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《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010修訂)學(xué)習(xí)體會(huì)————周鵬程2011年5月3日GMP2011-05-031

天津培訓(xùn)的內(nèi)容1新修訂GMP的主要特點(diǎn)2基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查理念3藥品檢查的流程4舉例5GMP2011-05-032一、天津培訓(xùn)的內(nèi)容GMP

2011-05-033培訓(xùn)的內(nèi)容共12個(gè)單元1、廠房、設(shè)施、設(shè)備(閆照光)2、機(jī)構(gòu)與人員、物料與產(chǎn)品(李佳桃)3、確認(rèn)與驗(yàn)證(岳勇)4、生產(chǎn)管理(翟鐵偉)5、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理(錢雪)6、變更控制、偏差處理、糾正措施與預(yù)防措施(陳慧萍)7、供應(yīng)商審計(jì)、產(chǎn)品質(zhì)量回顧、投訴與不良反應(yīng)報(bào)告的檢查(葉笑)8、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與藥品檢查、藥品檢查的基本流程、檢查缺陷分類和檢查報(bào)告(孫京林)GMP2011-05-0351、無(wú)菌保證基本原理與實(shí)際應(yīng)用(華瑞馬濤)2、無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)(諾華疫苗王董明)3、水系統(tǒng)和環(huán)境監(jiān)控體系(蘇州大冢沈菊平)4、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理(上海劉偉強(qiáng))GMP

4個(gè)專題

2011-05-036GMP

全部授課老師基礎(chǔ)部分為中心二處人員,專題部分從部分外企和咨詢公司聘請(qǐng)。理論講授完畢后,分四個(gè)組分別對(duì)大冢、田邊、天士力圣特、天士力之驕進(jìn)行了模擬檢查。國(guó)家局安監(jiān)司生產(chǎn)監(jiān)督處郭清伍副處長(zhǎng)、認(rèn)證中心張愛(ài)萍主任、沈傳勇副主任出席。2011-05-037GMP

最大的感受:

檢查的思維方式要轉(zhuǎn)變,由簡(jiǎn)單的對(duì)照條款向重視發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、綜合評(píng)判轉(zhuǎn)變;檢查的方法要把檢查員的主動(dòng)變?yōu)槠髽I(yè)主動(dòng)表達(dá),發(fā)揮企業(yè)的能動(dòng)性,注重檢查有效性。2011-05-03812345

新修訂GMP的主要特點(diǎn)

強(qiáng)調(diào)了企業(yè)應(yīng)建立全方位、多角度的質(zhì)量管理體系。強(qiáng)調(diào)了執(zhí)行GMP的基礎(chǔ)是誠(chéng)實(shí)守信強(qiáng)調(diào)原則的把握,增加了對(duì)復(fù)雜多變情況的適應(yīng)性。明確了關(guān)鍵人員的職責(zé)要求,全面強(qiáng)化了從業(yè)人員的素質(zhì)要求細(xì)化了軟件的要求,增大了企業(yè)違規(guī)的難度。使管理程序更具有指導(dǎo)性、可操作性。新修訂GMP

主要特點(diǎn)GMP

2011-05-0310

1、強(qiáng)調(diào)執(zhí)行新修訂GMP的基礎(chǔ)是誠(chéng)實(shí)守信,如果在藥品GMP認(rèn)證檢查中,發(fā)現(xiàn)企業(yè)有虛假欺騙行為的,即可判為嚴(yán)重缺陷檢查不合格或不通過(guò)。(1)誠(chéng)實(shí)是執(zhí)行GMP的基礎(chǔ),如果不誠(chéng)實(shí)就無(wú)法談執(zhí)行GMP。(2)執(zhí)行GMP是為了保證產(chǎn)品的安全與有效,不是為了獲得GMP證書(shū)。(3)只有誠(chéng)實(shí)地去做,才能將程序或流程制定或修訂的具有可操作性。GMP2011-05-03122、強(qiáng)調(diào)原則的把握,增加了對(duì)復(fù)雜多變情況的適應(yīng)性。大多數(shù)章節(jié)都增加了原則一節(jié),包括附錄都增加了總則的內(nèi)容;強(qiáng)調(diào)各章節(jié)或附錄必須要把握的基本原則,給科學(xué)評(píng)估千差萬(wàn)別的企業(yè)實(shí)際情況提供了指導(dǎo)依據(jù)。(另外,第三百一十一條規(guī)定:企業(yè)可以采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的替代方法,達(dá)到本規(guī)范的要求。)GMP2011-05-03143、強(qiáng)調(diào)了企業(yè)應(yīng)建立全方位、多角度的質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素,包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計(jì)劃的全部活動(dòng)。如:質(zhì)量受權(quán)人、變更控制、偏差處理、糾正和預(yù)防措施等,以加強(qiáng)各個(gè)環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)的管理和控制,主動(dòng)防范質(zhì)量事故的發(fā)生。GMP2011-05-0315藥品質(zhì)量體系的要素(ICHQ10)

