藥理學(xué)(山東大學(xué))15.第15章 抗帕金森病課件

第15章抗帕金森病藥

帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又稱震顫麻痹，是一種慢性進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙，屬錐體外系疾病，臨床主要癥狀為靜止性震顫、肌僵直、運(yùn)動(dòng)減少和慢性姿勢(shì)反射消失四大癥狀，此外，尚有知覺(jué)、識(shí)別及記憶障礙等癥狀。目前認(rèn)為，該病是由于患者多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性,DA合成減少，造成黑質(zhì)－紋狀體通路抑制性多巴胺能神經(jīng)功能不足，而興奮性膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，因而產(chǎn)生震顫麻痹的一系列癥狀。因此，治療主要分兩個(gè)方面，一是用左旋多巴補(bǔ)充腦內(nèi)DA的不足，提高DA能神經(jīng)功能，二是用中樞性抗膽堿藥物對(duì)抗膽堿能神經(jīng)，以降低膽堿能神經(jīng)興奮功能。第一節(jié)擬多巴胺類藥左旋多巴（levodoba,L-Dopa)

為酪氨酸羥化物，在體內(nèi)是左旋酪氨酸合成兒茶酚胺的中間產(chǎn)物。若同時(shí)服用外周多巴胺脫羧酶抑制劑(如－甲基多巴肼或羥芐絲胺等)，既可提高左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)的利用率，又可減少大量多巴胺生成造成的外周不良反應(yīng)(如復(fù)方芐絲肼(美多巴),madopa)。體內(nèi)形成ＤＡ被進(jìn)一步代謝，由腎臟迅速排泄。[藥理作用和臨床用途]1抗帕金森病：進(jìn)入腦內(nèi)的左旋多巴，在紋狀體部位經(jīng)多巴胺脫羧酶作用，脫羧后形成多巴胺，殘存的DA能神經(jīng)元將其攝取和儲(chǔ)存，恢復(fù)其抑制性神經(jīng)元功能。大約75%的患者對(duì)左旋多巴有效。左旋多巴的作用特點(diǎn)是：(1)對(duì)輕癥療效較好，重癥者效差。這是因重癥者病變嚴(yán)重，殘存DA能神經(jīng)元較少，攝取和儲(chǔ)存DA能力差，故療效較差；(2)對(duì)改善肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難療效較好，而對(duì)肌肉震顫效差；(3)起效較慢，常需用藥2－3周才出現(xiàn)客觀體征的改善，1－6個(gè)月以上才獲得最大療效，但療效持久，且隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而遞增；(4)左旋多巴對(duì)其他原因引起的帕金森綜合征也有效，但對(duì)于抗精神病藥物引起的錐體外系反應(yīng)無(wú)效，這是因吩噻嗪類阻斷中樞DA受體，使多巴胺難以發(fā)揮作用。左旋多巴在腦內(nèi)經(jīng)多巴脫羧酶作用生成DA，DA再經(jīng)-羥化酶作用生成去甲腎上腺素(NA)，恢復(fù)中樞神經(jīng)功能，可使患者由昏迷轉(zhuǎn)為蘇醒，但不能改善肝功能。另外，也可引起腹脹、腹痛、腹瀉等，飯后服藥或放慢劑量遞增速度癥狀可減輕。偶見(jiàn)消化道潰瘍出血或穿孔。2心血管反應(yīng)：治療初期約30%患者出現(xiàn)輕度體位性低血壓，少數(shù)患者有頭暈，繼續(xù)用藥可減輕。由于多巴胺對(duì)受體有激動(dòng)作用，因此，一些病人可出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、心絞痛和心律失常等。[藥物相互作用]1維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，能加速左旋多巴在外周脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，使DA的療效降低，外周副作用增強(qiáng)。禁與VitB6合用。2利血平可耗竭黑質(zhì)紋狀體中DA，降低左旋多巴療效，也不宜與利血平合用。3抗精神病藥物能阻斷中樞DA受體，除降低左旋多巴療效外，還可引起帕金森綜合征。

卡比多巴(cabidopa)和芐絲肼(benserazide)卡比多巴是-甲基多巴肼(-methyldopahydrazine)的左旋體，具有較強(qiáng)的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制作用，由于不易透過(guò)血腦屏障，與左旋多巴合用時(shí)，僅抑制外周多巴脫羧酶活性，降低外周DA生成，同時(shí)提高腦內(nèi)DA濃度。這樣，既能提高左旋多巴的療效，又能減輕其外周的副作用。作為左旋多巴的重要輔助藥，將卡比多巴與左旋多巴按1:10的劑量合用，組成復(fù)方制劑稱為信尼麥片(sinemet)。芐絲肼與卡比多巴有同樣的效應(yīng)，與左旋多巴1:4組成復(fù)方制劑美多巴片(madopa)。金剛烷胺(amantadine)

原為抗病毒藥，在預(yù)防流感時(shí)發(fā)現(xiàn)抗帕金森病作用，療效不及L－dopa，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。其機(jī)理是促使紋狀體中殘存DA的能神經(jīng)元釋放DA，并抑制DA再攝取，且有直接激動(dòng)DA受體及較弱的抗膽堿作用。溴隱亭(bromocriptine)

是一種半合成的麥角生物堿，大劑量口服對(duì)黑質(zhì)-紋狀體通路DA的受體有較強(qiáng)的激動(dòng)作用，其療效與左旋多巴相似，小劑量激動(dòng)結(jié)節(jié)漏斗部的DA受體，減少催乳素和生長(zhǎng)激素的釋放，用于回乳、治療催乳素分泌過(guò)多癥和肢端肥大癥等。不良反應(yīng)較左旋多巴或卡比多巴多見(jiàn)。該藥口服28%自胃腸道吸收，90-96%的藥物與血漿蛋白結(jié)合，血漿半衰期為6-8小時(shí)，全部由肝臟代謝，主要經(jīng)膽汁排泄，少量(2.5-5.5%)自尿中排出。

傳統(tǒng)的膽堿受體阻斷藥阿托品因外周抗膽堿作用引起的副作用大，因而合成了中樞抗膽堿藥以供使用,代表藥物是：苯海索(benzhexol，安坦，artane)

該藥外周抗膽堿作用弱(僅為阿托品1/10-1/2)，抗震顫療效好，但改善僵直及動(dòng)作遲緩較差。不良反應(yīng)