社區(qū)獲得性肺炎抗生素合理應用講課用

耐藥環(huán)境下社區(qū)呼吸道感染

抗菌藥物的合理應用

瓦塔和蒸汽機美國國家科學院醫(yī)學委員會第一任主席Dr.WalshMcDermott20世紀抗菌藥物的誕生如同18世紀瓦塔發(fā)明蒸汽機一樣，意義重大InfectiousDiseasesSocietyofAmerica(IDSA).ClinicalInfectiousDiseases2011;52(S5):S397–S428.應用抗菌藥物能夠降低患者死亡率疾病種類使用抗菌藥物前死亡率使用抗菌藥物后死亡率死亡率變化社區(qū)獲得性肺炎~23%~7%-16%醫(yī)院獲得性肺炎~60%~30%-30%細菌性心內膜炎~100%~25%-75%細菌性腦膜炎>80%<20%-60%皮膚感染~11%<0.5%-10%InfectiousDiseasesSocietyofAmerica(IDSA).ClinicalInfectiousDiseases2011;52(S5):S397–S428.應用抗菌藥物能夠顯著降低患者死亡率，最高可達75%抗菌藥物不合理使用導致耐藥菌株產(chǎn)生抗菌藥物不合理使用導致耐藥菌株產(chǎn)生，導致惡性循環(huán)隨著耐藥性不斷產(chǎn)生和廣泛傳播，醫(yī)生很多時候被迫選擇碳青霉烯類藥物作為這類細菌感染的治療選擇第三代頭孢菌素大量使用勢必導致產(chǎn)超廣譜β內酰胺酶(ESBL，特別是腸桿菌科)細菌的出現(xiàn).最終，不合理使用抗菌藥物帶來的后果形成惡性循環(huán).馬小軍。中國醫(yī)學論壇報。Enterococcusfaecium(屎腸球菌)Staphylococcusaureus(金黃色葡萄球菌)Klebsiellapneumoniae(肺炎克雷伯菌)Acinetobacterbaumannii(鮑曼不動桿菌)Pseudomonasaeruginosa(銅綠假單胞菌)Enterobacterspecies(腸桿菌)在全球范圍內，“ESKAPE(“逃亡”)”耐藥已成為導致患者發(fā)病及死亡的重要原因Penaetal.AntimocrobAgentsChemother.1998;42:53-8頭孢菌素用量與產(chǎn)ESBL菌株的產(chǎn)生具有密切的相關性亞胺培南的使用與銅綠假單胞菌耐藥的相關性高LepperPM,etal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:2920-2925.多重耐藥菌（MDR）感染顯著增加患者死亡率患者百分比(%)TamVHetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22一項回顧性隊列研究，評估MDR銅綠假單胞菌菌血癥患者對臨床預后的影響P=0.003P<0.001合理使用抗菌藥物勢在必行合理使用抗菌藥物的重要性減少耐藥減輕患者負擔規(guī)范診治控制院感抗菌藥物使用不當，不僅給患者帶來痛苦，而且還導致耐藥菌增加如超級細菌的出現(xiàn)就與抗生素濫用確有一定因果關系。大量耐藥菌的產(chǎn)生，使難治性感染越來越多、治療感染性疾病的費用也越來越高個體化給藥──每一種藥物與每一位患者間的“適配度”

5R原則：RightDrug

（藥物）totheRightPatient（患者）intheRightDose(劑量)

bytheRightRoute（途徑）

attheRightTime（時間）(按正確的途徑在恰當?shù)臅r間對適當?shù)牟∪税凑_的劑量使用正確的藥物)合理用藥的一般原則和個體化臨床療效安全性抗菌作用抗菌藥物病原體患者感染耐藥性抵抗力123合理應用抗菌藥物需關注的藥理基礎理論（藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(PK)與藥效動力學（PD）是決定三要素相互關系的重要依據(jù)。）了解抗菌藥物特點合理選擇抗菌藥物抗菌作用PK/PD參考說明書適應癥及指南推薦兼顧特殊人群用藥安全性和經(jīng)濟學特性抗菌藥物三角理論楊帆。中國急救醫(yī)學。2011年第8期第673頁-676頁。頭孢菌素類抗菌作用特點汪復等主編。實用抗感染治療學。人民衛(wèi)生出版社。2005年第1版β-內酰胺酶抑制劑合劑抗菌作用特點酶抑制劑本身為β-內酰胺類抗生素，但抗菌作用差通過酶抑制作用使抗菌譜擴大、抗菌作用增強僅對產(chǎn)β內酰胺酶耐藥細菌增強抗菌作用適用于由于產(chǎn)酶耐藥菌感染及混合感染汪復等主編。實用抗感染治療學。人民衛(wèi)生出版社。2005年第1版新大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類抗菌作用特點舊大環(huán)內酯類對需氧G+、G-、彎曲菌屬和厭氧球菌有效對軍團菌、支原體、衣原體、脲原體等亦具有良好作用適用于上述病原體所致的URTI(上呼吸道感染)

