藥物設計學第十章-基于化學基因組學的藥物設計課件

第十章

基于化學基因組學的藥物設計cpu_congwei@163.com第十章基于化學基因組學的藥物設計cpu_congwei@1

上世紀中葉，科學家通過實驗證明DNA是遺傳物質；隨后DNA雙螺旋結構、中心法則等一系列研究成果的提出，遺傳信息的攜帶者——基因——成為人類生命科學研究的重點。而人類基因組計劃的順利完成，使人類第一次在分子水平上全面認識了自己，從此開始了后基因組時代。上世紀中葉，科學家通過實驗證明DNA本章將從化學信息學入手，重點對研究“從基因到藥物”轉變的化學基因組學技術進行論述?；瘜W生命科學本章將從化學信息學入手，重點對研究“從基因到藥物”轉內容提要第一節(jié)化學信息學第二節(jié)生物信息學第三節(jié)化學基因組學與藥物設計內容提要第一節(jié)化學信息學第一節(jié)化學信息學一、化學信息學的基本定義二、化學數據的分析和化學數據庫的創(chuàng)建三、先導化合物的發(fā)現與結構優(yōu)化四、類藥先導物的篩選與ADMET第一節(jié)化學信息學一、化學信息學的基本定義化學信息學是化學科學的一門新的、交叉領域的分支學科，它的產生與發(fā)展是基于化學信息量指數般增長，特別是組合化學及高通量篩選的迅速發(fā)展?；瘜W信息學的產生與發(fā)展是與藥物研究與開發(fā)息息相關的，但它的應用卻覆蓋了化學學科的各個領域。對化學信息學的研究也成為熱門方向之一?；瘜W信息學是化學科學的一門新的、交叉領域的分支學科，它的產生一、化學信息學的基本定義化學數據的使用和管理以及計算機在化學計算中的應用與在化學中引進信息概念的早期研究是密不可分的。GergParis認為：化學信息學是一個一般的術語，它包括化學信息的設計、建立、組織、管理、檢索、分析、判別、可視化及使用。一、化學信息學的基本定義化學數據的使用和管理以及計算機在化學關于化學信息學的定義及研究領域，目前國內外的學者尚存在爭議。較為準確的定義利用計算機及其網絡技術，對化學信息進行表述、管理、分析、模擬和傳播，實現化學信息的提取、轉化與共享，揭示化學信息的內在實質與內在聯系的學科。關于化學信息學的定義及研究領域，目前國內外的學者尚存在爭議。ADMET藥物的吸收、分布、代謝、排謝、毒性經歷了多年的發(fā)展，化學信息學已經取得了巨大的成就:為化學家們提供了許多必備的工具(化學數據庫、化學制圖軟件)；從傳統的研究領域(合成設計、結構解析、定量構效關系的研究)，逐步擴展到一些新的領域，(虛擬組合化學、虛擬篩選、ADMET、全新藥物設計)。ADMET藥物的吸收、分布、代謝、排謝、毒性經歷了多年的二、化學數據的分析和化學數據庫的創(chuàng)建2.1化學數據的分析化學信息學是為解決化學領域中大量數據處理和信息提取任務而結合其他相關學科所形成的一門新興學科。這門新興學科是在化學計量學和計算化學的基礎上演化和發(fā)展起來的，并吸收和融合了許多學科的精華。二、化學數據的分析和化學數據庫的創(chuàng)建2.1化學數據的分析化學計量學運用數學、統計學、計算機技術以及其他相關學科的理論與方法，優(yōu)化化學量測過程，并從化學量測數據中最大限度的提取有用的化學信息。

化學計量學運用數學、統計學、計算機技術以及其他相關學科的理

QSARquantitativestructure-activityrelationships一種借助分子的理化性質參數或結構參數，以數學和統計學手段定量研究有機小分子與生物大分子相互作用、有機小分子在生物體內吸收、分布、代謝、排泄、毒性等生理相關性質的方法。QSAR

計算化學是應化學數據定量分析的需要而產生的，它為化學信息學提供數據計算和信息解析工具。一般而言，計算化學需要滿足兩個基本要求：①準確求解問題；②快速求解問題。計算化學是應化學數據定量分析的需要而產生的，它為化學信息學