(1)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)(2)糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)(CAPA)(3)變更管理系統(tǒng)(4)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理回顧GMP2011-05-0316

4、全面強(qiáng)化了人員的素質(zhì)特別是培訓(xùn)方面的要求。突出了人員的作用,將企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人定為關(guān)鍵人員,而且必須全職;明確了這些人員的資質(zhì)和職責(zé)。強(qiáng)調(diào)專門部門、專人負(fù)責(zé)培訓(xùn),并定期評(píng)估培訓(xùn)實(shí)際效果。

GMP2011-05-0317

質(zhì)量受權(quán)人是指具有相應(yīng)專業(yè)技術(shù)資格和工作經(jīng)驗(yàn),經(jīng)企業(yè)的法定代表人授權(quán),全面負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)質(zhì)量的高級(jí)專業(yè)管理人員——專業(yè)性。質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)產(chǎn)品的放行,并保證每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊(cè)批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)——權(quán)威性。質(zhì)量受權(quán)人獨(dú)立履行職責(zé),企業(yè)負(fù)責(zé)人和其他人員不得干擾——獨(dú)立性。質(zhì)量受權(quán)人必須經(jīng)過(guò)藥監(jiān)部門的培訓(xùn)、考核、認(rèn)可和備案——合法性。能否二級(jí)受權(quán)(職責(zé)委托)?幾個(gè)受權(quán)人?GMP2011-05-0318

6、提高了部分硬件要求,特別是對(duì)無(wú)菌制劑。估計(jì)60-70%生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的廠房需要改造。新修訂GMP的凈化級(jí)別采用了歐盟的標(biāo)準(zhǔn),實(shí)行ABCD四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。A級(jí)相當(dāng)于原來(lái)的百級(jí);B級(jí)相當(dāng)于原來(lái)的百級(jí),有動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn);C級(jí)相當(dāng)于原來(lái)的萬(wàn)級(jí),有動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn);D級(jí)相當(dāng)于原來(lái)的十萬(wàn)級(jí)。GMP2011-05-0320

口服液體和固體、腔道用藥(含直腸用藥)、表皮外用藥品生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域,應(yīng)參照無(wú)菌藥品附錄中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置,企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)要求和特性需要采取適宜的微生物監(jiān)控措施。中藥提取的收膏問(wèn)題?(注射劑、口服、外用)GMP2011-05-0321

含義:對(duì)口服固體制劑等劑型來(lái)講,微生物控制可以防松,關(guān)鍵的問(wèn)題是防止交叉污染;對(duì)原料藥要根據(jù)用途和質(zhì)量特性來(lái)綜合考慮。GMP2011-05-0323

7、強(qiáng)調(diào)了藥品生產(chǎn)與藥品注冊(cè)以及上市后監(jiān)管的聯(lián)系。我們現(xiàn)在的眼光不能僅僅盯著廠房?jī)?nèi)的生產(chǎn)環(huán)節(jié),還要嚴(yán)密關(guān)注上市藥品安全情況。(有幾個(gè)企業(yè)注重ADR?有幾個(gè)企業(yè)制定應(yīng)急處置方案?又有幾個(gè)企業(yè)根據(jù)留樣實(shí)施主動(dòng)召回?)GMP2011-05-0324

9、增加了術(shù)語(yǔ)章節(jié),改變因一些術(shù)語(yǔ)解釋不清造成的執(zhí)行上的模糊和困難。(共42個(gè)術(shù)語(yǔ))比如:重新加工、返工、回收等等。將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的一部分或全部,采用不同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工,以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在某一特定的生產(chǎn)階段,將以前生產(chǎn)的一批或數(shù)批符合相應(yīng)質(zhì)量要求的產(chǎn)品的一部分或全部,加入到另一批次中的操作。GMP2011-05-0326

10、引入或明確了一些概念。這些概念有的在藥品生產(chǎn)企業(yè)已得到推行,有的正在我國(guó)一些省份試行。特別是外資企業(yè),早就引入了這些概念。

GMP2011-05-0327(1)質(zhì)量受權(quán)人(2)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(3)設(shè)計(jì)確認(rèn)(4)變更控制(5)偏差處理(6)糾正和預(yù)防措施(CAPA)(7)超標(biāo)結(jié)果調(diào)查(OOS)(8)供應(yīng)商評(píng)估和批準(zhǔn)(9)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析(10)持續(xù)穩(wěn)定性考察

