教學第16章-meta-分析課件

2022/11/261Meta分析Meta-analysis第十六章廣東醫(yī)學院公衛(wèi)學院流行病與統(tǒng)計教研室2022/11/221Meta分析Meta-analysi2022/11/262第一節(jié)Meta分析的基本原理2022/11/222第一節(jié)Meta分析的基本原理2022/11/263實例一

七個阿斯匹林預防心肌梗死的研究資料（取自FleissJL的資料）2022/11/223實例一七個阿斯匹林預防心肌梗死2022/11/264女童掌骨Ⅱ皮質厚度的11個研究

實例二方積乾.醫(yī)學統(tǒng)計學與電腦實驗.第二版.上?？茖W技術出版社,2001,349-350.2022/11/224女童掌骨Ⅱ皮質厚度的11個研究實例二2022/11/265傳統(tǒng)文獻綜述存在的兩個問題：多個研究的質量不相同；各個研究的樣本含量的大小(權重)不相等傳統(tǒng)文獻綜述的方法很難保證研究結果的真實性、可靠性和科學性，尤其當多個研究的結果不一致時，讓人容易產生困惑或誤解。傳統(tǒng)文獻綜述的主要問題2022/11/225傳統(tǒng)文獻綜述存在的兩個問題：傳統(tǒng)文獻綜2022/11/266

匯總相同研究目的的多個研究結果，并分析評價其合并效應量的一系列過程，即通過綜合多個研究結果而提供一個量化的平均效果或聯系來回答問題。Meta分析的基本思想2022/11/226匯總相同研究目的的多個研究結果2022/11/267一、Meta分析概述Meta分析的概念最早源于Fisher1920年提出的“合并P值”的思想1955年Beecher首次給出初步的概念1976年心理學家Glass將通過合并統(tǒng)計量對文獻進行綜合研究的方法命名為“Meta-Analysis”80年代末傳入我國，國內部分研究者也將其譯為“薈萃分析”、“元分析”、“匯總分析”等。但無論何種中文譯名都有不足之處。因此，很多學者建議仍然使用“Meta分析”這一名稱。2022/11/227一、Meta分析概述Meta分析的概念2022/11/268Meta分析的概念有廣義和狹義之分廣義Meta分析是對具有共同研究目的的多個研究進行綜合分析的一系列過程，包括提出研究問題、檢索相關文獻、制定文獻的納入和排除標準、匯總基本信息、綜合分析并報告結果等。狹義Meta分析僅是一種單純的合并統(tǒng)計量的統(tǒng)計學方法2022/11/228Meta分析的概念有廣義和狹義之分2022/11/269Meta分析的目的對多個同類獨立研究的結果進行匯總和合并分析，以達到增大樣本含量，提高檢驗效能的目的，尤其是當多個研究結果不一致或都沒有統(tǒng)計學意義時，采用Meta分析可得到更加接近真實情況的統(tǒng)計分析結果。

2022/11/229Meta分析的目的2022/11/2610二、Meta分析的基本步驟提出問題，制定研究計劃檢索相關文獻篩選納入文獻提取納入文獻的數據信息納入文獻的質量評價資料的統(tǒng)計學分析敏感性分析報告結果2022/11/2210二、Meta分析的基本步驟提出問題，2022/11/2611提出問題，制定研究計劃系統(tǒng)復習大量文獻，問題一般是臨床研究或流行病學研究中不確定或有爭議的問題根據研究目的，制定研究計劃和方案2022/11/2211提出問題，制定研究計劃2022/11/2612檢索相關文獻（檢索詞、策略、范圍）利用的醫(yī)學數據庫：Medline/Pubmed、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、萬方、維普、CNKI等其他數據庫等參考文獻追溯手工檢索（多途徑、多渠道、最大限度收集資料）2022/11/2212檢索相關文獻（檢索詞、策略、范圍）2022/11/2613篩選納入文獻確定Meta分析的文獻篩選條件，應考慮影響研究的各個方面，包括研究對象的確定、實驗設計方法、干預因素、研究的結局變量或效應變量、樣本含、觀察時間或隨訪年限、公開發(fā)表的時間和語種等等?？煞譃槿綄嵤└鶕}目、摘要初篩，選出可能合格者閱讀全文，納入肯定合格者不肯定者繼續(xù)收集資料，如與作者聯系，補充資料2022/11/2213篩選納入文獻2022/11/2614提取數據信息設計資料提取表格（匯總方便）提取的主要內容：文獻來源(試驗名稱、作者、出處等)質量資料(盲法、隨訪等)基線資料(年齡、性別、嚴重度、病程等)干預措施資料(治療方法、劑量、療程，對照措施等)結局資料(死亡、殘廢、事件數等)2022/11/2214提取數據信息2022/11/2615評價納入文獻的質量評價內容舉例：是否描述了隨機分組的方法？是否采用盲法判斷療效？失訪、退出情況？所納入文獻的質量高低直接關系到Meta分析的質量。2022/11/2215評價納入文獻的質量2022/11/2616資料的統(tǒng)計學分析是Meta分析區(qū)別于傳統(tǒng)文獻綜述的主要特征統(tǒng)計分析的主要過程包括：確定資料類型同質性檢驗（異質性性檢驗）選擇模型計算合并效應量合并效應量的檢驗（可信區(qū)間、z檢驗）2022/11/2216資料的統(tǒng)計學分析2022/11/2617敏感性分析是評價Meta分析結果穩(wěn)定性和可靠性常用方法選擇不同統(tǒng)計模型時，效應合并值的差異剔除質量較差的文獻前后，結論的差異對文獻分層前后，結論的差異改變納入和剔除標準前后，結論的差異2022/11/2217敏感性分析2022/11/2618報告結果Meta分析完成后，不僅報告統(tǒng)計分析結果，而且要報告整個過程的全部內容：主要有課題研究背景和對象資料的檢索方法統(tǒng)計分析方法及圖示結果和討論等若干部分從本質上講，Meta分析屬于觀察性研究，如何解釋其分析結果應該謹慎，不能將結果絕對化2022/11/2218報告結果2022/11/2619