2.2化學數據庫的創(chuàng)建化學信息可分為與傳媒有關的信息及與物質有關的信息。化學信息的形式包括：文字、符號、數字、形貌、圖形及表格等。這些化學信息最主要的組織、管理形式是形成數據庫?；瘜W數據庫的創(chuàng)建包括化學信息的創(chuàng)建、存儲和展示。2.2化學數據庫的創(chuàng)建隨著人類進入后基因組時代，化學信息學得到了飛速的發(fā)展，各種化學信息數據庫的創(chuàng)建也有很大發(fā)展。世界上許多著名的公司都建立了化學信息系統和化學數據庫。中國科學院化學部也建有專門的化學數據庫。近年來，我國也非常重視中藥數據庫的建立和完善，并取得了初步的成果。隨著人類進入后基因組時代，化學信息學得到了飛速的發(fā)展，各種化數據庫分子文庫計劃（美國國家健康研究院）小分子生物活性數據庫（哈佛大學）蛋白質結構信息集成檢索數據庫藥物數據庫、藥物與天然產物數據庫（中科院上海有機所）世界藥物索引數據庫致癌性數據庫化合物結構數據庫化學反應數據庫毒性化合物數據庫（中科院上海有機所）中藥化學數據庫（中科院過程工程研究所）致癌性數據庫*ACS數據庫(http:)中與藥物化學或合成有關的雜志JournalofAmericanChemistrySocietyJournalofMedicinalChemistryJournalofOrganicChemistryOrganicLettersOrganicProcessResearch&DevelopmentJournalofNaturalproducts*ACS數據庫(http:)中與藥物*ELSEVIER數據庫(http:)中與藥物化學或合成有關的雜志Bioorganic&MedicinalchemistryBioorganic&MedicinalChemistryLettersEuropeanJournalofMedicinalChemistryTetrahedronTetrahedronLettersTetrahedron:Asymmetry*ELSEVIER數據庫(http:www.scienced*JohnWiley(http:)數據庫中與與藥物化學或合成有關的雜志AngewandteChemieInternationalEuropeanJournalofOrganicChemistry*RSC()數據庫中與與藥物化學或合成有關的雜志ChemicalCommunicationGreenChemistryNewJournalofChemistryOrganic&BiomolecularChemistry*JohnWiley(http:www.inetrscie*萬方數據、維普中文科技期刊、CNKI中國期刊全文數據庫中部分與藥物化學或合成有關的雜志中國藥物化學雜志

藥學學報中國藥科大學學報沈陽藥科大學學報有機化學化學學報高等學校化學學報中國醫(yī)藥工業(yè)雜志化學試劑化學世界中國化學(ChineseJournalofChemistry)中國化學快報(

ChineseChemistryLetters)合成化學中國新藥雜志中國現代應用藥學雜志中國藥學雜志*萬方數據、維普中文科技期刊、CNKI中國期刊全文數據庫中部三、先導化合物的發(fā)現與結構優(yōu)化化學信息學在先導化合物的產生和優(yōu)化方面扮演者重要角色?；衔飵斓脑O計、定量構效關系、計算化學、分/混組合化學、平行合成以及進一步的虛擬篩選都發(fā)揮了其應有的作用。三、先導化合物的發(fā)現與結構優(yōu)化化學信息學在先導化合物的產生和根據化合物庫的來源不同，可將發(fā)現先導化合物的方法分為以下四種：大范圍、多品種的隨機篩選發(fā)現先導化合物；通過主題庫的篩選發(fā)現先導化合物；基于已有知識進行的定向篩選發(fā)現先導化合物；運用虛擬合成和虛擬篩選發(fā)現先導化合物。根據化合物庫的來源不同，可將發(fā)現先導化合物的方法分為以下四種在實踐中，從化合物庫發(fā)現新穎的先導化合物并非只用上述一種方法，而多數是綜合運用某些方法。隨著人類基因組、蛋白質組合生物芯片等研究的進展，必將發(fā)現更多的疾病相關基因，在針對這些靶標進行高通量篩選之前，必須首先具有結構多樣性、高品質、大范圍的化合物庫可供篩選，這是高通量篩選技術的關鍵，是發(fā)現有價值先導物的源泉。在實踐中，從化合物庫發(fā)現新穎的先導化合物并非只用上述一種方法四、化學信息學與先導化合物的篩選