GMP2011-05-0328質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式,對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過(guò)程。第十三條的定義GMP2011-05-0330質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本原則:1、應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估,以保證產(chǎn)品質(zhì)量。2、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。GMP2011-05-033132藥品生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)管理研究臨床前臨床上市質(zhì)量ICHQ9安全有效生產(chǎn)和銷售GLPGCPGMPGDP/GSP生命周期中止GMP2011-05-0332

定義:

風(fēng)險(xiǎn)是危害發(fā)生的可能性及危害的嚴(yán)重性的集合體。可能性:危害的可能性/頻率。嚴(yán)重性:危害的后果的嚴(yán)重程度。危害對(duì)健康造成的損害,包括由產(chǎn)品質(zhì)量(安全性、有效性、質(zhì)量)損失或可用性問(wèn)題所導(dǎo)致的危害。

GMP2011-05-0333階段1:風(fēng)險(xiǎn)要素可能性高中低嚴(yán)重性風(fēng)險(xiǎn)=可能性x

嚴(yán)重性GMP2011-05-0334階段2:風(fēng)險(xiǎn)及可測(cè)性的相關(guān)性風(fēng)險(xiǎn)=可能性X嚴(yán)重性高可測(cè)性低風(fēng)險(xiǎn)低可測(cè)性高風(fēng)險(xiǎn)R=PXSGMP2011-05-0335

可能性、嚴(yán)重性、可測(cè)性(PSD)GMP2011-05-0336質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)(識(shí)別)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受風(fēng)險(xiǎn)事件不可接受風(fēng)險(xiǎn)交流GMP2011-05-0337風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)是對(duì)已識(shí)別危害的估計(jì),可用定性或定量方法描述質(zhì)量危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性。指發(fā)現(xiàn)潛在的質(zhì)量危害,它關(guān)注“什么可能會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題”,以及可能的后果是根據(jù)給定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所識(shí)別、分析的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行比較、判別。

1、什么可能出錯(cuò)?2、會(huì)出錯(cuò)的概率?3、結(jié)果(嚴(yán)重性)?GMP2011-05-0338風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受為降低危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性所采取的措施接受風(fēng)險(xiǎn)的決定風(fēng)險(xiǎn)控制:將風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的水平的各種決定和措施,它重點(diǎn)關(guān)注:1、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受水平之上?2、可采取什么措施來(lái)降低或消除質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)?3、在利益、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和資源之間的平衡點(diǎn)是什么?4、在控制已確認(rèn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)時(shí)是否會(huì)導(dǎo)致新的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)?GMP2011-05-0339風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)溝通質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序

決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理方面信息的共享。相關(guān)各方可在風(fēng)險(xiǎn)管理程序的任意階段進(jìn)行交流。GMP2011-05-0340風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)事件回顧并監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果??偨Y(jié)關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)的新的認(rèn)知及經(jīng)驗(yàn)。GMP2011-05-0341風(fēng)險(xiǎn)回顧

風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)事件質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序

應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果進(jìn)行回顧,總結(jié)新的認(rèn)知和經(jīng)驗(yàn)。對(duì)產(chǎn)品過(guò)程控制及變更控制等的審核對(duì)偏差等調(diào)查得出的根本原因;召回等

計(jì)劃內(nèi)計(jì)劃外GMP2011-05-0342風(fēng)險(xiǎn)管理工具基本的風(fēng)險(xiǎn)管理促進(jìn)方法(流程圖、檢查表、

過(guò)程映射、因果圖、魚(yú)骨圖)故障模式與影響分析(FMEA)故障模式、影響及嚴(yán)重性分析(FMECA)故障樹(shù)分析(FTA)危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和過(guò)濾其他統(tǒng)計(jì)支持工具GMP2011-05-0343風(fēng)險(xiǎn)管理工具:檢查表呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式

可能完成一個(gè)簡(jiǎn)單的列表

失控工藝調(diào)查常見(jiàn)問(wèn)題□是□否是否使用了不同測(cè)量精度的儀器或方法?□是□否是否不同的方法由不同人使用?□是□否是否環(huán)境影響了工藝?例如溫度、濕度□是□否是否定期的因素影響了工藝?例如工具磨損□是□否是否在此時(shí)對(duì)工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員?□是□否工藝輸入是否有變更?□是□否是否人員疲勞影響工藝?GMP2011-05-0344風(fēng)險(xiǎn)管理工具:過(guò)程圖配料終混沸螣床干燥器包衣壓片包裝

整?;旌线^(guò)篩

過(guò)篩Air空氣ScaleGMP2011-05-0345片劑硬度因果關(guān)系圖?AlastairCoupe,PfizerInc.片子硬度干燥磨粉制粒起始物料壓片包衣設(shè)施因素操作者r溫度/濕度重新壓片