總結報告研究結果(線寬表示其95%CI)研究結果點估計值,其大小代表該研究在Meta分析中的權重無效應線各個研究合并后的效應估計))2022/11/2219總結報告研2022/11/2620固定效應模型隨機效應模型第二節(jié)Meta分析的基本統(tǒng)計方法2022/11/2220固定效應模型第二節(jié)Meta分析的2022/11/2621固定效應模型假設各獨立研究是來自同一總體的樣本，各研究的效應值只是對總體參數的一次估計（實現）各研究的差異只由抽樣誤差引起不同研究間的變異很小，各研究方差相等2022/11/2221固定效應模型2022/11/2622隨機效應模型假定各研究來自不同的總體各研究間變異較大每個研究有其相應的總體參數，Meta分析的合并效應值是多個不同總體參數的加權平均2022/11/2222隨機效應模型2022/11/2623選擇哪一種統(tǒng)計模型？

同質性檢驗

(testsforhomogeneity)

又稱異質性檢驗

(testsforheterogeneity)用假設檢驗的方法檢驗多個獨立研究是否具有同質性(異質性)。2022/11/2223選擇哪一種統(tǒng)計模型？2022/11/2624同質性檢驗Meta分析過程必須對多個研究的結果進行同質性分析，盡可能地找到導致異質的原因，并有效解釋。按醫(yī)學統(tǒng)計學原理，只有同質的資料才能進行合并、比較、分析。反之，則不能。2022/11/2224同質性檢驗2022/11/2625若同質性檢驗檢驗結果為P>0.05時，多個研究具有同質性，可選擇固定效應模型(fixedeffectmodel)；若多個研究結果為P≤0.05時，多個研究不具有同質性，首先應進行異質性分析和處理，若仍無法消除異質性的資料，可選擇隨機效應模型(randomeffectmodel)。同質性檢驗（Q）2022/11/2225若同質性檢驗檢驗結果為P>0.05時2022/11/2626異質性的處理解釋：亞組分析、Meta-回歸（自學）不進行結果的定量合并：只做定性的描述分析忽略：采用固定相應模型(fixedeffectsmodel)說明原因：采用隨機相應模型(randomeffectsmodel)2022/11/2226異質性的處理解釋：2022/11/2627一、連續(xù)型變量資料的Meta分析

（一）固定效應模型（二）隨機效應模型2022/11/2227一、連續(xù)型變量資料的Meta分析2022/11/2628【例題】關于某減肥藥效果的研究，很多文獻進行了報道。但這些文獻的結論不一致，且各研究的樣本含量均較小?，F收集了研究對象為45歲至55歲的健康女性、治療時間為一個療程、效應指標為體重指數BMI的研究文獻6篇，且均為隨機對照設計，提取的數據結果見下表。試綜合評價該藥物能否降低該年齡段健康女性的BMI。2022/11/2228【例題】關于某減肥藥效果的研究，很多2022/11/26292022/11/22292022/11/2630分析該研究資料是連續(xù)型變量，其效應變量采用標準化均數差（standardizedmeandifference，SMD）。標準化均數差可以消除研究間絕對值大小和測量單位不同的影響。需要根據同質性檢驗的結果來確定統(tǒng)計分析模型固定效應模型隨機效應模型2022/11/2230分析2022/11/2631【統(tǒng)計分析過程】1.計算每個研究的標準化均數差

di

式中，為研究的實驗組和對照組的樣本均數，n1、n2為樣本含量，S1、S2為樣本的標準差，Spi是兩個樣本的合并標準差。2022/11/2231【統(tǒng)計分析過程】2022/11/26322022/11/22322022/11/26332.計算各研究權重（wi）

3.同質性檢驗(testsforhomogeneity)2022/11/22332.計算各研究權重（wi）2022/11/2634同質性檢驗（1）建立假設，確定檢驗水準H0：6項研究總體效應值相同H1：各研究總體效應值不完全相同（2）計算檢驗統(tǒng)計量Q(同質性檢驗)2022/11/2234同質性檢驗（1）建立假設，確定檢驗水2022/11/2635同質性檢驗（3）確定P值，作出統(tǒng)計推斷H0成立時，Q服從自由度為k-1的分布（k為納入研究的個數），Q值越大，其所對應P值越小。本例,P>0.05，不拒絕H0，尚不能認為各研究總體效應值不同。2022/11/2235同質性檢驗（3）確定P值，作出統(tǒng)計推2022/11/26364.計算合并的效應值及其95%可信區(qū)間因同質性檢驗無統(tǒng)計學意義，選用固定效應模型合并效應值：合并的效應值為:合并的效應值的95％可信區(qū)間為:合并的效應值的95%可信區(qū)間沒有包括0，表明其與0的差異有統(tǒng)計學意義，可以認為治療組的BMI低于對照組2022/11/22364.計算合并的效應值及其95%可信2022/11/2637一、連續(xù)型變量資料的Meta分析

