和思睡時才影響認(rèn)知，如果對于焦慮狀態(tài)的病人，鎮(zhèn)靜還能抗焦慮而改善認(rèn)知。對于失眠的病人，鎮(zhèn)靜作用還可以治療失眠。鎮(zhèn)靜而引起思睡、遲鈍時會導(dǎo)致心緒不良，行為上出現(xiàn)阻滯，駕駛技能下降。2.心肌收縮力下降。當(dāng)NE作用于心肌時，心肌收縮力增強、心血輸出量增加；氯丙嗪阻斷α1受體，導(dǎo)致心肌收縮力下降，但這種下降有限，對于心臟正常人影響不大；但對于心功能下降（臨界心衰）的人，可能引起充血性心力衰竭。這就是為什么氯丙嗪不能用于嚴(yán)重心臟功能不良的人的原因。3.直立性低血壓。NE通過激動α1受體引起血管收縮，血壓升高。NE不能皮下注射，就是因為局部血管的收縮作用。氯丙嗪由于阻斷了α1受體，血管舒張，血壓下降，最先缺血的往往是頭上（頭上缺血只能耐受6秒鐘），處于蹲位或臥位時可能顯不出來，但直立時可能導(dǎo)致暈厥。直立性低血壓又叫體位性、姿位性低血壓。表現(xiàn)有：輕則兩眼發(fā)黑，重則暈厥。此時頸動脈竇可以調(diào)節(jié)交感神經(jīng)，使交感神經(jīng)興奮，興奮NE，刺激α1受體引起血管收縮，舒張壓上升；刺激β受體引起心率加快（而β受體阻滯劑如心得安科引起心率變慢），心輸出量增加，收縮壓上升；刺激汗腺的乙酰膽堿引起出汗。結(jié)果自身調(diào)節(jié)而血壓上升。但收縮時首先收縮外周血管，導(dǎo)致面色蒼白、四肢厥冷，心率加快為反射性的心動過速，出汗為冷汗。見到直立性低血壓時，處理有三條：①可去枕平臥，頭低腳高位；②50%GS60ml靜推；③還不緩解時，予可拉明。預(yù)防：改變體位要慢，出現(xiàn)頭暈立即回復(fù)原來的低體位或躺下，逐漸上升體位。服藥事前要交代、事后要詢問。（二）生殖泌尿效應(yīng)性生理過程：一次性活動有四個過程：性欲→性興奮，有植物神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)→性樂高潮→消退。性欲：植物神經(jīng)無改變性興奮（男）：當(dāng)性興奮時，副交感神經(jīng)興奮，刺激骶部乙酰膽堿神經(jīng)元釋放乙酰膽堿，乙酰膽堿激動M受體時，而M受體激動時會抑制NE的釋放，血管上的α1受體激動減少，使血管處于舒張狀態(tài)，引起陰莖勃起。（此過程“兩頭興奮、中間抑制”）。性樂高潮（男）：泄精：NE激動時引起α1受體激動，引起平滑肌收縮而泄精。此時交感神經(jīng)興奮，NE升高，激動輸精管道上的α1受體激動，平滑肌蠕動收縮，完成泄精過程。交感神經(jīng)興奮的程度決定NE的興奮程度，也決定泄精過程的快慢。當(dāng)NE升高時，激動膀胱內(nèi)括約肌的α1受體，膀胱內(nèi)括約肌收縮，關(guān)閉膀胱。射精：當(dāng)精子到底尿道球部時，尿道球部的橫紋肌收縮，引起射精。消退過程：射精時NE濃度是平時的12倍，開始激動陰莖血管上的α1受體，引起血管收縮，陰莖逐漸縮小。病理過程：泄精時交感神經(jīng)興奮，NE增高，對于冠心病的病人，引起心輸出量增加，心臟不能承受，而引起心梗。青少年首次性交，極度興奮，導(dǎo)致交感神經(jīng)過度興奮，NE增高過快，還來不及泄精就開始刺激陰莖血管上的α1受體而引起陰莖收縮，導(dǎo)致陽痿。激動輸精管道上的α1受體，泄精過快，引起早泄。