《抗老年癡呆藥》課件

治療老年癡呆癥藥1醫(yī)學(xué)PPT治療老年癡呆癥藥1醫(yī)學(xué)PPT老年性癡呆(阿爾茨海默癥,Alzheimersdisease，AD）是CNS的退行性疾病，發(fā)生于60歲以上的老年人(約10%的65歲以上老年人患病)。臨床表現(xiàn)：首先為近期記憶功能障礙，隨后出現(xiàn)持續(xù)性智能減退、判斷推理能力喪失、失語、運(yùn)動(dòng)障礙等2醫(yī)學(xué)PPT老年性癡呆(阿爾茨海默癥,Alzheimersdisea

隨著人類平均壽命的增加，老年性癡呆癥已經(jīng)成為威脅人類晚年生活質(zhì)量的主要疾病之一，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。老年性癡呆癥中有約70%為阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)。3醫(yī)學(xué)PPT隨著人類平均壽命的增加，老年性癡呆癥已經(jīng)成為威脅人4醫(yī)學(xué)PPT4醫(yī)學(xué)PPT阿爾茨海默病

(Alzheimerdisease,AD)病因不明的神經(jīng)系統(tǒng)變性病癡呆最常見的病因Alzheimer(1906)首先描述患病率隨年齡增高而增高患病率性別差異不顯著通常為散發(fā),約5%AD患者有明確家族史AloisAlzheimer(1864~1915)5醫(yī)學(xué)PPT阿爾茨海默病

(Alzheimerdise病灶海馬和新皮層的神經(jīng)元普遍認(rèn)為膽堿能神經(jīng)元退行性病變是造成老年癡呆癥患者認(rèn)知障礙的重要原因之一。6醫(yī)學(xué)PPT病灶海馬和新皮層的神經(jīng)元6醫(yī)學(xué)PPT

至今AD的病因仍未得以闡明，無法研制出特效的治療藥物，因此對(duì)AD的治療一直是臨床的一個(gè)十分棘手的問題。人們普遍認(rèn)為AD的主要原因是膽堿不足，因而膽堿加強(qiáng)劑是目前的主要研究對(duì)象。病因：7醫(yī)學(xué)PPT至今AD的病因仍未得以闡明，無法研制出特效的治療藥病因病因可能與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)：遺傳因素:

家族性Alzheimer病(familialAlzheimerdisease,FAD)為常染色體顯性遺傳

21,14,19,1號(hào)染色體某些基因突變與AD有關(guān)

AD一級(jí)親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高,女性親屬更高環(huán)境因素:

文化程度\吸煙\腦外傷\重金屬接觸史等長(zhǎng)期用雌激素\非甾體抗炎藥8醫(yī)學(xué)PPT病因病因可能與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)：8醫(yī)學(xué)PPT病理特征：-彌漫性腦萎縮，皮質(zhì)(膽堿能)神經(jīng)元丟失-神經(jīng)元間大量老年斑(senileplaques);-胞內(nèi)神經(jīng)原纖維(neurotibrilary)纏結(jié);

Amyloid-peptides沉積ACh和M2受體均減少9醫(yī)學(xué)PPT病理特征：ACh和M2受體均減少9醫(yī)學(xué)PPT10醫(yī)學(xué)PPT10醫(yī)學(xué)PPT-淀粉樣蛋白(A)沉積，Tau蛋白過度磷酸化ACh減少等記憶\認(rèn)知功能障礙\癡呆遺傳因素環(huán)境因素海馬和前腦基底神經(jīng)元脫節(jié)生化改變癥狀病因：兩種假說（p288）11醫(yī)學(xué)PPT-淀粉樣蛋白(A)沉積，Tau蛋白過度磷酸化ACh減少淀粉樣蛋白生成和沉積神經(jīng)炎性斑塊神經(jīng)原纖維纏結(jié)興奮毒性氧化作用細(xì)胞死亡膽堿能缺失12醫(yī)學(xué)PPT淀粉樣蛋白生成和沉積神經(jīng)炎性斑塊神經(jīng)原興奮毒性氧化作用細(xì)胞死藥物治療策略：改善皮質(zhì)ACh神經(jīng)元丟失所致的失憶：