（一）固定效應模型（二）隨機效應模型2022/11/2237一、連續(xù)型變量資料的Meta分析2022/11/2638隨機效應模型是一種對異質性資料進行Meta分析的方法該法不能控制混雜、也不能校正偏倚或減少異質性，更不能消除產生異質性的原因。隨機效應模型多采用D-L法

(DerSimonian&Laird法)2022/11/2238隨機效應模型是一種對異質性資料進行M2022/11/2639D-L法不僅可用于數值變量資料，也適用于分類變量資料。D-L法主要是對權重進行校正，即將各式中的按下式進行計算：其中D按下式計算：2022/11/2239D-L法不僅可用于數值變量資料，也適2022/11/2640D-L法是通過增大小樣本資料的權重，減少大樣本資料的權重來處理資料間的異質性。謹慎使用隨機效應模型，對其結論也應當較為委婉。2022/11/2240D-L法是通過增大小樣本資料的權重，2022/11/2641連續(xù)型變量的資料效應變量的計算可選用：加權均數差

(WMD)通過加權的方法消除多個研究絕對值大小的影響，比較實際地反映實驗的效應值。標準化均數差(SMD)

可以消除研究間絕對值大小和不同研究測量單位不同的影響。2022/11/2241連續(xù)型變量的資料效應變量的計算可選用2022/11/2642二、分類變量的Meta分析

（一）固定效應模型（二）隨機效應模型2022/11/2242二、分類變量的Meta分析2022/11/2643Peto法【例題】

近年來，臨床上進行了一些重組人體組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）與鏈激酶（SK）和尿激酶（UK）治療肺動脈栓塞（PTE）的療效比較研究，希望證明rt-PA的療效確實優(yōu)于SK/UK，但結論卻不一致。資料見下表。固定效應模型2022/11/2243Peto法固定效應模型2022/11/26442022/11/22442022/11/26452022/11/22452022/11/2646統(tǒng)計分析過程1.計算每個研究的ORi

2.計算每個研究中事件發(fā)生數的期望值Ei2022/11/2246統(tǒng)計分析過程2022/11/26473.計算每個研究中某事件發(fā)生數的方差Vi2022/11/22473.計算每個研究中某事件發(fā)生數的方2022/11/26484.同質性檢驗（1）建立假設，確定檢驗水準H0：5個納入研究總體效應水平相同H1：各研究總體效應水平不完全相同

（2）計算檢驗統(tǒng)計量Q：2022/11/22484.同質性檢驗2022/11/2649同質性檢驗（3）確定P值，作出統(tǒng)計推斷以納入研究數k-1=4為自由度查界值表本例Q<=9.49，P>0.05，不拒絕H0，說明各研究總體效應值同質，故選擇固定效應模型進行分析。2022/11/2249同質性檢驗（3）確定P值，作出統(tǒng)計推2022/11/26505.計算合并ORp6.可信區(qū)間ORp的95%可信區(qū)間為ORp的95%可信區(qū)間為（0.62，4.40），該區(qū)間包含1，說明不同藥物間療效差異無顯著性。2022/11/22505.計算合并ORp2022/11/2651二、分類變量的Meta分析

（一）固定效應模型（二）隨機效應模型2022/11/2251二、分類變量的Meta分析2022/11/2652隨機效應模型2022/11/2252隨機效應模型2022/11/2653統(tǒng)計分析過程1.計算每個研究的ORi2022/11/2253統(tǒng)計分析過程2022/11/26542.用M-H法估計ORM-H值本例中2022/11/22542.用M-H法估計ORM-H值2022/11/26553.同質性檢驗（1）建立假設，確立檢驗水準H0：7項研究總體效應值相同H1：各研究總體效應值不完全相同

a=0.05（2）計算檢驗統(tǒng)計量Q2022/11/22553.同質性檢驗2022/11/2656同質性檢驗（3）確定P值，作出統(tǒng)計推斷，P<0.05，拒絕H0，說明各研究項目總體效應值不完全相同，各研究之間不同質，故可以選擇隨機效應模型進行分析。2022/11/2256同質性檢驗（3）確定P值，作出統(tǒng)計推2022/11/26574.計算校正因子D

若Q<k-1，則D=0；反之，按照下式計算D5.用D-L法計算權重2022/11/22574.計算校正因子D2022/11/26586.用D-L法計算合并的OR值ORDL

7.計算ORDL95%可信區(qū)間由于本例ORDL95%可信區(qū)間（1.63，3.95）不包括1，說明尿激酶治療腦梗塞的療效高于對照組。2022/11/22586.用D-L法計算合并的OR值OR2022/11/2659Meta分析中的可信區(qū)間可信區(qū)間(confidenceinterval，CI)是按一定的概率估計總體參數(總體均數、總體率)所在的范圍(區(qū)間)，如：95%的CI，是指該范圍(區(qū)間)包含總體參數的可能性為95%。可信區(qū)間有估計總體參數和假設檢驗兩個用途在Meta分析中，常用可信區(qū)間進行假設檢驗:95%的可信區(qū)間與為0.05的假設檢驗等價