主壓片進(jìn)料速度壓片速度沖填深度n噴霧速度鍋速度噴槍距離溫度霧化壓力重新干燥溫度磨粉時(shí)間溫度相對(duì)濕度氣流振蕩周期過(guò)篩速度篩規(guī)格口徑原料P.S.工藝條件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合溫度噴霧速度霧化方式壓力出料切斷速度混合速度終點(diǎn)動(dòng)力時(shí)間效期工具操作者培訓(xùn)分析方法取樣其它料斗e風(fēng)險(xiǎn)管理工具:因果關(guān)系圖(魚(yú)骨圖)GMP2011-05-0346什么是基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查

基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查(RiskBasedInspection)是通過(guò)識(shí)別、分析和評(píng)估可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行優(yōu)先級(jí)別劃分的方法。

優(yōu)點(diǎn):

1、RBI是進(jìn)行計(jì)劃和評(píng)估的一項(xiàng)邏輯和有組織的過(guò)程。2、RBI有助于對(duì)檢查進(jìn)行更好的規(guī)劃,并更好的利用時(shí)間和人力資源。3、RBI包括基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估獲得的信息進(jìn)行檢查規(guī)劃。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的目的是識(shí)別潛在的對(duì)產(chǎn)品安全、效力和質(zhì)量產(chǎn)生的危害,并評(píng)估發(fā)生問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)和后果。對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目更有針對(duì)性。

基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查需要廣泛的信息支持以評(píng)估傷害的可能性和嚴(yán)重性并制定檢查計(jì)劃。GMP2011-05-0347高風(fēng)險(xiǎn)主要缺陷關(guān)鍵缺陷

中低風(fēng)險(xiǎn)一般缺陷主要目標(biāo)次要目標(biāo)基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的檢查GMP2011-05-0348主要目標(biāo)和次要目標(biāo)主要目標(biāo)檢查著重關(guān)注于在制定檢查計(jì)劃階段中所確定的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域如:無(wú)菌檢測(cè)及圍繞它的相關(guān)系統(tǒng)次要目標(biāo)檢查著重關(guān)注于首要關(guān)注目標(biāo)外的非關(guān)鍵區(qū)如:記錄沒(méi)有同步填寫(xiě)設(shè)備儀器的滅菌信息沒(méi)有填寫(xiě)進(jìn)檢測(cè)記錄中等GMP2011-05-0349例:無(wú)菌分裝的一些相關(guān)系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)無(wú)菌分裝潔凈室消毒QC培訓(xùn)HVAC趨勢(shì)分析EMPWFI驗(yàn)證HHHHHHHLXGMP2011-05-0350確定子系統(tǒng)

系統(tǒng)舉例:潔凈室的消毒

消毒劑的驗(yàn)證和挑戰(zhàn)試驗(yàn)

消毒劑的相容性

輪換使用消毒劑

消毒劑配制的SOPs

消毒劑高壓滅菌

消毒劑使用頻率

消毒劑的記錄

消毒程序的培訓(xùn)

消毒劑供應(yīng)商的評(píng)估

監(jiān)測(cè)-環(huán)境監(jiān)測(cè)GMP2011-05-0351例:確定無(wú)菌分裝的子系統(tǒng)子系統(tǒng)系統(tǒng)

消毒劑驗(yàn)證X無(wú)菌分裝QC

培訓(xùn)

HVAC

趨勢(shì)分析EMPWFIHHHHHHHL潔凈室消毒驗(yàn)證GMP2011-05-0352舉例:潔凈室的消毒子系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)定GMP2011-05-0353例:無(wú)菌分裝系統(tǒng)系統(tǒng)和評(píng)級(jí)

系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)消毒劑驗(yàn)證X無(wú)菌分裝QC

培訓(xùn)

HVAC

趨勢(shì)分析EMPWFIHHHHHHHL潔凈室消毒驗(yàn)證HGMP2011-05-0354對(duì)子系統(tǒng)的元素進(jìn)行分級(jí)GMP2011-05-0355例:用天平稱量化學(xué)試劑校驗(yàn)及有效期驗(yàn)證(確認(rèn))及有效期使用前的確認(rèn)用標(biāo)準(zhǔn)砝碼確認(rèn)砝碼—合格天平使用記錄操作人員怎樣使用天平的培訓(xùn)記錄確認(rèn)天平的稱量范圍和稱重重量天平使用操作和維護(hù)保養(yǎng)的SOP例:子系統(tǒng)的元素子系統(tǒng)的元素GMP2011-05-0356例:其他系統(tǒng)/子系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)定GMP2011-05-0357應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念進(jìn)行檢查風(fēng)險(xiǎn)PS-DHVAC分裝工藝WFIQCQA系統(tǒng)子系統(tǒng)元素高