——類藥先導物的篩選與ADMET隨著藥物研發(fā)新技術的應用，新藥研發(fā)的進程不斷加快。然而現代開發(fā)新藥的要求也在不斷提高，特別是要想發(fā)現那些能滿足不斷提高審批要求的、具有足夠療效的、選擇性和ADMET性質理想的藥物，已變得越來越困難了。四、化學信息學與先導化合物的篩選

——類藥先導物許多藥物研發(fā)項目的失敗主要是由于候選藥物在人體的臨床試驗階段被淘汰，由此造成了人力、物力和財力的巨大浪費。藥物研發(fā)失敗率較高的原因商業(yè)性(5%)；動物實驗毒性過大(11%)；藥效不夠(30%)；人體副作用過大(10%)；藥物ADMET性質不佳(39%)。許多藥物研發(fā)項目的失敗主要是由于候選藥物在人體的臨床試驗階段如今的藥物篩選過程中，受體與藥物的親和力已不再是唯一要考慮的參數。由于進行ADMET研究的困難性，要求我們從以前基于篩選的方法轉為基于知識的化合物選擇與優(yōu)化模式。此外，應把ADMET放在新藥篩選和發(fā)現階段進行研究，對候選化合物進行ADMET綜合評價，預測和完善化合物的最佳結構，從而有效地解決失敗率較高這一問題。如今的藥物篩選過程中，受體與藥物的親和力已不再是唯一要考慮的非類藥化合物剔除法

Lajiness根據計算的分子性質的計算值和分子中可能存在的反應活性子結構和毒性子結構來區(qū)分類藥(drug-like)和非類藥(non-drug-like)化合物。并提出了一套排除非類藥化合物的標準。先導化合物發(fā)現的預測方法非類藥化合物剔除法先導化合物發(fā)現的預測方法非類藥特征分子中存在“非類藥”元素，如過渡金屬元素相對分子質量小于100或大于1000碳原子總數小于3分子中無氮原子、氧原子或硫原子分子中存在一個或多個預先確定的毒性或反應活性子結構。非類藥特征Lipinski規(guī)則

口服吸收好的藥物，滿足分子量小于500(5*100)氫鍵供體數目小于5(5*1)氫鍵受體數目小于10(5*2)logP小于5

(5*1)上述規(guī)則僅適用于被動轉運的情況，對于主動轉運藥物，例如抗生素、抗真菌藥、維生素、強心苷不適用。Lipinski規(guī)則藥物設計學第十章-基于化學基因組學的藥物設計課件分子水溶性預測水溶性——透過生物膜，進入血液循環(huán)logS表示，S代表一定溫度下，飽和水溶液的濃度，單位mol/L。85%的藥物其logS在-1至-5之間(應該在這個范圍內)其余大部分小于-6少數藥物大于-1，極性很大的分子，如糖和小分子肽。分子水溶性預測其他預測方法許多計算方法已應用于ADMET的特性的預測，其中最常用的方法包括基礎統計學、構效關系以及更加智能化的研究途徑，如遺傳運算法則和神經網絡。其他預測方法小結化學信息學的概念化學數據庫的建立先導化合物的發(fā)現方法先導化合物的預測規(guī)則小結化學信息學的概念第二節(jié)生物信息學第二節(jié)生物信息學基因蛋白質藥物小分子先導化合物生物信息學化學信息學基因蛋白質藥物小分子先導化合物生物信息學化學信息學生物信息學的概念生物信息學是將計算機科學和數學應用于生物大分子信息的獲取、加工、存儲、分類、檢索與分析，以達到理解這些生物大分子信息的生物學意義的交叉學科。生物信息學主要是研究兩種生物大分子，即DNA和蛋白質分子。生物信息學的概念生物信息學是將計算機科學和數學應用于生物大分生物信息學的研究目標和任務測序支持序列分析蛋白質的結構分析和預測分子間相互作用生物多樣性的度量基因組比較在藥物研發(fā)方面的應用開發(fā)軟件工具生物信息學的研究目標和任務測序支持第三節(jié)化學基因組學與藥物設計第三節(jié)化學基因組學與藥物設計