可以用氯丙咪嗪阻斷平滑肌的α1受體，治療早泄。每晚服氯丙咪嗪25mg，可以改善200%，50mg可以改善500%。藥理過程：氯丙嗪阻斷α1受體，輸精管道平滑肌蠕動變慢，泄精時間延長，射精延遲或射精不能。當(dāng)膀胱內(nèi)的α1受體被阻斷，膀胱內(nèi)括約肌關(guān)閉不全，導(dǎo)致逆向射精。沒有性活動時，膀胱內(nèi)括約肌關(guān)閉不全則導(dǎo)致小便失禁或遺尿。氯丙嗪阻斷陰莖血管上的α1受體，引起血管擴張，海綿體充血，引起陰莖異常勃起。三、抗α2腎上腺素受體NE神經(jīng)元：后膜后膜α1α2βNE神經(jīng)元突觸前膜α2NE神經(jīng)元突觸前膜和突觸后膜都有α2受體，突觸前膜的α2受體是自身受體，激動它可以引起NE釋放減少?？蚱阶钄嗤挥|前膜的α2受體，引起NE釋放增加：1.NE激動突觸后膜的α1受體，引起喚醒和血壓升高；2.激動突觸后膜的α2受體，可以改善認(rèn)知；3.激動突觸后膜的β受體，可以改善認(rèn)知、抗抑郁、心率加快。比如文拉法辛，是NE再攝取阻滯劑，激動NE。其相對應(yīng)以上機制的效應(yīng)是：1.喚醒導(dǎo)致焦慮、失眠；血壓增高；2.改善認(rèn)知；3.改善認(rèn)知、抗抑郁、加快心率。奎硫平由于阻斷NE神經(jīng)元突觸前膜的α2受體引起NE脫抑制釋放增加，激動突觸后膜的α1受體而引起喚醒（易激惹、煩躁、失眠）（約占10%）。但大部分是抗焦慮、抑郁的，是因為奎硫平同時阻斷突觸后膜的α1受體，可以治療焦慮、失眠，或引起嗜睡，造成低血壓（約占80%）。由于受體敏感性的不同，服用奎硫平的人，約占20%的人阻斷突觸前膜的α2受體較強，導(dǎo)致NE脫抑制釋放，引起焦慮、失眠、易激惹，阻斷突觸后膜的α2受體導(dǎo)致認(rèn)知損害。但對β受體沒有阻斷，可以激動突觸后膜的β受體而改善認(rèn)知、抗抑郁。所以奎硫平可以抗情感障礙。但也會引起心動過速?？蚱接袃煞N情況：如果病人的抗α1受體效應(yīng)大于抗α2受體效應(yīng)，可以導(dǎo)致鎮(zhèn)靜和低血壓。如果抗α2受體效應(yīng)大于抗α1受體效應(yīng)，表現(xiàn)失眠、焦慮、易激惹和高血壓。后一種情況相對少見。米氮平也有這樣的問題。米氮平阻斷突觸前膜的α2受體，導(dǎo)致NE釋放增加；但又同時阻斷α1受體，也阻斷后膜的α2受體，所以只能激動β受體，而改善認(rèn)知、抗抑郁、輕度心率增加。有個別的病人，對α2受體的阻斷強于對α1受體的阻斷，結(jié)果脫抑制釋放的NE激動α1受體引起喚醒，導(dǎo)致焦慮、失眠、高血壓。四、抗膽堿能效應(yīng)主要是抗毒蕈xun堿效應(yīng)。引起6組癥狀：㈠、中樞抗膽堿效應(yīng)（三腦）：記憶下降。TCAs抗膽堿，導(dǎo)致海馬部位乙酰膽堿釋放減少，引起記憶下降。鎮(zhèn)靜。東莨菪堿（抗膽堿藥）0.6mg肌注，可以引起鎮(zhèn)靜譫妄。表現(xiàn)意識障礙、出現(xiàn)大量恐怖些幻覺、錯覺。意識障礙表現(xiàn)為定向力下降、表情迷茫、事后遺忘。㈡、面部（三面）1.視物模糊?？唇锊磺宄?。正常時Ach激動→睫狀肌收縮→晶狀體突起→視物屈光度增加→視物焦點落在視網(wǎng)膜上→視物清晰。TCAs抗膽堿引起視物模糊。2.鼻塞：引起鼻粘膜充血導(dǎo)致，3.