99%的可信區(qū)間與為0.01的假設檢驗等價。2022/11/2259Meta分析中的可信區(qū)間可信區(qū)間(2022/11/2660若選擇WMD或SMD為合并統(tǒng)計量時，其95%CI與假設檢驗的關系如下：若其95%CI包含了0，等價于P>0.05，即合并統(tǒng)計量無統(tǒng)計學意義。若其95%CI的上下限均大于0或均小于0，等價于P<0.05，即合并效應量有統(tǒng)計學意義。WMD和SMD的可信區(qū)間2022/11/2260若選擇WMD或SMD為合并統(tǒng)計量時，2022/11/2661WMD與SMD的森林圖示意0等效線無統(tǒng)計學意義試驗組<對照組試驗組>對照組2022/11/2261WMD與SMD的森林圖示意2022/11/2662OR與RR的可信區(qū)間若選擇OR或RR為合并統(tǒng)計量時，其95%的可信區(qū)間與假設檢驗的關系如下：若其95%CI包含了1，等價于P>0.05，即合并統(tǒng)計量無統(tǒng)計學意義。若其95%CI的上下限均大于1或均小于1，等價于P<0.05，即合并效應量有統(tǒng)計學意義。2022/11/2262OR與RR的可信區(qū)間若選擇OR或RR2022/11/2663RR與OR的森林圖示意1無效線研究因素與疾病無關研究因素是疾病的保護因素研究因素是疾病的危險因素2022/11/2263RR與OR的森林圖示意2022/11/2664第三節(jié)Meta分析應注意的問題Meta分析中偏倚的識別和控制發(fā)表偏倚（publicationbias）

是指有統(tǒng)計學意義的研究結果較無統(tǒng)計學意義或無效的研究結果被報告和發(fā)表的可能性大，提高或夸大了實驗效應量及危險因素的關聯強度，而引發(fā)的偏倚。產生原因研究者認為無統(tǒng)計學意義的研究意義不大，不發(fā)表或推遲發(fā)表作為雜志編輯則更有可能對此類研究不予以發(fā)表2022/11/2264第三節(jié)Meta分析應注意的問題M2022/11/2665發(fā)現和估計發(fā)表偏倚的方法漏斗圖（funnelplots）分析失效安全數（fail-savenumber）法2022/11/2265發(fā)現和估計發(fā)表偏倚的方法2022/11/2666漏斗圖的用途漏斗圖主要用于觀察Meta分析結果是否存在偏倚，如發(fā)表偏倚或其他偏倚。如果資料存在偏倚，會出現不對稱的漏斗圖，不對稱越明顯，偏倚程度也就越大。漏斗圖的不對稱性主要與發(fā)表偏倚有關，但也可能存在其他原因。2022/11/2266漏斗圖的用途漏斗圖主要用于觀察Met2022/11/2667針灸治療中風的49個試驗的漏斗圖分析

（TangTL,1999）如果Meta分析中沒有偏倚，圖形構成一個對稱的倒置“漏斗”；如果圖形呈現明顯的不對稱，表明偏倚可能存在(見右圖)樣本量小的研究結果通常分散在圖形底部很寬的范圍內樣本量大的研究結果集中在圖形上部一個較窄的范圍內漏斗圖分析2022/11/2267針灸治療中風的49個試驗的漏斗圖分析2022/11/2668

定義

Meta分析中計算需多少陰性研究結果的報告才能使結論逆轉

用途

估計發(fā)表偏移的程度

P為0.05和0.01時計算公式：

失效安全數

意義

失效安全數,說明Meta分析的結果越穩(wěn)定,結論

被推翻的可能性研究個數各個獨立研究的Ｚ值2022/11/2268定義Meta分析中計算需多2022/11/2669例如，一個有10項研究的Meta分析，各研究的z的合計為11.28，則其P為0.05時的失效安全數為：說明該研究結論在P=0.05水平，要使研究結果發(fā)生逆轉，需要有39個陰性研究結果2022/11/2269例如，一個有10項研究的Meta分析2022/11/2670文獻庫偏倚（databasebias）指由于選擇檢索的文獻數據庫不全，在獲得需要文獻時所產生的偏倚。采用多渠道，多種數據庫資源交叉檢索，可有效減少文獻偏倚納入標準偏倚（inclusioncriteriabias）

納入標準人為確定，是否合適沒有一個評價標準來衡量。用這個納入標準決定備選研究的納入與否，可能會引入偏倚。制定客觀嚴密的納入標準可以減少納入標準偏倚2022/11/2270文獻庫偏倚（databasebia2022/11/2671篩選者偏倚（selectorbias）文獻篩選者對納入標準的把握和理解，以及篩選過程中篩選者主觀意愿都會影響對備選研究文獻的取舍，從而增加了偏倚。嚴格執(zhí)行納入標準及采用盲法篩選都是有效減少篩選者偏倚的措施。