人類基因組計劃的完成以及后續(xù)功能基因組、結構基因組和蛋白質組計劃的實施，深刻地改變了藥物研究開發(fā)的思路和策略，形成了新藥研究的新模式——從基因到藥物?；瘜W基因組學作為后基因組學時代的新技術，是基因組學與藥物發(fā)現之間的橋梁和紐帶。人類基因組計劃的完成以及后續(xù)功能基因

化學基因組學技術整合了組合化學、高通量篩選、基因組學、蛋白質組學、生物信息學、化學信息學、藥物化學等領域的相關技術，采用具有生物活性的化學小分子配體作為探針，研究與人類疾病密切相關的基因、蛋白質的生物功能，同時為新藥開發(fā)提供具有高親和性的藥物先導化合物?；瘜W基因組學技術整合了組合化學、高通主要內容一、藥物作用靶標的發(fā)現和確證二、高通量篩選三、組合化學四、靶標庫的設計五、生化信息學六、化學基因組學的技術平臺簡介主要內容一、藥物作用靶標的發(fā)現和確證一、藥物作用靶標的發(fā)現和確證

藥品的研發(fā)是一個高風險、高投入的過程。一般認為一個全新藥物的研發(fā)需要10~15年的時間，耗資約10億~15億美元。其中，藥物作用靶標的探測與驗證是新藥發(fā)現階段中的重點和難點，已成為當今創(chuàng)新藥物研究激烈競爭的焦點。一、藥物作用靶標的發(fā)現和確證藥品的研西咪替丁的發(fā)現歷程1964

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1978項目啟動第一個先導化合物甲硫嘧啶西咪替丁英國上市咪丁硫脲I期臨床美國上市西咪替丁的發(fā)現歷程19641961.基因組學技術目前的一些基因組學技術為藥物最佳靶標的確認提供了機遇。這些技術可分為：致病蛋白質確認的綜合技術致病蛋白質部分表征的靶標專一技術前者著眼于藥物靶標的確認和序列分析方面后者則對基因功能給出合理的闡釋。1.基因組學技術2.蛋白質組學技術蛋白質組的概念最早是1994年提出的，指在一個特定的時間和空間內，一個基因組、一種細胞組織或一種生物體所表達的全部蛋白質。

2.蛋白質組學技術

蛋白質組學則是指在大規(guī)模水平上研究蛋白質的特征，包括蛋白質的表達水平，翻譯后的修飾，蛋白質與蛋白質的相互作用等，由此獲得蛋白質水平上的關于疾病發(fā)生、細胞代謝等過程的整體而全面的認識。蛋白質組學已經成為后基因組時代發(fā)現和確認藥物靶標的重要手段。蛋白質組學則是指在大規(guī)模水平上研究蛋

許多研究小組利用蛋白質組學手段來研究白血病、肺結核、肝炎、慢性骨骼疾病、心血管疾病及腫瘤等對人類威脅較嚴重的疾病的新靶標，其已經成為疾病診斷、監(jiān)測、治療的有力工具。許多研究小組利用蛋白質組學手段來研究3.生物芯片①基因芯片②蛋白質芯片③化學遺傳學④生物信息學技術3.生物芯片二、高通量篩選目前發(fā)展較快的高通量篩選技術主要有：生物芯片技術基于細胞水平的GPCR藥物篩選技術；另外，最近還發(fā)展了一種全方位的篩選技術——高內涵篩選技術。GPCR:G蛋白偶聯受體二、高通量篩選目前發(fā)展較快的高通量篩選技術主要有：GPCR:

所謂高內涵篩選是指在保持細胞結構和功能完整性的前提下，盡可能同時檢測被篩選樣品對細胞生長、分化、遷移、凋亡、代謝途徑及信號轉導等多個環(huán)節(jié)的影響，從單一實驗中獲得大量相關信息，確定其生物活性和潛在毒性。所謂高內涵篩選是指在保持細胞結構和功三、組合化學

目前，人們將注意力轉向動態(tài)組合化學。動態(tài)組合化學是利用可逆反應構建動態(tài)組合庫，在組合庫中加入靶標分子，使組合庫的構建單元和靶分子發(fā)生識別作用，在動態(tài)庫中誘導組裝出與靶分子具有最好結合效果的產物，并加以富集。