口干：因為口干，細(xì)菌繁殖導(dǎo)致口臭、齲齒；導(dǎo)致多飲、低鈉血癥（表現(xiàn)認(rèn)知障礙、乏力、癲癇等）。㈢、軀體（三體）心率增加。迷走神經(jīng)興奮引起Ach激動，引起心率下降；抗膽堿引起心率加快。竇速對于靜止性心肌缺血的病人可誘發(fā)心絞痛，甚至心梗。因此抗膽堿強的TCA、氯丙嗪不能用于冠心病病人。治療氣喘。ACh增加會引起氣管收縮、漿液腺分泌物增加。抗膽堿可以舒張氣管、分泌物降低。但對于支氣管炎的病人，由于使得漿液腺分泌減少，導(dǎo)致痰液粘稠，最終惡化氣管炎。便秘。ACh使腸蠕動增加，促進(jìn)排便?？鼓憠A引起腸蠕動減慢，導(dǎo)致便秘。㈣、三腺閉汗：夏天易中暑，胰腺：引起血糖升高。迷走神經(jīng)興奮時引起ACh釋放，促進(jìn)胰島素釋放，血糖下降?？鼓憠A作用則升高血糖。但一般不至于達(dá)到糖尿病的程度。對于糖尿病屬于促發(fā)因素。陽痿：機理當(dāng)性興奮時，副交感神經(jīng)興奮，刺激骶部乙酰膽堿神經(jīng)元釋放乙酰膽堿，乙酰膽堿激動M受體時，而M受體激動時會抑制NE的釋放，血管上的α1受體激動減少，使血管處于舒張狀態(tài)，引起陰莖勃起。（此過程“兩頭興奮、中間抑制”）?？鼓憠A則導(dǎo)致陰莖不能勃起，即陽痿。㈤、三忌：閉角型青光眼：ACh興奮時，瞳孔縮??；抗膽堿使瞳孔放大，前房角變窄，惡化閉角型青光眼。對于正常人不影響。尿潴留：ACh興奮時使膀胱內(nèi)括約肌打開，逼尿肌收縮而排尿?？鼓憠A則引起排尿困難。氯丙咪嗪最明顯。麻痹性腸梗阻：抗膽堿引起腸蠕動減慢，輕則便秘，重則導(dǎo)致麻痹性腸梗阻。㈥、三治：抗膽堿引起逼尿肌松弛、膀胱內(nèi)括約肌收縮，可以治療老年性尿失禁。如丙咪嗪抗膽堿，同時又可以激動NE，引起α1受體激動，也可以達(dá)到逼尿肌松弛、膀胱內(nèi)括約肌收縮。兒童遺尿：機理同上腸激惹綜合征：腸激惹綜合征病人腸蠕動增強，抗膽堿可以對抗。六、抗組胺H1受體“多吃、多睡致癲癇”治療厭食、抗焦慮治療失眠。多吃多睡導(dǎo)致體重增加，引起超重和肥胖。而超重和肥胖則可以誘發(fā)冠心病、高血壓、2型糖尿病。減肥后會好轉(zhuǎn)。氯氮平抗組胺H1受體還可以致癲癇。5-HT1D受體是突觸前自身受體，主要分布在基底節(jié)與前額葉的5HT神經(jīng)元中；在正常情況下減少5HT的轉(zhuǎn)運，而OCD患者該受體處于超敏狀態(tài)。對照研究發(fā)現(xiàn)，給予5-HT1D激動劑（sumatriptan或mCPP）會加重OCD患者的重復(fù)動作與癥狀。Stein等應(yīng)用腦功能影像雙盲對照觀察了SSRI治療兩組OCD病人（一組事先給予5-HT1D激動劑，另一組為安慰劑對照），結(jié)果發(fā)現(xiàn)給予5-HT1D激動劑組病人的腦額葉功能活動明顯降低，且SSRI療效差，提示5-HT1D是OCD發(fā)病的一個重要機制；同時也解釋了SSRI臨床治療OCD的劑量要大于治療抑郁癥和焦慮癥，并需要更長時間。另外，Hollander等發(fā)現(xiàn)，強迫行為不僅與5-HT1D有關(guān)，而且與泌乳素分泌增加也有關(guān)。有關(guān)OCD基因研究方面，Pauls等人檢測了100例OCD病人的466例一級親屬和113例精神健康者一級親屬，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5-HT1D基因可能為G861C和T371G多肽，尤其是G等位基因至少在某些OCD癥狀學(xué)上起著關(guān)鍵作用。