、LRTI（下呼吸道感染）、SSTI（皮膚、軟組織感染）等對流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和淋球菌抗菌活性增強，對支原體、衣原體等不典型病原體的作用也明顯增強吸收趨完全，半衰期長，消化道等不良反應明顯減少適用于流感桿菌、卡他莫拉菌所致的LRTI（下呼吸道感染）

，免疫缺陷者分枝桿菌、弓形體等感染汪復等主編。實用抗感染治療學。人民衛(wèi)生出版社。2005年第1版氨基糖苷類抗菌作用特點主要作用于腸桿菌科、銅綠假單胞菌、不動桿菌等對葡萄球菌具有一定的抗菌活性，對肺炎鏈球菌及鏈球菌作用差某些品種對結核分枝桿菌具有良好的抗菌活性對厭氧菌無效不宜作為一線藥物應用，尤其是門診呼吸道感染汪復等主編。實用抗感染治療學。人民衛(wèi)生出版社。2005年第1版氟喹諾酮類抗菌作用特點抗菌譜廣，對需氧G+菌和G-菌均具良好抗菌作用。除莫西沙星等少數(shù)新品種外，脆弱擬桿菌等厭氧菌對喹諾酮類多數(shù)耐藥可廣泛分布至各種組織中，但在唾液、前列腺液、腦脊液中的濃度較血濃度為低一些氟喹諾酮類新品種如莫西沙星等對肺炎鏈球菌和鏈球菌屬等細菌的抗菌活性增強，并可覆蓋支原體屬、衣原體屬等不典型病原體，因此可作為治療院外獲得性呼吸道感染選用藥物之一汪復等主編。實用抗感染治療學。人民衛(wèi)生出版社。2005年第1版常用藥物抗菌活性比較β-內酰胺類大環(huán)內酯類厭氧菌G+菌非典型病原體氨基糖苷類氟喹諾酮類G-菌具有抗菌活性無抗菌活性僅對部分病原體有效或不同抗菌藥物的活性存在差異常用抗菌藥物根據(jù)PK/PD分類時間依賴性與時間有關，但抗菌活性持續(xù)時間較長濃度依賴性對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與和細菌接觸時間密切相關時間依賴且PAE抗生素后效應或T1/2較長氨基糖苷類、氟喹諾酮類等多數(shù)β-內酰胺類、大環(huán)內酯類等阿奇霉素、四環(huán)素類等主要參數(shù)T>MIC藥物濃度高于MIC的時間和AUC>MIC主要參數(shù)AUC/MIC主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)24小時用藥時曲線下面積(AUC24)與最小抑菌濃度(MIC)的比值...

Cmax/MIC24小時用藥時曲線下面積(AUC24)與最小抑菌濃度(MIC)的比值

汪復主編。實用抗感染治療學。2005年版。時間依賴性抗菌藥物汪復等。實用抗感染治療學。2005版DominguezMcetal.JAntimicrobChemother.2001;47(4):391每6～8h給藥1次，盡量延長血藥濃度超過MIC的時間使24h內血藥濃度高于致病菌的MIC時間(T>MIC)至少達到40-50%血清藥物濃度為MIC值的4-5倍時，殺菌作用即處于飽和狀態(tài)增加劑量不能改善療效血液濃度(mg/L)11002412時間(h)MICT>MIC亞MIC濃度PAE