低高

低高

低高

低高

低無(wú)菌分裝系統(tǒng)GMP2011-05-0358例子使用的工具:FMEA(失敗模式與影響分析)例子1、定性評(píng)級(jí)RPR(風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級(jí)):西林瓶?jī)龈珊箝_(kāi)始?jí)荷w的QRM(質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理)例子2、定量評(píng)級(jí)RPN(風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量): 無(wú)菌分裝的QRM(質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理)GMP2011-05-0359定性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級(jí)

RPR(RiskPriorityRanking)GMP2011-05-0360RPN:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)判定使用RPN:計(jì)算粉針?lè)盅b線的操作危害:可能無(wú)法確保無(wú)菌操作RPN范圍GMP2011-05-0361風(fēng)險(xiǎn)定性分級(jí)的判定實(shí)例GMP2011-05-0362風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型基于….危害性發(fā)生的可能性可發(fā)現(xiàn)性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級(jí)GMP2011-05-0363舉例:西林瓶?jī)龈珊笤w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估目的:由于預(yù)期到監(jiān)管要求將有更改(EUGMP修訂版附件12008,在A級(jí)環(huán)境中進(jìn)行西林瓶扎蓋,2010年3月強(qiáng)制執(zhí)行。EUGMPrevisedAnnex12008,cappingvialsinGradeA,inforceMarch2010)對(duì)在非A級(jí)環(huán)境中對(duì)凍干后的西林瓶進(jìn)行扎蓋的操作的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。GMP2011-05-0364按照工藝步驟進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工藝流程圖無(wú)菌灌裝&膠塞壓半塞(A級(jí))西林瓶裝載到托盤中(A級(jí))凍干膠塞清洗(硅化),滅菌西林瓶清洗,滅菌膠塞,西林瓶和鋁蓋的接收來(lái)料質(zhì)量單元鋁蓋存放和處理(非A級(jí))打開(kāi)凍干機(jī)托盤轉(zhuǎn)運(yùn)軋蓋100%目檢結(jié)束GMP2011-05-0365工藝描述(1)

凍干機(jī)泄漏率經(jīng)過(guò)驗(yàn)證;在凍干開(kāi)始前和結(jié)束時(shí)都充入無(wú)菌過(guò)濾空氣;進(jìn)行最終壓塞時(shí)還能保持輕微的真空;手工把壓塞后的西林瓶托盤卸下并在非A級(jí)的環(huán)境下轉(zhuǎn)移到軋蓋區(qū);在軋蓋的進(jìn)口沒(méi)有探測(cè)膠塞位置的裝置;軋蓋機(jī)可能存在損壞瓶子的問(wèn)題,如果膠塞上涂抹的硅油過(guò)多則在軋蓋的過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)膠塞擠出和重新裝置的情況。GMP2011-05-0366工藝描述(2)

軋蓋或未軋蓋的壓過(guò)塞的瓶子,能夠證明容器密封的完整性是令人滿意的對(duì)于容器密封完整性(有鋁蓋或沒(méi)有鋁蓋)中的西林瓶和膠塞的尺寸標(biāo)準(zhǔn)范圍是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的并在物料接收時(shí)進(jìn)行過(guò)確認(rèn)培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證,包括了壓塞與軋蓋間持續(xù)的過(guò)程西林瓶加塞和軋蓋后要100%進(jìn)行物理外觀檢查GMP2011-05-0367西林瓶?jī)龈珊髩荷w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2011-05-0368西林瓶?jī)龈珊髩荷w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2011-05-0369西林瓶?jī)龈珊髩荷w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2011-05-0370西林瓶?jī)龈珊筌埳w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估GMP2011-05-0371定量分級(jí)RPN風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)判定

RPN(RiskPriorityNumber)

用數(shù)值范圍表示高,中,低等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)GMP2011-05-0372RPN:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)判定使用RPN:計(jì)算粉針?lè)盅b線的操作危害:可能無(wú)法確保無(wú)菌操作RPN范圍GMP2011-05-0373危害性:最高10分=事件導(dǎo)致無(wú)法確保無(wú)菌操作因此其結(jié)果有可能有對(duì)病人造成直接嚴(yán)重的影響發(fā)生的可能性:在A級(jí)環(huán)境中給膠塞填料桶中添加膠塞

頻繁=每小時(shí)大于1次→8-10

較小的頻率=每小時(shí)少于1次→4-7

不頻繁=每班少于一次→1-3可發(fā)現(xiàn)性:對(duì)于微粒物質(zhì)進(jìn)行頻繁檢測(cè)將有利于提高可測(cè)性并降低風(fēng)險(xiǎn)