增強(qiáng)ACh能神經(jīng)傳導(dǎo)-中樞AChE抑制劑

-中樞M受體激動(dòng)劑-NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑

13醫(yī)學(xué)PPT藥物治療策略：13醫(yī)學(xué)PPT-中樞AChE抑制劑多奈哌齊

體內(nèi)過程口服吸收良好，生物利用度高，半衰期長(zhǎng)。藥理作用及臨床作用通過抑制AchE而增加中樞Ach的含量。對(duì)中樞的AchE有更高的選擇性和專屬性，能改善清度和中度患者的病情。外周不良反應(yīng)較少。不良反應(yīng)惡心，嘔吐，腹瀉，疲勞，肌肉痙攣14醫(yī)學(xué)PPT-中樞AChE抑制劑14醫(yī)學(xué)PPTDonepezil

Donepezil是腦內(nèi)AChE的可逆性抑制劑，使腦內(nèi)ACh量增加，補(bǔ)充腦細(xì)胞功能。本品效果更強(qiáng)，選擇性更高，且無肝毒性。服用本品的絕大多數(shù)患者，紅細(xì)胞AChE的抑制率大于60%。臨床研究顯示本品的耐受性良好，適合于大多數(shù)輕、中度AD患者的治療。常見的不良反應(yīng)有惡心、腹瀉、疲勞和肌肉痙攣，這些反應(yīng)輕微、短暫，連續(xù)服藥2~3周后自行消失。15醫(yī)學(xué)PPTDonepezilDonepezil是腦內(nèi)AChE-中樞AChE抑制劑利斯地明加蘭他敏石杉?jí)A甲16醫(yī)學(xué)PPT-中樞AChE抑制劑16醫(yī)學(xué)PPT加蘭他敏GalantamineGalantamine主要用于治療輕、中度AD，臨床有效率為60%左右，但沒有肝毒性。

Galantamine對(duì)神經(jīng)元的AChE有高度選擇性，抑制神經(jīng)元及紅細(xì)胞AChE的能力要比抑制血液丁酰膽堿酯酶的能力強(qiáng)50倍，是AChE的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。在膽堿能高度不足的區(qū)域(如突觸后區(qū)域)活性最大，不與蛋白質(zhì)結(jié)合，也不受進(jìn)食和同時(shí)服藥的影響。因此，本品目前在許多國(guó)家被推薦為治療AD的首選藥物。17醫(yī)學(xué)PPT加蘭他敏GalantamineGalantam-中樞M受體激動(dòng)劑占諾美林M1受體激動(dòng)藥。口服易吸收，易通過血腦屏障，大腦皮層和紋狀體攝取量高?？筛纳艫D患者的認(rèn)知能力和行為能力。易引起胃腸和心血管方面的不良反應(yīng)。18醫(yī)學(xué)PPT-中樞M受體激動(dòng)劑18醫(yī)學(xué)PPT占諾美林XanomelineXanomeline是毒蕈堿M1受體選擇性激動(dòng)劑，對(duì)M2，M3，M4，M5受體作用很弱，易透過血腦屏障，且皮質(zhì)和紋狀體的攝取率較高，是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1受體激動(dòng)劑之一.

服用本品后，AD患者的認(rèn)知功能和動(dòng)作行為有明顯改善。但因胃腸不適以及心血管方面的不良反應(yīng)，部分患者中斷治療。19醫(yī)學(xué)PPT占諾美林Xanomeline19醫(yī)學(xué)PPT-中樞M受體激動(dòng)劑米拉美林M受體激動(dòng)藥。能提高中樞膽堿活性，可改善AD患者的認(rèn)知能力。易引起出汗、流涎、惡心、腹瀉等不良反應(yīng)。20醫(yī)學(xué)PPT-中樞M受體激動(dòng)劑20醫(yī)學(xué)PPT米拉美林Milameline