時間依賴性抗菌藥物使用原則該類藥物的使用原則是縮短用藥間隔時間，每次足量，多次給藥才能達到有效殺死細菌，減少耐藥性產(chǎn)生汪復等。實用抗感染治療學。2005版梁建敏。醫(yī)學信息.2009;22(2):7-9如：克林霉素和頭孢菌素類每日1次的給藥方法明顯不符合該類藥物的藥代動力學規(guī)律，不符合用藥原則濃度依賴性抗菌藥物使用原則該類藥物呈濃度依賴性，且具有明顯的抗生素后效應(PAE)，其體內細菌清除率和臨床有效率與AUC/MIC24小時用藥時曲線下面積(AUC24)與最小抑菌濃度(MIC)

的比值、Cmax/MIC血藥濃度峰值(Cmax)與MIC的比值

呈正相關血液濃度(mg/L)11002412Cmax/MICAUC/MICMICT>MIC亞MIC濃度PAE

Cmax/MIC比率達8-10時細菌清除率可達90%以上王睿等。臨床抗感染藥物治療學。人民衛(wèi)生出版社。2006年第一版。

多次給藥血清濃度不會低于前次給藥的峰峰濃度該類藥物的藥效動力學特征決定了較大劑量較少的給藥次數(shù)是最佳的給藥方法根據(jù)氟喹諾酮類藥物的PK/PD特征，理想的給藥方案是每日劑量單次給藥，以達到最高的血漿Cmax血藥濃度峰值和AUC0-2424小時用藥時曲線下面積莫西沙星一天一次，給藥方便，確保療效目前國內左氧氟沙星采用400mg/日的劑量對肺炎鏈球菌及G-桿菌均不能獲得理想的AUC/MIC和Cmax/MIC，且易導致耐藥突變菌株的選擇性增殖和流行IDSA美國感染性疾病協(xié)會(2007版)CAP社區(qū)獲得性肺炎將左氧氟沙星劑量提升至750mg，仍作為治療CAP的一線藥物之一MandellLAetal.ClinicalInfectiousDiseases.2007;44:S27-44莫西沙星對左氧耐藥菌株仍然有效左氧氟沙星以parC為首要靶點，篩選出parC突變菌株莫西沙星以gyrA為首要靶點，同時作用于gyrA和parCparC突變株對拜復樂MIC99（99%的菌株被抑制的MIC）濃度影響不大*王睿等。臨床抗感染藥物治療學。人民衛(wèi)生出版社。2006年第一版。*parC是接種于左氧氟沙星瓊脂中，突變窗篩選出。parC菌株對左氧氟沙星的MIC99高達1.7。對左氧氟沙星的耐藥性增加。然而，對莫西沙星的MIC99值差異不大，故拜復樂仍對耐左氧氟沙星的parC菌株保持敏感。莫西沙星對耐左氧氟沙星的parC突變菌株仍然有效臨床療效安全性抗菌作用抗菌藥物病原體患者感染耐藥性抵抗力123合理應用抗菌藥物需關注的藥理基礎理論了解抗菌藥物特點合理選擇抗菌藥物抗菌作用PK/PD參考指南推薦，拜復樂治療CAP有絕對優(yōu)勢兼顧特殊人群用藥安全性和經(jīng)濟學特性抗菌藥物三角理論楊帆。中國急救醫(yī)學。2011年第8期第673頁-676頁。權威指南的意義由多學科專家基于循證醫(yī)學原則共同制定充分考慮病原體構成與耐藥性變遷各類抗菌藥物藥效學、藥動學和安全性差異衛(wèi)生經(jīng)濟學減緩耐藥上升趨勢、保留后備藥物經(jīng)常更新彌補藥品說明書適應癥的時間、立場、比較對象局限性經(jīng)驗性治療選擇最強效藥物能減少耐藥；選藥抗菌譜應針對社區(qū)呼吸道感染的常見病原菌，耐藥菌株和非典型病原體，而很少影響正常菌群；抗生素選擇應根據(jù)當?shù)啬退幥闆r；PK/PD是選擇藥物的重要參數(shù)，以使藥物迅速殺菌，優(yōu)化治療結果；合理的抗菌治療應防止耐藥率的增加或新出現(xiàn)耐藥呼吸道感染適當?shù)某跏冀?jīng)驗治療遵循以下原則：社區(qū)呼吸道感染患者，指南主要推薦β-內酰胺類、大環(huán)內酯類、氨基糖苷類、呼吸喹諾酮類我國社區(qū)呼吸道感染常用抗菌藥物種類人群初始經(jīng)驗性治療的抗菌藥物選擇青壯年、無基礎疾病患者青霉素類；多西環(huán)素；大環(huán)內酯類；一代或二代頭孢；呼吸喹諾酮類（左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星等品種明顯增強了肺炎鏈球菌等呼吸道感染常見病原菌的抗菌活性，同時對肺炎支原體、肺炎衣原體等非典型病原體也有良好抗菌活性，也被稱為"呼吸氟喹諾酮類"）老年人或有基礎疾病患者二代頭孢菌素單用或聯(lián)合大環(huán)內酯類；β內酰胺類/β內酰胺酶抑制劑單用或聯(lián)合大環(huán)內酯類；呼吸喹諾酮類需入院治療、但不必收住ICU的患者靜脈注射二代頭孢單用或聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內酯類；靜脈注射呼吸喹諾酮類；靜脈注射β內酰胺類/β內酰胺酶抑制劑單用或聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內酯類；頭孢噻肟、頭孢曲松單用或聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內酯類需入住ICU的重癥患者無銅綠假單胞菌感染危險因素頭孢曲松或頭孢噻肟聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內酯類；靜脈注射呼吸喹諾酮類聯(lián)合氨基糖苷類；靜脈注射β內酰胺類/β內酰胺酶抑制劑聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內酯類；厄他培南聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內酯類有銅綠假單胞菌感染危險因素具有抗假單胞菌活性的β內酰胺類抗生素；聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內酯類，必要時可同時聯(lián)用氨基糖苷類；具有抗假單胞菌活性的β內酰胺類抗生素聯(lián)合靜脈注射喹諾酮類；靜脈注射環(huán)丙沙星或左旋氧氟沙星聯(lián)合氨基糖苷類中華醫(yī)學會呼吸病學分會。中華結核和呼吸雜志。2006;29(10):651-655.CAP概述社區(qū)獲得性肺炎(CAP)指社區(qū)環(huán)境中機體受微生物感染而發(fā)生的肺炎包括在社區(qū)感染，尚在潛伏期，因其他原因住院后而發(fā)病的肺炎威脅人類健康的感染性疾病之一，引起臨床廣泛關注中國CAP流行病學調查結果2003.12-2004.11我國社區(qū)獲得性肺炎患者病原體檢測結果1N=126N=63N=56N=40N=62劉又寧等。中華結核和呼吸雜志。2006;29(l):3-8.陽性率(%)一項自2003年－2004年我國7個城市12個研究中心，對665例CAP患者病原體監(jiān)測結果，其中610例同時進行細菌與非典型病原體檢測;195例細菌培養(yǎng)陽性患者中有62例合并非典型病原體感染中國肺炎鏈球菌對青霉素耐藥的發(fā)展趨勢耐藥率(%)N=214N=564N=410王輝等，中華結核和呼吸雜志2004年3月第27卷第3期，155-160臨床診斷依據(jù)新近出現(xiàn)的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病癥狀加重，并出現(xiàn)膿性痰；伴或不伴胸痛發(fā)熱肺實變體征和(或)濕性啰音WBC＞10x109／L或＜4x109／L,伴或不伴核左移胸部X線檢查顯示片狀、斑片狀浸潤性陰影或間質性改變，伴或不伴胸腔積液以上1~4項中任何一項加第5項，并除外肺結核、肺部腫瘤、非感染性肺間質性疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸性粒細胞浸潤癥、肺血管炎等,可建立臨床診斷氟喹諾酮在各國CAP指南中的地位始終如一入住ICU的患者：基礎治療方案同住院患者；如懷疑患者存在銅綠假單胞菌感染時，應選用具有抗銅綠假單胞菌抗菌活性的藥物，如環(huán)丙沙星IDSA:美國感染性疾病協(xié)會拜復樂?廣泛覆蓋CAP常見致病菌CAP常見致病菌拜復樂?左氧氟沙星頭孢菌素阿齊霉素革蘭陽性菌肺炎鏈球菌＋＋＋＋金黃色葡萄球菌＋＋±＋革蘭陰性菌流感嗜血桿菌＋＋＋＋卡他莫拉菌＋＋＋＋嗜肺軍團菌＋＋○＋非典型病原體肺炎支原體＋＋－＋衣原體＋＋－＋＋通常臨床有效或敏感菌超過60％；±缺乏臨床試驗或30％－60％敏感菌；－臨床無效或敏感菌少于30％GllbertDN主編，《熱病》2007年第37版.65-70頁拜復樂?有效減少耐藥菌株的產(chǎn)生耐藥率(%)張秀珍等.中國感染與化療雜志.2007;7(3):164-168