對(duì)關(guān)鍵區(qū)域進(jìn)行間歇的人工檢測(cè)→8-10

對(duì)關(guān)鍵區(qū)域間歇的使用探頭自動(dòng)檢測(cè)→4-7

對(duì)關(guān)鍵區(qū)域使用連續(xù)不斷的專門探頭自動(dòng)檢測(cè)→1-3RPN:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)判定GMP2011-05-0374檢查時(shí)應(yīng)關(guān)注質(zhì)量體系的有效性趨勢(shì)分析變更控制偏差調(diào)查GMP2011-05-0375藥品生產(chǎn)企業(yè)驗(yàn)證產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)(生產(chǎn))技術(shù)轉(zhuǎn)移產(chǎn)品開(kāi)發(fā)建立并維護(hù)一種受控狀態(tài)762011-042011-05-0376產(chǎn)品(藥品)質(zhì)量

產(chǎn)品(藥品)的質(zhì)量維護(hù)貫穿整個(gè)生命周期與藥品質(zhì)量相關(guān)的屬性始終與臨床試驗(yàn)所用樣品相一致建立并維護(hù)一種受控狀態(tài)以保證產(chǎn)品質(zhì)量GMP2011-05-0377如何保持?受控狀態(tài)一致性糾正措施和預(yù)防措施(CAPA)系統(tǒng)變更管理系統(tǒng)監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量(年度產(chǎn)品回顧APR)監(jiān)控工藝性能(趨勢(shì)分析)GMP2011-05-0378對(duì)所有工藝和分析參數(shù)的100%匯編產(chǎn)品質(zhì)量方面的總結(jié)藥品活性成分趨勢(shì)分析的定義GMP2011-05-0379應(yīng)運(yùn)趨勢(shì)分析的概念趨勢(shì)分析GMP2011-05-0380趨勢(shì)分析圖表

平均值糾偏限(控制上限)糾偏限警戒限(警告上限)警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ數(shù)值范圍認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)不用采取行動(dòng)調(diào)查并確定出根本原因帶有問(wèn)題嫌疑的產(chǎn)品

不合格產(chǎn)品GMP2011-05-0381趨勢(shì)分析中的限度

內(nèi)控限度(認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn))糾偏限(行動(dòng)線)GMP提示警告采取行動(dòng)理論認(rèn)可的限度,有的廠家設(shè)為與法規(guī)要求一致,有的低于法規(guī)2011-05-0382趨勢(shì)分析與GMP觀念的成熟度及其合規(guī)程度病態(tài)型公司:我們從未被逮到,因此我們做的相當(dāng)不錯(cuò)。反應(yīng)型公司:符合規(guī)定很重要,所以每次出現(xiàn)問(wèn)題的時(shí)候我們都做大量的工作。前瞻型公司:我們積極應(yīng)對(duì)自己存在的問(wèn)題并積極采取措施。自覺(jué)型公司:符合藥品GMP對(duì)于我們來(lái)講是我們?nèi)粘5纳罘绞?。GMP2011-05-0383趨勢(shì)分析和GMP觀念與一致性的成熟度自覺(jué)型公司前瞻型公司反應(yīng)型公司病態(tài)型的公司平均值糾偏限糾偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ數(shù)值范圍認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)GMP2011-05-0384為什么要注意變更?變更可能會(huì)影響期望的受控狀態(tài)。可能影響產(chǎn)品有效性和安全性。變更可能為制品帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)/對(duì)制品的風(fēng)險(xiǎn)也可能會(huì)給生命安全造成隱患。GMP2011-05-0385變更的原因變更改進(jìn)內(nèi)部引起的法律規(guī)定目標(biāo)成本有效性可利用性陳舊過(guò)時(shí)CAPA(糾正與預(yù)防措施)GMP2011-05-0386變更控制的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法可以作為變更控制的輔助手段。