2022/11/2271篩選者偏倚（selectorbia2022/11/2672二、Meta分析應注意的問題1.所有類型資料的Meta分析都采用相同的基本步驟選用適當的統(tǒng)計模型，估計合并效應量并進行假設檢驗。根據同質性檢驗結果，選擇分析模型固定效應模型隨機效應模型2022/11/2272二、Meta分析應注意的問題1.所2022/11/26732.納入研究的質量指在Meta分析的各個環(huán)節(jié)中防止和減少系統(tǒng)誤差和隨機誤差的程度選擇偏倚：即所謂是否真正做到了隨機選擇研究對象實施偏倚：關注隨機對照試驗的比較組之間在非處理因素是否一致失訪偏倚：是否存在因病例失訪所致的系統(tǒng)差異測量偏倚：在療效判定或研究指標的觀察上是否采用一些減少誤差的方法如盲法等。2022/11/22732.納入研究的質量2022/11/26743.合并效應量實際上是多個納入研究效應量的加權平均值，是反映群體特征的水平在推廣應用Meta分析的結果時，須注意到個體干預對象特征及其生物學的變異、干預實施的場所、干預措施及依從性、輔助治療的使用情況等對應用結果產生的影響。2022/11/22743.合并效應量實際上是多個納入研究2022/11/26754.Meta分析的結論僅僅是對現有納入研究進行綜合分析得出的應不斷收集新的研究資料，及時更新2022/11/22754.Meta分析的結論僅僅是對現有2022/11/2676Meta分析的用途

2022/11/2276Meta分析的用途2022/11/2677提高統(tǒng)計學檢驗效能（樣本含量增大）解決單個研究間的矛盾，評價結果的一致性用統(tǒng)計學方法進行定量綜合評價改善對效應量的估計多個研究結果在程度及方向上存在差異，Meta可估計各研究效應量的平均水平，以利于明確結論解決既往單個研究未明確的新問題提出新問題和思路例如在對幾種降壓藥的遠期療效進行評價時，亞組分析發(fā)現“中青年女性用藥物降血壓對健康不一定有利”

2022/11/2277提高統(tǒng)計學檢驗效能（樣本含量增大）2022/11/2678Meta分析森林圖

2022/11/2278Meta分析森林圖

2022/11/2679實例一

七個阿斯匹林預防心肌梗死的研究資料（取自FleissJL的資料）2022/11/2279實例一七個阿斯匹林預防心肌梗2022/11/2680森林圖M-H法2022/11/2280森林圖M-H法2022/11/2681女童掌骨Ⅱ皮質厚度的11個研究

實例二方積乾.醫(yī)學統(tǒng)計學與電腦實驗.第二版.上海科學技術出版社,2001,349-350.2022/11/2281女童掌骨Ⅱ皮質厚度的11個研究實例2022/11/2682森林圖（WMD法）2022/11/2282森林圖（WMD法）2022/11/2683森林圖（SMD法）2022/11/2283森林圖（SMD法）2022/11/2684Meta分析Meta-analysis第十六章廣東醫(yī)學院公衛(wèi)學院流行病與統(tǒng)計教研室2022/11/221Meta分析Meta-analysi2022/11/2685第一節(jié)Meta分析的基本原理2022/11/222第一節(jié)Meta分析的基本原理2022/11/2686實例一

七個阿斯匹林預防心肌梗死的研究資料（取自FleissJL的資料）2022/11/223實例一七個阿斯匹林預防心肌梗死2022/11/2687女童掌骨Ⅱ皮質厚度的11個研究

實例二方積乾.醫(yī)學統(tǒng)計學與電腦實驗.第二版.上?？茖W技術出版社,2001,349-350.2022/11/224女童掌骨Ⅱ皮質厚度的11個研究實例二2022/11/2688傳統(tǒng)文獻綜述存在的兩個問題：多個研究的質量不相同；各個研究的樣本含量的大小(權重)不相等傳統(tǒng)文獻綜述的方法很難保證研究結果的真實性、可靠性和科學性，尤其當多個研究的結果不一致時，讓人容易產生困惑或誤解。傳統(tǒng)文獻綜述的主要問題2022/11/225傳統(tǒng)文獻綜述存在的兩個問題：傳統(tǒng)文獻綜2022/11/2689

匯總相同研究目的的多個研究結果，并分析評價其合并效應量的一系列過程，即通過綜合多個研究結果而提供一個量化的平均效果或聯系來回答問題。Meta分析的基本思想2022/11/226匯總相同研究目的的多個研究結果2022/11/2690一、Meta分析概述Meta分析的概念最早源于Fisher1920年提出的“合并P值”的思想1955年Beecher首次給出初步的概念1976年心理學家Glass將通過合并統(tǒng)計量對文獻進行綜合研究的方法命名為“Meta-Analysis”80年代末傳入我國，國內部分研究者也將其譯為“薈萃分析”、“元分析”、“匯總分析”等。但無論何種中文譯名都有不足之處。因此，很多學者建議仍然使用“Meta分析”這一名稱。2022/11/227一、Meta分析概述Meta分析的概念2022/11/2691Meta分析的概念有廣義和狹義之分廣義Meta分析是對具有共同研究目的的多個研究進行綜合分析的一系列過程，包括提出研究問題、檢索相關文獻、制定文獻的納入和排除標準、匯總基本信息、綜合分析并報告結果等。狹義Meta分析僅是一種單純的合并統(tǒng)計量的統(tǒng)計學方法2022/11/228Meta分析的概念有廣義和狹義之分2022/11/2692Meta分析的目的對多個同類獨立研究的結果進行匯總和合并分析，以達到增大樣本含量，提高檢驗效能的目的，尤其是當多個研究結果不一致或都沒有統(tǒng)計學意義時，采用Meta分析可得到更加接近真實情況的統(tǒng)計分析結果。