傳統(tǒng)的抗抑郁藥（TCAs）與新型的SSRIs雖然能有效治療抑郁癥，但均存在抗抑郁起效較慢的問題。近來研究證實，SSRIs和TCAs作用于5-HT1A自身受體能阻斷5HT神經(jīng)元對5HT遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運，抑制5HT的攝取，從而增加突觸間隙5HT濃度，立即就會有生化作用，但臨床療效需3~4周才出現(xiàn)。主要是5HT攝取抑制的同時對5HT的轉(zhuǎn)運有負(fù)反饋調(diào)節(jié)，即軸突末梢的突觸前5-HT1D受體因為突觸間隙5HT濃度增加而被激活，反而會減少5HT釋放，這樣就降低了5HT神經(jīng)元激活率和5HT的逆轉(zhuǎn)，使得5HT合成率也減少。假設(shè)如果給予5-HT1D拮抗劑使得突觸間隙5HT濃度增加，但又不影響神經(jīng)元的激活，使得抗抑郁快速起效。已經(jīng)有一些研究證實，給予5-HT1B/1D拮抗劑可以促進(jìn)5HT轉(zhuǎn)運，增加5HT逆轉(zhuǎn)率和5HT代謝與合成（如圖）?，F(xiàn)有的抗抑郁藥中，米氮平能快速起效可能與此作用機理有關(guān)。另外，已有一些5-HT1B/1D的拮抗劑在實驗研制，如GR127935、AR-A000002等，因此有學(xué)者預(yù)測，5-HT1B/1D將是今后發(fā)展的抗抑郁藥/抗焦慮藥物潛在的和主要的作用受體。5-HT2c受體亞型的激活可以對腹側(cè)被蓋區(qū)內(nèi)的多巴胺系統(tǒng)發(fā)揮很強的抑制作用，使多巴胺的量大大減少而減少對依賴性藥物的渴求。電生理學(xué)和生物化學(xué)研究表明，5-HT2c受體激動劑可以降低而其拮抗劑可以增強中腦-皮質(zhì)和中腦-邊緣系統(tǒng)的多巴胺功能。5-HT2c受體分布于脈絡(luò)膜叢、前嗅核、梨狀區(qū)內(nèi)嗅皮質(zhì)、紋狀體及杏仁核中5HT2C受體基因定位于Xｑ24區(qū),除分布于脈絡(luò)膜叢、前嗅核、梨狀區(qū)內(nèi)嗅皮質(zhì)、紋狀體及杏仁核，在額葉皮質(zhì)的分布可能參與精神分裂癥的病理生理機制。Castensson［4］以精神分裂癥患者尸檢腦組織與正常死亡人的腦組織對照發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者腦組織中5HT2C受體密度降低，與對照組相比有極顯著差異，并且發(fā)現(xiàn)高度表達(dá)的mRNA也與對照組有顯著性差異，此外MAOB含量也與對照組有顯著性差異，其余受體基因的比較研究未發(fā)現(xiàn)有顯著性差異。5HT2C受體可能含有非典型抗精神病藥如氯氮平的作用位點，并與非典型抗精神病藥物氯氮平有較高的親合力（Ki=8.6nM）。提示5HT2C受體可能參與氯氮平的藥理作用機制。Segman［5］研究發(fā)現(xiàn)，TD組的Ser等位基因頻率明顯高于非TD組，且AIMS評分也明顯高于非TD組，而且AIMS評分明顯高于帶有Cys等位基因者。因此，他推測長期使用抗精神病藥物會引起5HT2C受體功