提出的變更通常包括大量的資本開(kāi)支和大型項(xiàng)目團(tuán)隊(duì),而有時(shí)由變更引入的重要風(fēng)險(xiǎn)并未被識(shí)別出來(lái)。應(yīng)確認(rèn)變更可能產(chǎn)生的影響并基于風(fēng)險(xiǎn)對(duì)其進(jìn)行管理。在變更控制提議被批準(zhǔn)前,應(yīng)明確該變更的潛在風(fēng)險(xiǎn)并確定管理這些風(fēng)險(xiǎn)的策略。GMP2011-05-0387變更的最終批準(zhǔn)。變更許可。執(zhí)行計(jì)劃的活動(dòng)事項(xiàng)確定執(zhí)行提議的變更所應(yīng)采取的措施。評(píng)估活動(dòng)事項(xiàng)是否實(shí)際執(zhí)行,執(zhí)行后的結(jié)果及其風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。批準(zhǔn)開(kāi)始進(jìn)行變更定期回顧所有變更正式系統(tǒng)/書(shū)面規(guī)程(SOP)描述預(yù)審系統(tǒng)、變更提案、為何變更組建跨職能團(tuán)隊(duì)對(duì)變更的潛在效果進(jìn)行審核。問(wèn)問(wèn)題:可能發(fā)生哪些潛在的可能影響患者安全或監(jiān)管注冊(cè)的問(wèn)題?批準(zhǔn)變更請(qǐng)求確認(rèn)每個(gè)潛在問(wèn)題的嚴(yán)重性、可能性和可測(cè)性,并確認(rèn)總體風(fēng)險(xiǎn)。GMP2011-05-0388在檢查變更處理時(shí)應(yīng)關(guān)注的方面影響評(píng)估(驗(yàn)證、穩(wěn)定性)評(píng)估變更可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)所采取的措施,負(fù)責(zé)審批(QA)變更執(zhí)行日期以及變更批準(zhǔn)日期變更對(duì)一直以來(lái)的工藝性能造成何影響(年度產(chǎn)品回顧分析、OOS、偏差、調(diào)查、CAPA)向藥監(jiān)部門遞交的補(bǔ)充申請(qǐng)變更文件GMP2011-05-0389偏差管理偏差:未能達(dá)到某一關(guān)鍵限度或已批準(zhǔn)的程序的要求,認(rèn)定為計(jì)劃外變更。任何背離既定程序的偏差都應(yīng)進(jìn)行記錄并作出解釋。應(yīng)有正式的偏差報(bào)告、調(diào)查和批準(zhǔn)程序。偏差與變更一樣可能給制品帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。同理應(yīng)對(duì)其嚴(yán)重性進(jìn)行評(píng)估,確定可能對(duì)制品/患者造成的風(fēng)險(xiǎn)。GMP2011-05-0390怎樣調(diào)查關(guān)鍵偏差關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且調(diào)查的過(guò)程和結(jié)論應(yīng)以文件的形式記錄下來(lái)關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查和解決關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且結(jié)論應(yīng)被記錄;關(guān)鍵偏差或或非一致性事件和相關(guān)的調(diào)查;關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且應(yīng)當(dāng)擴(kuò)大調(diào)查批次的范圍對(duì)那些可能已經(jīng)與特定的失敗或偏差有關(guān)批次的進(jìn)行調(diào)查偏差處理程序GMP2011-05-03911、產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧2、超標(biāo)檢驗(yàn)結(jié)果(OOS)、超常檢驗(yàn)結(jié)果(OOT)3、學(xué)會(huì)利用審計(jì)模板GMP2011-05-0392四、藥品檢查的流程GMP2011-05-0393(一)檢查類型