2022/11/229Meta分析的目的2022/11/2693二、Meta分析的基本步驟提出問題，制定研究計劃檢索相關文獻篩選納入文獻提取納入文獻的數據信息納入文獻的質量評價資料的統(tǒng)計學分析敏感性分析報告結果2022/11/2210二、Meta分析的基本步驟提出問題，2022/11/2694提出問題，制定研究計劃系統(tǒng)復習大量文獻，問題一般是臨床研究或流行病學研究中不確定或有爭議的問題根據研究目的，制定研究計劃和方案2022/11/2211提出問題，制定研究計劃2022/11/2695檢索相關文獻（檢索詞、策略、范圍）利用的醫(yī)學數據庫：Medline/Pubmed、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、萬方、維普、CNKI等其他數據庫等參考文獻追溯手工檢索（多途徑、多渠道、最大限度收集資料）2022/11/2212檢索相關文獻（檢索詞、策略、范圍）2022/11/2696篩選納入文獻確定Meta分析的文獻篩選條件，應考慮影響研究的各個方面，包括研究對象的確定、實驗設計方法、干預因素、研究的結局變量或效應變量、樣本含、觀察時間或隨訪年限、公開發(fā)表的時間和語種等等?？煞譃槿綄嵤└鶕}目、摘要初篩，選出可能合格者閱讀全文，納入肯定合格者不肯定者繼續(xù)收集資料，如與作者聯系，補充資料2022/11/2213篩選納入文獻2022/11/2697提取數據信息設計資料提取表格（匯總方便）提取的主要內容：文獻來源(試驗名稱、作者、出處等)質量資料(盲法、隨訪等)基線資料(年齡、性別、嚴重度、病程等)干預措施資料(治療方法、劑量、療程，對照措施等)結局資料(死亡、殘廢、事件數等)2022/11/2214提取數據信息2022/11/2698評價納入文獻的質量評價內容舉例：是否描述了隨機分組的方法？是否采用盲法判斷療效？失訪、退出情況？所納入文獻的質量高低直接關系到Meta分析的質量。2022/11/2215評價納入文獻的質量2022/11/2699資料的統(tǒng)計學分析是Meta分析區(qū)別于傳統(tǒng)文獻綜述的主要特征統(tǒng)計分析的主要過程包括：確定資料類型同質性檢驗（異質性性檢驗）選擇模型計算合并效應量合并效應量的檢驗（可信區(qū)間、z檢驗）2022/11/2216資料的統(tǒng)計學分析2022/11/26100敏感性分析是評價Meta分析結果穩(wěn)定性和可靠性常用方法選擇不同統(tǒng)計模型時，效應合并值的差異剔除質量較差的文獻前后，結論的差異對文獻分層前后，結論的差異改變納入和剔除標準前后，結論的差異2022/11/2217敏感性分析2022/11/26101報告結果Meta分析完成后，不僅報告統(tǒng)計分析結果，而且要報告整個過程的全部內容：主要有課題研究背景和對象資料的檢索方法統(tǒng)計分析方法及圖示結果和討論等若干部分從本質上講，Meta分析屬于觀察性研究，如何解釋其分析結果應該謹慎，不能將結果絕對化2022/11/2218報告結果2022/11/26102

總結報告研究結果(線寬表示其95%CI)研究結果點估計值,其大小代表該研究在Meta分析中的權重無效應線各個研究合并后的效應估計))2022/11/2219總結報告研2022/11/26103固定效應模型隨機效應模型第二節(jié)Meta分析的基本統(tǒng)計方法2022/11/2220固定效應模型第二節(jié)Meta分析的2022/11/26104固定效應模型假設各獨立研究是來自同一總體的樣本，各研究的效應值只是對總體參數的一次估計（實現）各研究的差異只由抽樣誤差引起不同研究間的變異很小，各研究方差相等2022/11/2221固定效應模型2022/11/26105隨機效應模型假定各研究來自不同的總體各研究間變異較大每個研究有其相應的總體參數，Meta分析的合并效應值是多個不同總體參數的加權平均2022/11/2222隨機效應模型2022/11/26106選擇哪一種統(tǒng)計模型？

同質性檢驗

(testsforhomogeneity)

又稱異質性檢驗

(testsforheterogeneity)用假設檢驗的方法檢驗多個獨立研究是否具有同質性(異質性)。2022/11/2223選擇哪一種統(tǒng)計模型？2022/11/26107同質性檢驗Meta分析過程必須對多個研究的結果進行同質性分析，盡可能地找到導致異質的原因，并有效解釋。按醫(yī)學統(tǒng)計學原理，只有同質的資料才能進行合并、比較、分析。反之，則不能。2022/11/2224同質性檢驗2022/11/26108若同質性檢驗檢驗結果為P>0.05時，多個研究具有同質性，可選擇固定效應模型(fixedeffectmodel)；若多個研究結果為P≤0.05時，多個研究不具有同質性，首先應進行異質性分析和處理，若仍無法消除異質性的資料，可選擇隨機效應模型(randomeffectmodel)。同質性檢驗（Q）2022/11/2225若同質性檢驗檢驗結果為P>0.05時2022/11/26109異質性的處理解釋：亞組分析、Meta-回歸（自學）不進行結果的定量合并：只做定性的描述分析忽略：采用固定相應模型(fixedeffectsmodel)說明原因：采用隨機相應模型(randomeffectsmodel)2022/11/2226異質性的處理解釋：2022/11/26110一、連續(xù)型變量資料的Meta分析