本品是非亞型選擇性部分毒蕈堿受體激動(dòng)劑。與其他毒蕈堿受體激動(dòng)劑相比，本品對(duì)M1和M2受體親和力幾乎相同，且只對(duì)毒蕈堿受體有親和力。臨床劑量不引起外周膽堿能不良反應(yīng)，能提高認(rèn)知能力和中樞膽堿活性。患者口服本品(2mg)后，分布廣泛，主要從尿排泄。21醫(yī)學(xué)PPT米拉美林Milameline本品是非亞型選擇性部-NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑谷氨酸靶向的NMDA受體過度激活可引起神經(jīng)毒性，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。美金剛(Memantine)生物利用度高，半衰期長(zhǎng)?？筛纳浦兄囟華D患者病情，惡化速度減緩。不良反應(yīng)小。22醫(yī)學(xué)PPT-NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑22醫(yī)學(xué)PPT治療老年癡呆癥藥23醫(yī)學(xué)PPT治療老年癡呆癥藥1醫(yī)學(xué)PPT老年性癡呆(阿爾茨海默癥,Alzheimersdisease，AD）是CNS的退行性疾病，發(fā)生于60歲以上的老年人(約10%的65歲以上老年人患病)。臨床表現(xiàn)：首先為近期記憶功能障礙，隨后出現(xiàn)持續(xù)性智能減退、判斷推理能力喪失、失語、運(yùn)動(dòng)障礙等24醫(yī)學(xué)PPT老年性癡呆(阿爾茨海默癥,Alzheimersdisea

隨著人類平均壽命的增加，老年性癡呆癥已經(jīng)成為威脅人類晚年生活質(zhì)量的主要疾病之一，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。老年性癡呆癥中有約70%為阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)。25醫(yī)學(xué)PPT隨著人類平均壽命的增加，老年性癡呆癥已經(jīng)成為威脅人26醫(yī)學(xué)PPT4醫(yī)學(xué)PPT阿爾茨海默病

(Alzheimerdisease,AD)病因不明的神經(jīng)系統(tǒng)變性病癡呆最常見的病因Alzheimer(1906)首先描述患病率隨年齡增高而增高患病率性別差異不顯著通常為散發(fā),約5%AD患者有明確家族史AloisAlzheimer(1864~1915)27醫(yī)學(xué)PPT阿爾茨海默病

(Alzheimerdise病灶海馬和新皮層的神經(jīng)元普遍認(rèn)為膽堿能神經(jīng)元退行性病變是造成老年癡呆癥患者認(rèn)知障礙的重要原因之一。28醫(yī)學(xué)PPT病灶海馬和新皮層的神經(jīng)元6醫(yī)學(xué)PPT

至今AD的病因仍未得以闡明，無法研制出特效的治療藥物，因此對(duì)AD的治療一直是臨床的一個(gè)十分棘手的問題。人們普遍認(rèn)為AD的主要原因是膽堿不足，因而膽堿加強(qiáng)劑是目前的主要研究對(duì)象。病因：29醫(yī)學(xué)PPT至今AD的病因仍未得以闡明，無法研制出特效的治療藥病因病因可能與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)：遺傳因素:

家族性Alzheimer病(familialAlzheimerdisease,FAD)為常染色體顯性遺傳

21,14,19,1號(hào)染色體某些基因突變與AD有關(guān)

AD一級(jí)親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高,女性親屬更高環(huán)境因素:

文化程度\吸煙\腦外傷\重金屬接觸史等長(zhǎng)期用雌激素\非甾體抗炎藥30醫(yī)學(xué)PPT病因病因可能與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)：8醫(yī)學(xué)PPT病理特征：-彌漫性腦萎縮，皮質(zhì)(膽堿能)神經(jīng)元丟失-神經(jīng)元間大量老年斑(senileplaques);-胞內(nèi)神經(jīng)原纖維(neurotibrilary)纏結(jié);