PSSP：青霉素敏感肺炎鏈球菌PISP：青霉素中介肺炎鏈球菌PRSP：青霉素耐藥肺炎鏈球菌拜復樂?治療CAP療效卓越臨床有效率百分比(%)241/258239/280P=0.004FinchRetal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1746-54一項隨機、雙盲、對照性臨床研究，評價口服莫西沙星與口服阿莫西林單用、口服克拉霉素單用或兩者聯(lián)合使用治療628例CAP患者的療效及安全性的結果指南推薦拜復樂?初始治療CAP全面覆蓋CAP常見致病菌減少耐藥菌株產(chǎn)生的抗菌藥臨床療效卓越臨床療效安全性抗菌作用抗菌藥物病原體患者感染耐藥性抵抗力123合理應用抗菌藥物需關注的藥理基礎理論了解抗菌藥物特點合理選擇抗菌藥物抗菌作用PK/PD參考說明書適應癥及指南推薦兼顧特殊人群用藥安全性和經(jīng)濟學特性抗菌藥物三角理論楊帆。中國急救醫(yī)學。2011年第8期第673頁-676頁。汪復等主編。實用抗感染治療學。人民衛(wèi)生出版社。2005年第1版抗菌藥物分類常用抗菌藥物代謝途徑對特殊人群用藥的影響青霉素類阿莫西林60%給藥量自尿中排出，部分經(jīng)膽汁排泄在新生兒和老年人、嚴重腎功能減退患者中的半衰期延長頭孢菌素類一代頭孢頭孢拉啶主要自尿中排出，少量自膽汁排出老人及腎功能減退患者需減少給藥劑量或延長給藥時間二代頭孢頭孢呋辛給藥量的89%以原形經(jīng)腎臟排出腎功能減退患者需要根據(jù)肌酐清除率調整給藥劑量三代頭孢頭孢他啶以原形經(jīng)腎小球濾過，24小時內排出給藥量的80-90%腎功能中度或嚴重損害時需要調整給藥劑量四代頭孢頭孢吡肟幾乎全部經(jīng)腎臟排泄，主要經(jīng)腎小球濾過腎功能不全患者需要調整給藥劑量，肝功能不全患者無需調整劑量碳青霉烯類亞胺培南主要經(jīng)腎小球濾過和腎小管分泌排泄肝功能減退患者、兒童需調整給藥劑量各類抗菌藥物對特殊人群用藥的影響(1)抗菌藥物分類常用抗菌藥物代謝途徑對特殊人群的影響大環(huán)內酯類阿奇霉素主要以原形自膽管，小部分自尿中排出腎功能不全患者無需調整劑量，輕、中度肝硬化患者僅短療程(3-5天)用藥無需調整給藥劑量羅紅霉素以原形及5個代謝產(chǎn)物從膽管、肺及尿中排出老年人、輕、中度肝腎損害無需調整劑量，肝硬化患者慎用氨基糖苷類妥布霉素主要經(jīng)腎小球濾過排泄，月10%的藥物由腎外途徑排出兒童需要調整劑量，孕婦及麻醉藥成癮者需增加劑量慶大霉素以活性型由腎臟排出，主要經(jīng)過腎小球濾過腎功能減退患者需要調整劑量氟喹諾酮類左氧氟沙星主要經(jīng)腎代謝，87%的給藥量自尿中以原形排出腎功能減退患者需根據(jù)血肌酐清除率調整劑量莫西沙星給藥量的25%以原形經(jīng)糞便排泄，20%經(jīng)腎臟排泄輕、中度肝功能損傷患者，包括尿毒癥在內的腎功能不全患者均無需調整劑量汪復等主編。實用抗感染治療學。人民衛(wèi)生出版社。