（一）固定效應模型（二）隨機效應模型2022/11/2227一、連續(xù)型變量資料的Meta分析2022/11/26111【例題】關于某減肥藥效果的研究，很多文獻進行了報道。但這些文獻的結論不一致，且各研究的樣本含量均較小?，F收集了研究對象為45歲至55歲的健康女性、治療時間為一個療程、效應指標為體重指數BMI的研究文獻6篇，且均為隨機對照設計，提取的數據結果見下表。試綜合評價該藥物能否降低該年齡段健康女性的BMI。2022/11/2228【例題】關于某減肥藥效果的研究，很多2022/11/261122022/11/22292022/11/26113分析該研究資料是連續(xù)型變量，其效應變量采用標準化均數差（standardizedmeandifference，SMD）。標準化均數差可以消除研究間絕對值大小和測量單位不同的影響。需要根據同質性檢驗的結果來確定統(tǒng)計分析模型固定效應模型隨機效應模型2022/11/2230分析2022/11/26114【統(tǒng)計分析過程】1.計算每個研究的標準化均數差

di

式中，為研究的實驗組和對照組的樣本均數，n1、n2為樣本含量，S1、S2為樣本的標準差，Spi是兩個樣本的合并標準差。2022/11/2231【統(tǒng)計分析過程】2022/11/261152022/11/22322022/11/261162.計算各研究權重（wi）

3.同質性檢驗(testsforhomogeneity)2022/11/22332.計算各研究權重（wi）2022/11/26117同質性檢驗（1）建立假設，確定檢驗水準H0：6項研究總體效應值相同H1：各研究總體效應值不完全相同（2）計算檢驗統(tǒng)計量Q(同質性檢驗)2022/11/2234同質性檢驗（1）建立假設，確定檢驗水2022/11/26118同質性檢驗（3）確定P值，作出統(tǒng)計推斷H0成立時，Q服從自由度為k-1的分布（k為納入研究的個數），Q值越大，其所對應P值越小。本例,P>0.05，不拒絕H0，尚不能認為各研究總體效應值不同。2022/11/2235同質性檢驗（3）確定P值，作出統(tǒng)計推2022/11/261194.計算合并的效應值及其95%可信區(qū)間因同質性檢驗無統(tǒng)計學意義，選用固定效應模型合并效應值：合并的效應值為:合并的效應值的95％可信區(qū)間為:合并的效應值的95%可信區(qū)間沒有包括0，表明其與0的差異有統(tǒng)計學意義，可以認為治療組的BMI低于對照組2022/11/22364.計算合并的效應值及其95%可信2022/11/26120一、連續(xù)型變量資料的Meta分析

（一）固定效應模型（二）隨機效應模型2022/11/2237一、連續(xù)型變量資料的Meta分析2022/11/26121隨機效應模型是一種對異質性資料進行Meta分析的方法該法不能控制混雜、也不能校正偏倚或減少異質性，更不能消除產生異質性的原因。隨機效應模型多采用D-L法

(DerSimonian&Laird法)2022/11/2238隨機效應模型是一種對異質性資料進行M2022/11/26122D-L法不僅可用于數值變量資料，也適用于分類變量資料。D-L法主要是對權重進行校正，即將各式中的按下式進行計算：其中D按下式計算：2022/11/2239D-L法不僅可用于數值變量資料，也適2022/11/26123D-L法是通過增大小樣本資料的權重，減少大樣本資料的權重來處理資料間的異質性。謹慎使用隨機效應模型，對其結論也應當較為委婉。2022/11/2240D-L法是通過增大小樣本資料的權重，2022/11/26124連續(xù)型變量的資料效應變量的計算可選用：加權均數差

(WMD)通過加權的方法消除多個研究絕對值大小的影響，比較實際地反映實驗的效應值。標準化均數差(SMD)

可以消除研究間絕對值大小和不同研究測量單位不同的影響。2022/11/2241連續(xù)型變量的資料效應變量的計算可選用2022/11/26125二、分類變量的Meta分析

（一）固定效應模型（二）隨機效應模型2022/11/2242二、分類變量的Meta分析2022/11/26126Peto法【例題】

近年來，臨床上進行了一些重組人體組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）與鏈激酶（SK）和尿激酶（UK）治療肺動脈栓塞（PTE）的療效比較研究，希望證明rt-PA的療效確實優(yōu)于SK/UK，但結論卻不一致。資料見下表。固定效應模型2022/11/2243Peto法固定效應模型2022/11/261272022/11/22442022/11/261282022/11/22452022/11/26129統(tǒng)計分析過程1.計算每個研究的ORi

2.計算每個研究中事件發(fā)生數的期望值Ei2022/11/2246統(tǒng)計分析過程2022/11/261303.計算每個研究中某事件發(fā)生數的方差Vi2022/11/22473.計算每個研究中某事件發(fā)生數的方2022/11/261314.同質性檢驗（1）建立假設，確定檢驗水準H0：5個納入研究總體效應水平相同H1：各研究總體效應水平不完全相同