Amyloid-peptides沉積ACh和M2受體均減少31醫(yī)學(xué)PPT病理特征：ACh和M2受體均減少9醫(yī)學(xué)PPT32醫(yī)學(xué)PPT10醫(yī)學(xué)PPT-淀粉樣蛋白(A)沉積，Tau蛋白過度磷酸化ACh減少等記憶\認(rèn)知功能障礙\癡呆遺傳因素環(huán)境因素海馬和前腦基底神經(jīng)元脫節(jié)生化改變癥狀病因：兩種假說（p288）33醫(yī)學(xué)PPT-淀粉樣蛋白(A)沉積，Tau蛋白過度磷酸化ACh減少淀粉樣蛋白生成和沉積神經(jīng)炎性斑塊神經(jīng)原纖維纏結(jié)興奮毒性氧化作用細(xì)胞死亡膽堿能缺失34醫(yī)學(xué)PPT淀粉樣蛋白生成和沉積神經(jīng)炎性斑塊神經(jīng)原興奮毒性氧化作用細(xì)胞死藥物治療策略：改善皮質(zhì)ACh神經(jīng)元丟失所致的失憶：

增強(qiáng)ACh能神經(jīng)傳導(dǎo)-中樞AChE抑制劑

-中樞M受體激動(dòng)劑-NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑

35醫(yī)學(xué)PPT藥物治療策略：13醫(yī)學(xué)PPT-中樞AChE抑制劑多奈哌齊

體內(nèi)過程口服吸收良好，生物利用度高，半衰期長(zhǎng)。藥理作用及臨床作用通過抑制AchE而增加中樞Ach的含量。對(duì)中樞的AchE有更高的選擇性和專屬性，能改善清度和中度患者的病情。外周不良反應(yīng)較少。不良反應(yīng)惡心，嘔吐，腹瀉，疲勞，肌肉痙攣36醫(yī)學(xué)PPT-中樞AChE抑制劑14醫(yī)學(xué)PPTDonepezil

Donepezil是腦內(nèi)AChE的可逆性抑制劑，使腦內(nèi)ACh量增加，補(bǔ)充腦細(xì)胞功能。本品效果更強(qiáng)，選擇性更高，且無肝毒性。服用本品的絕大多數(shù)患者，紅細(xì)胞AChE的抑制率大于60%。臨床研究顯示本品的耐受性良好，適合于大多數(shù)輕、中度AD患者的治療。常見的不良反應(yīng)有惡心、腹瀉、疲勞和肌肉痙攣，這些反應(yīng)輕微、短暫，連續(xù)服藥2~3周后自行消失。37醫(yī)學(xué)PPTDonepezilDonepezil是腦內(nèi)AChE-中樞AChE抑制劑利斯地明加蘭他敏石杉?jí)A甲38醫(yī)學(xué)PPT-中樞AChE抑制劑16醫(yī)學(xué)PPT加蘭他敏GalantamineGalantamine主要用于治療輕、中度AD，臨床有效率為60%左右，但沒有肝毒性。

Galantamine對(duì)神經(jīng)元的AChE有高度選擇性，抑制神經(jīng)元及紅細(xì)胞AChE的能力要比抑制血液丁酰膽堿酯酶的能力強(qiáng)50倍，是AChE的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。在膽堿能高度不足的區(qū)域(如突觸后區(qū)域)活性最大，不與蛋白質(zhì)結(jié)合，也不受進(jìn)食和同時(shí)服藥的影響。因此，本品目前在許多國(guó)家被推薦為治療AD的首選藥物。39醫(yī)學(xué)PPT加蘭他敏GalantamineGalantam-中樞M受體激動(dòng)劑占諾美林M1受體激動(dòng)藥。口服易吸收，易通過血腦屏障，大腦皮層和紋狀體攝取量高。可改善AD患者的認(rèn)知能力和行為能力。易引起胃腸和心血管方面的不良反應(yīng)。40醫(yī)學(xué)PPT-中樞M受體激動(dòng)劑18醫(yī)學(xué)PPT占諾美林XanomelineXanomeline是