藥劑學(xué)4-靶向制劑概述

第四節(jié)靶向給藥系統(tǒng)

Target-DrugdrugdeliverySystems藥劑教研室張娜藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!Introduction

靶向給藥系統(tǒng)(targetdrugdeliverysystem)又稱靶向制劑

是借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的制劑。藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!

靶向給藥系統(tǒng)誕生于20世紀(jì)70年代，早期主要是針對癌癥的治療藥物，

但隨著研究的深入,靶向給藥系統(tǒng)已被引申到“運載”多種藥品，一誕生就受到了各國藥學(xué)家的重視。藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!2.從靶向傳遞機理分類，靶向給藥系統(tǒng)大體可分為三類：⑴被動靶向制劑；⑵主動靶向制劑；⑶物理化學(xué)靶向制劑。藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!EPR效應(yīng)EPR效應(yīng)(enhancedpermeabilityandretentioneffect)：腫瘤血管對大分子物質(zhì)的滲透性增加，以致大分子物質(zhì)滯留并蓄積于腫瘤組織的量增加。藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!是采用脂質(zhì)、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、生物材料等作為載體材料，將藥物包裹或嵌入其中制成各種類型的、可被不同器官(組織、細胞)阻留或攝取的膠體或混懸微粒制劑。（一）被動靶向制劑藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!Microparticlesdrugdelieveysystems微粒給藥系統(tǒng)為分子組裝體，藥物分子包裹在載體內(nèi)，通常在微粒核心。微粒給藥系統(tǒng)可使藥物與周圍環(huán)境分離，保護藥物避免酶的降解。由于不需共價連接，因此一種藥物載體可裝載不同種類的藥物，并且較大分子連接物有更高的載藥量。

藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!

被動靶向制劑的體內(nèi)靶向性

除粒徑外，微粒表面的性質(zhì)如荷電性疏水性表面張力等對藥物的體內(nèi)分布也起著重要作用。一般而言，表面帶負電荷的微粒已被肝臟攝??；表面帶正電荷的微粒已被肺攝取。藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!靶向制劑的設(shè)計2主動靶向是指表面經(jīng)修飾后的藥物微粒給藥系統(tǒng)，其上連接有特殊的配體，使其能夠與靶細胞的受體結(jié)合；藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!Active藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!細胞表面受體和細胞內(nèi)受體

藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!（三）物理化學(xué)靶向制劑

采用某些物理和化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效的制劑。物理化學(xué)靶向制劑包括磁性靶向制劑栓塞靶向制劑熱敏靶向制劑pH敏感的靶向制劑藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!(一)磁性微球

1、概述注射用的磁性微球是由鐵磁性物質(zhì)的超微粒子和骨架(高分子聚合物)物質(zhì)組成，作為抗腫瘤藥物的載體。通常用的鐵磁性物質(zhì)有磁鐵礦羰基鐵、正鐵酸鹽、鐵鎳合金、鐵鋁合金、r-三氧化二鐵、氧化鉆、三氧化二錳、BaFe12O19及RCOMnP等。這些物質(zhì)都具有較高的磁導(dǎo)率。藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!2、制備磁性微球的原料及成品必需符合以下技術(shù)要求：(1)載體的骨架物質(zhì)同在體內(nèi)能代謝，代謝產(chǎn)物應(yīng)無毒性，并在一定時間內(nèi)排出體外。藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!(3)具有最大的生物相溶性和最小的抗原性。(4)所含鐵磁性物質(zhì)，在一定強度的體外磁場作用下，在大血管中不停留，而靶區(qū)毛細血管中停留。藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!免疫磁性微球靶向原理示意圖藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!三、熱敏靶向制劑

熱敏靶向制劑:使用對溫度敏感的載體制成熱敏感制劑，在熱療機的局部作用下，使其在靶區(qū)釋藥。利用相轉(zhuǎn)變溫度不同可制成熱敏脂質(zhì)體。將不同比例類脂質(zhì)的二棕櫚酸磷脂(DP-PC)和二硬脂酸磷脂(DSK)混合，可制得不同相變溫度的脂質(zhì)體。在相轉(zhuǎn)變溫度時，脂質(zhì)體的類脂質(zhì)雙分子層從膠態(tài)過渡到液晶態(tài)，增加脂質(zhì)體膜的通透性，此時包封的藥物釋放速率亦增大，而偏離相轉(zhuǎn)變溫度時則釋放減慢。在熱敏脂質(zhì)體上交聯(lián)抗體，可得熱敏免疫脂質(zhì)體。這種脂質(zhì)體具有物理化學(xué)靶向與主動靶向的雙重作用，如阿糖胞苷熱敏免疫脂質(zhì)體等。藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!CCNU熱敏脂質(zhì)體在不同溫度下的釋放曲線圖(n＝3)

藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!理想的TODDS應(yīng)具備

定位濃集靶向作用緩釋效果安全可靠控制釋藥載體無毒且可生物降解藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!1．相對攝取率(re)

re=(AUCi)p／(AUCi)s

式中：AUCi是由濃度-時間曲線求得的第i個器官或組織的藥時曲線下面積，腳標(biāo)p和s分別表示藥物制劑及藥物溶液。re大于1表示藥物制劑在該器官或組織有靶向性，re愈大靶向效果愈好，等于或小于1表示無靶向性。不同制劑同一組織或器官比較藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!3．峰濃度比(Ce)

Ce=(Cmax)p／(Cmax)s式中：Cmax為峰濃度，每個組織或器官中的Ce值表明藥物制劑改變藥物分布的效果

Ce值愈大，表明改變藥物分布的效果愈明顯。

不同制劑同一組織或器官比較藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!目前：靶向給藥系統(tǒng)正由器官水平向細胞水平和分子水平發(fā)展；由微粒給藥制劑向靶向前體藥物發(fā)展；由靶向制劑的構(gòu)建研究向功能研究、機理研究和體內(nèi)過程研究發(fā)展；由基礎(chǔ)研究和應(yīng)用基礎(chǔ)研究向應(yīng)用開發(fā)研究發(fā)展。

藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!復(fù)習(xí)題緩釋制劑、控釋制劑、遲釋制劑、脈沖制劑、被動靶向制劑和主動靶向制劑的概念；緩控釋制劑的制備原理；結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的分類；靶向制劑的分類；物理化學(xué)靶向制劑的分類；靶向制劑的評價指標(biāo)藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!

一、靶向給藥系統(tǒng)的分類

1.從藥物到達的部位講，靶向給藥系統(tǒng)可分為三級：⑴級指到達特定的器官或組織；⑵第二級指到達器官或組織內(nèi)的特定的細胞（如腫瘤細胞而不是正常細胞，肝細胞而不是Kupffer細胞）；⑶第三級指到達靶細胞內(nèi)的特定的細胞器（例如溶酶體）。

藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!靶向制劑的設(shè)計被動靶向（PassiveTarget）即自然靶向，藥物以微粒給藥系統(tǒng)為載體(microparticlesdrugdeliverysystems)通過正常的生理過程運送至肝、脾、肺等器官；藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!NopenetrationEnhancedpenetrationNormaltissueTumourtissueFreedrugLargeParticlesNanoparticles被動靶向藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁!被動靶向制劑迄今，研究最多的被動靶向給藥制劑是

LiposomesMicrospheresMicro-emulsionsNanoparticles藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁!

脂質(zhì)體脂質(zhì)體（liposomes）是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)形成的微型泡囊。

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聚合物納米粒聚合物納米粒（polymericnanoparticle）由各種生物相容性聚合物（biopatiblepolymers）制成，粒徑在10－1000nm。藥物被包裹在載體膜內(nèi)稱為納米囊，藥物分散在載體基質(zhì)中稱為納米球。藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第34頁!

被動靶向給藥制劑經(jīng)靜脈注射后，在體內(nèi)的分布首先取決于微粒的粒徑大小。通常小于50nm的納米囊與納米球緩慢積集于骨髓；小于7μm時一般被肝、脾中的巨噬細胞攝??；大于7μm的微粒通常被肺的最小毛細血管床以機械濾過的方式截留，被單核白細胞攝取進入肺組織或肺氣泡。

被動靶向制劑的體內(nèi)靶向性藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第35頁!靶向制劑的設(shè)計2主動靶向是指表面經(jīng)修飾后的藥物微粒給藥系統(tǒng)，不被單核吞噬系統(tǒng)識別PEG化藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第36頁!CellMicro-particles主動靶向制劑與靶細胞受體的結(jié)合ActivetargetdrugdeliveryCellMicro-particles藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第37頁!