（2）計算檢驗統(tǒng)計量Q：2022/11/22484.同質性檢驗2022/11/26132同質性檢驗（3）確定P值，作出統(tǒng)計推斷以納入研究數k-1=4為自由度查界值表本例Q<=9.49，P>0.05，不拒絕H0，說明各研究總體效應值同質，故選擇固定效應模型進行分析。2022/11/2249同質性檢驗（3）確定P值，作出統(tǒng)計推2022/11/261335.計算合并ORp6.可信區(qū)間ORp的95%可信區(qū)間為ORp的95%可信區(qū)間為（0.62，4.40），該區(qū)間包含1，說明不同藥物間療效差異無顯著性。2022/11/22505.計算合并ORp2022/11/26134二、分類變量的Meta分析

（一）固定效應模型（二）隨機效應模型2022/11/2251二、分類變量的Meta分析2022/11/26135隨機效應模型2022/11/2252隨機效應模型2022/11/26136統(tǒng)計分析過程1.計算每個研究的ORi2022/11/2253統(tǒng)計分析過程2022/11/261372.用M-H法估計ORM-H值本例中2022/11/22542.用M-H法估計ORM-H值2022/11/261383.同質性檢驗（1）建立假設，確立檢驗水準H0：7項研究總體效應值相同H1：各研究總體效應值不完全相同

a=0.05（2）計算檢驗統(tǒng)計量Q2022/11/22553.同質性檢驗2022/11/26139同質性檢驗（3）確定P值，作出統(tǒng)計推斷，P<0.05，拒絕H0，說明各研究項目總體效應值不完全相同，各研究之間不同質，故可以選擇隨機效應模型進行分析。2022/11/2256同質性檢驗（3）確定P值，作出統(tǒng)計推2022/11/261404.計算校正因子D

若Q<k-1，則D=0；反之，按照下式計算D5.用D-L法計算權重2022/11/22574.計算校正因子D2022/11/261416.用D-L法計算合并的OR值ORDL

7.計算ORDL95%可信區(qū)間由于本例ORDL95%可信區(qū)間（1.63，3.95）不包括1，說明尿激酶治療腦梗塞的療效高于對照組。2022/11/22586.用D-L法計算合并的OR值OR2022/11/26142Meta分析中的可信區(qū)間可信區(qū)間(confidenceinterval，CI)是按一定的概率估計總體參數(總體均數、總體率)所在的范圍(區(qū)間)，如：95%的CI，是指該范圍(區(qū)間)包含總體參數的可能性為95%?？尚艆^(qū)間有估計總體參數和假設檢驗兩個用途在Meta分析中，常用可信區(qū)間進行假設檢驗:95%的可信區(qū)間與為0.05的假設檢驗等價

99%的可信區(qū)間與為0.01的假設檢驗等價。2022/11/2259Meta分析中的可信區(qū)間可信區(qū)間(2022/11/26143若選擇WMD或SMD為合并統(tǒng)計量時，其95%CI與假設檢驗的關系如下：若其95%CI包含了0，等價于P>0.05，即合并統(tǒng)計量無統(tǒng)計學意義。若其95%CI的上下限均大于0或均小于0，等價于P<0.05，即合并效應量有統(tǒng)計學意義。WMD和SMD的可信區(qū)間2022/11/2260若選擇WMD或SMD為合并統(tǒng)計量時，2022/11/26144WMD與SMD的森林圖示意0等效線無統(tǒng)計學意義試驗組<對照組試驗組>對照組2022/11/2261WMD與SMD的森林圖示意2022/11/26145OR與RR的可信區(qū)間若選擇OR或RR為合并統(tǒng)計量時，其95%的可信區(qū)間與假設檢驗的關系如下：若其95%CI包含了1，等價于P>0.05，即合并統(tǒng)計量無統(tǒng)計學意義。若其95%CI的上下限均大于1或均小于1，等價于P<0.05，即合并效應量有統(tǒng)計學意義。2022/11/2262OR與RR的可信區(qū)間若選擇OR或RR2022/11/26146RR與OR的森林圖示意1無效線研究因素與疾病無關研究因素是疾病的保護因素研究因素是疾病的危險因素2022/11/2263RR與OR的森林圖示意2022/11/26147第三節(jié)Meta分析應注意的問題Meta分析中偏倚的識別和控制發(fā)表偏倚（publicationbias）

是指有統(tǒng)計學意義的研究結果較無統(tǒng)計學意義或無效的研究結果被報告和發(fā)表的可能性大，提高或夸大了實驗效應量及危險因素的關聯強度，而引發(fā)的偏倚。產生原因研究者認為無統(tǒng)計學意義的研究意義不大，不發(fā)表或推遲發(fā)表作為雜志編輯則更有可能對此類研究不予以發(fā)表2022/11/2264第三節(jié)Meta分析應注意的問題M2022/11/26148發(fā)現和估計發(fā)表偏倚的方法漏斗圖（funnelplots）分析失效安全數（fail-savenumber）法2022/11/2265發(fā)現和估計發(fā)表偏倚的方法2022/11/26149漏斗圖的用途漏斗圖主要用于觀察Meta分析結果是否存在偏倚，如發(fā)表偏倚或其他偏倚。如果資料存在偏倚，會出現不對稱的漏斗圖，不對稱越明顯，偏倚程度也就越大。漏斗圖的不對稱性主要與發(fā)表偏倚有關，但也可能存在其他原因。2022/11/2266漏斗圖的用途漏斗圖主要用于觀察Met2022/11/26150針灸治療中風的49個試驗的漏斗圖分析

（TangTL,1999）如果Meta分析