1、常規(guī)檢查2、跟蹤檢查3、特殊檢查

GMP2011-05-0394常規(guī)檢查全面的藥品GMP檢查新建工廠、生產(chǎn)線或新產(chǎn)品關(guān)鍵設(shè)施或設(shè)備、生產(chǎn)方法變更后換證檢查GMP2011-05-0395跟蹤檢查藥品GMP證書(shū)有效期內(nèi)特定要求在常規(guī)檢查時(shí)針對(duì)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題較多的情況整改的情況糾偏措施的有效性GMP2011-05-0396特殊檢查(如:飛行檢查等)信息或調(diào)查:特定信息專項(xiàng)的調(diào)查藥品不良反應(yīng)、召回的特殊情況GMP2011-05-0397

(二)檢查的時(shí)間與規(guī)模

依檢查類型檢查員數(shù)量公司大小檢查目的(一般3-5天,3名檢查員)GMP2011-05-0398(三)檢查前的準(zhǔn)備1、看看檢查目的:常規(guī)?跟蹤?飛檢?2、熟悉資料:方案?申報(bào)材料?3、討論并列出風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)、檢查清單、根據(jù)文件目錄選擇必看文件等等。GMP2011-05-0399可能遇到的問(wèn)題–I對(duì)一個(gè)新企業(yè)的首次檢查廠房設(shè)計(jì)和設(shè)備工藝文件人員質(zhì)量控制GMP2011-05-03100可能遇到的問(wèn)題–II對(duì)老企業(yè)的常規(guī)檢查前次檢查所發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的整改情況以前沒(méi)有檢查過(guò)的內(nèi)容新的區(qū)域、工藝和產(chǎn)品GMP2011-05-03101始終記住檢查….使用系統(tǒng)的方法需要人際交流技巧要能夠發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并識(shí)別出缺陷要學(xué)會(huì)問(wèn)問(wèn)題并能對(duì)回答做出判斷需要雙方的積極參與GMP2011-05-03102(四)檢查發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的方法前向法(按照產(chǎn)品的生產(chǎn)順序)后向法(選取一批成品往回進(jìn)行追述)隨機(jī)法(按照自己的經(jīng)驗(yàn)隨機(jī)選)GMP2011-05-03103檢查提問(wèn)提開(kāi)放式的問(wèn)題:什么?為什么?什么時(shí)候?怎樣?哪里?誰(shuí)?沉默是最有力的武器!GMP2011-05-03104檢查學(xué)會(huì)聆聽(tīng)–I不爭(zhēng)論!讓講話人可以自由地講話平易近人讓講話的人感覺(jué)到你是很有興趣的避開(kāi)讓人分心的事物(接手機(jī))理解說(shuō)話人的觀點(diǎn)GMP2011-05-03105檢查學(xué)會(huì)聆聽(tīng)–II有耐心有耐性盡量不評(píng)論提問(wèn)停、看、聽(tīng)GMP2011-05-03106檢查記錄什么–I接觸的人員文件號(hào)儀器號(hào)項(xiàng)目的標(biāo)識(shí)號(hào)GMP2011-05-03107記錄什么–II文件使用者的選擇環(huán)境狀況設(shè)施、設(shè)備等的變更區(qū)域的布局明顯的偏差GMP2011-05-03108如何記錄–I檢查清單流程圖作標(biāo)記,星號(hào)(*)或打勾檢查并跟蹤GMP2011-05-03109如何記錄–II重點(diǎn)突出報(bào)告要有簡(jiǎn)短注釋(提示)錄音機(jī)攝像機(jī)照像機(jī)GMP2011-05-03110檢查清單–如何利用遵循但要會(huì)變通在準(zhǔn)備階段使用用來(lái)收集信息和設(shè)計(jì)流程圖準(zhǔn)備報(bào)告和末次會(huì)議GMP2011-05-03111(五)檢查報(bào)告的內(nèi)容

第1部分.公司概況第2部分.對(duì)檢查的描述和說(shuō)明第3部分.觀察到的缺陷第4部分.結(jié)論和建議附件GMP2011-05-03112(六)報(bào)告的形式報(bào)告是否實(shí)現(xiàn)了檢查目的非檢查人員是否能據(jù)此報(bào)告作出正確判斷是否有需要進(jìn)一步核實(shí)的信息報(bào)告是否公正,準(zhǔn)確,簡(jiǎn)潔,完整,合理報(bào)告中是否有模棱兩可的部分報(bào)告中不要包括主觀意見(jiàn)、無(wú)關(guān)信息GMP2011-05-03113在檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)所有的缺陷(偏差或不足)應(yīng)進(jìn)行記錄并分類。這些缺陷經(jīng)確認(rèn)后寫(xiě)入檢查報(bào)告中。缺陷分為“嚴(yán)重”、“主要”和“一般”,其評(píng)定應(yīng)遵循以下原則:1)所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)次數(shù)有關(guān);2)所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與產(chǎn)品的類別有關(guān)。GMP2011-05-03114

嚴(yán)重缺陷屬于下列情形之一的為嚴(yán)重缺陷:1)對(duì)使用者造成危害或存在健康風(fēng)險(xiǎn);2)與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離,易造成產(chǎn)品不合格;3)文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實(shí);4)存在多項(xiàng)主要缺陷,經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)未能有效運(yùn)行。GMP2011-05-03115

主要缺陷屬于下列情形之一的為主要缺陷:1)與藥品GMP要求有較大偏離;2)不能按要求放行產(chǎn)品,或質(zhì)量受權(quán)人不能履行其放行職責(zé);3)存在多項(xiàng)一般缺陷,經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不完善。GMP2011-05-03116

一般缺陷不屬于嚴(yán)重缺陷和主要缺陷,但偏離藥品GMP要求的為一般缺陷。GMP2011-05-03117(七)檢查結(jié)果的判定藥品GMP檢查結(jié)果分為“符合”和“不符合”。檢查結(jié)果判定與相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)綜合考慮缺陷的性質(zhì)、嚴(yán)重程度以及所評(píng)估產(chǎn)品的類別。GMP2011-05-03118

屬于下列情形之一的可判定檢查結(jié)果為“符合”:1)只有一般缺陷;2)有主要缺陷,但整改情況或計(jì)劃證明企業(yè)能夠采取必要的措施對(duì)缺陷進(jìn)行改正。必要時(shí)可根據(jù)情況對(duì)企業(yè)的整改進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)復(fù)核。GMP2011-05-03119

屬于下列情形之一的可判定檢查結(jié)果為“不符合”:1)有嚴(yán)重缺陷;2)有多項(xiàng)主要缺陷,表明企業(yè)未能對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)全過(guò)程進(jìn)行有效控制;3)重復(fù)出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的主要缺陷,表明企業(yè)沒(méi)有整改,或沒(méi)有適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施防止此類缺陷

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