（二）主動靶向制劑

是用修飾的藥物載體作為“導(dǎo)彈”，將藥物定向地運送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效的制劑。

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修飾用配體

受體的配體；單克隆抗體；高分子物質(zhì)（對某些化學(xué)物質(zhì)敏感）

藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第39頁!粒徑小于4μm的被動靶向載藥微粒表面經(jīng)受體的配體、單克隆抗體或其他化學(xué)物質(zhì)修飾后，能避免巨噬細胞的攝取而到達特定的靶部位ActiveTargeting藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第40頁!靶向制劑的設(shè)計3物理化學(xué)靶向是用某些物理化學(xué)方法將藥物傳輸?shù)教囟ú课欢_到靶向；磁溫度pH藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第41頁!一、磁性靶向制劑

采用磁性材料與藥物制成磁導(dǎo)向制劑，在足夠強的體外磁場引導(dǎo)下，通過血管到達并定位于特定靶區(qū)的制劑稱為磁性靶向制劑。磁性微球可一步法或兩步法制備，一步法是在成球前加入磁性物質(zhì)，聚合物將磁性物質(zhì)包裹成球；兩步法先制成微球，再將微球磁化。磁性微球的形態(tài)、粒徑分布、溶脹能力、吸附性能、體外磁響應(yīng)、載藥穩(wěn)定性等均有一定要求。應(yīng)用磁性微球時還需要有外加磁場，它通常由兩個可調(diào)節(jié)距離的極板組成，每個極板含多個小磁鐵。磁性微球除了用于實體瘤的治療以外，亦可用于凈化骨髓，除去骨髓中的癌細胞，以便將自身骨髓移植用于臨床癌癥患者的治療。

藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第42頁!用人血清蛋白將柔紅素鹽酸鹽與巰基嘌呤包成帶磁性的微球，制成了一種新型的藥物載體制劑，稱為磁性微球。試用于治療胃腸道腫瘤，服用這種制劑后，在體外適當(dāng)部位用一適當(dāng)強度磁鐵吸引，將磁微球引導(dǎo)到體內(nèi)特定的靶區(qū)，使達到需要的濃度。藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第43頁!(2)微球中所含的不能生物降解的鐵磁性粒粒子直徑一般應(yīng)在10-20μm之間，最大不超過100μm。供注射用者的粒徑應(yīng)在1-3μm以下，其間保持一定相斥力，不聚集成堆，不堵塞血管，在毛細血管內(nèi)能均勻分布并擴散到靶區(qū)，產(chǎn)生療效。藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第44頁!(5)具有運轉(zhuǎn)足夠量藥物能力，而且有一定的機械強度和生物降解速度。釋藥速度適宜，保證在靶區(qū)釋放出大量藥物。藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第45頁!二、栓塞靶向制劑栓塞靶向制劑:動脈栓塞是通過插入動脈的導(dǎo)管將栓塞物輸送到靶組織或靶器官的醫(yī)療技術(shù)。栓塞的目的是阻斷對靶區(qū)的血液供應(yīng)和營養(yǎng)，使靶區(qū)的腫瘤細胞缺血壞死，起到栓塞和靶向化療的雙重作用。如動脈栓塞米托蒽醌乙基纖維素微球、順鉑殼聚糖栓塞微球。藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第46頁!作用原理脂質(zhì)體中磷脂

靶區(qū)升高溫度磷脂由膠態(tài)轉(zhuǎn)變成液晶態(tài)增加了磷脂膜通透性

增加了藥物的釋放藥劑學(xué)4-靶向制劑概述共54頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第47頁!四、pH敏感的靶向制劑

pH敏感的靶向制劑:用對pH敏感的載體制備pH敏感制劑，使其在特定的pH靶區(qū)釋藥。pH敏感脂質(zhì)體：利用腫瘤間質(zhì)液的pH值比周圍正常組織顯著低的特點設(shè)計。(常用載體材料為DPPC)pH敏感的口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)：利用結(jié)腸pH值較高的特點設(shè)計。(常用載體材料為EudragitL和EudragitS，均不溶于水和消化液，但在pH較高的結(jié)腸液中溶解）。藥劑學(xué)