三、組合化學目前，人們將注意力轉向動態(tài)四、靶標庫的設計

由于通過靶標嵌板測試的化合物數量的增加和質量的提高，使得這種隨機篩選的費用以及數據處理和整合的工作難度成倍增加。因此，除了生物靶標的分類外，待測化合物的選擇和設計成為化學基因組學方法中非常重要的部分。四、靶標庫的設計由于通過靶標嵌板測試五、生化信息學

伴隨化學基因組學方法而來的是大量不同類型的生物和化學數據正以前所未有的速度積累，如何有效地存儲、管理、分析及整合這些數據已成為限制這些數據應用的瓶頸障礙。五、生化信息學伴隨化學基因組學方法而

通過整合生物信息學和化學信息學及相關的數據優(yōu)化技術，產生了一門新的學科——生化信息學。這是一種基于系統知識的藥物藥物發(fā)現方法，也有學者將其稱為計算化學基因組學方法。通過整合生物信息學和化學信息學及相關化學基因組學的一個工作流程圖化學基因組學的一個工作流程圖六、化學基因組學的技術平臺簡介1.質譜技術2.核磁共振技術3.差熱分析4.其他新技術六、化學基因組學的技術平臺簡介1.質譜技術名詞解釋：1、化學信息學2、生物信息學3、化學基因組學簡答題1、高通量篩選技術有哪些?2、先導化合物的發(fā)現方法3、化學基因組學的兩種研究策略是什么？論述題舉例說明化學信息學在先導化合物篩選中的使用？名詞解釋：第十章

基于化學基因組學的藥物設計cpu_congwei@163.com第十章基于化學基因組學的藥物設計cpu_congwei@1

上世紀中葉，科學家通過實驗證明DNA是遺傳物質；隨后DNA雙螺旋結構、中心法則等一系列研究成果的提出，遺傳信息的攜帶者——基因——成為人類生命科學研究的重點。而人類基因組計劃的順利完成，使人類第一次在分子水平上全面認識了自己，從此開始了后基因組時代。上世紀中葉，科學家通過實驗證明DNA本章將從化學信息學入手，重點對研究“從基因到藥物”轉變的化學基因組學技術進行論述?；瘜W生命科學本章將從化學信息學入手，重點對研究“從基因到藥物”轉內容提要第一節(jié)化學信息學第二節(jié)生物信息學第三節(jié)化學基因組學與藥物設計內容提要第一節(jié)化學信息學第一節(jié)化學信息學一、化學信息學的基本定義二、化學數據的分析和化學數據庫的創(chuàng)建三、先導化合物的發(fā)現與結構優(yōu)化四、類藥先導物的篩選與ADMET第一節(jié)化學信息學一、化學信息學的基本定義化學信息學是化學科學的一門新的、交叉領域的分支學科，它的產生與發(fā)展是基于化學信息量指數般增長，特別是組合化學及高通量篩選的迅速發(fā)展?；瘜W信息學的產生與發(fā)展是與藥物研究與開發(fā)息息相關的，但它的應用卻覆蓋了化學學科的各個領域。對化學信息學的研究也成為熱門方向之一。化學信息學是化學科學的一門新的、交叉領域的分支學科，它的產生一、化學信息學的基本定義化學數據的使用和管理以及計算機在化學計算中的應用與在化學中引進信息概念的早期研究是密不可分的。GergParis認為：化學信息學是一個一般的術語，它包括化學信息的設計、建立、組織、管理、檢索、分析、判別、可視化及使用。一、化學信息學的基本定義化學數據的使用和管理以及計算機在化學關于化學信息學的定義及研究領域，目前國內外的學者尚存在爭議。較為準確的定義利用計算機及其網絡技術，對化學信息進行表述、管理、分析、模擬和傳播，實現化學信息的提取、轉化與共享，揭示化學信息的內在實質與內在聯系的學科。關于化學信息學的定義及研究領域，目前國內外的學者尚存在爭議。ADMET藥物的吸收、分布、代謝、排謝、毒性經歷了多年的發(fā)展，化學信息學已經取得了巨大的成就:為化學家們提供了許多必備的工具(化學數據庫、化學制圖軟件)；從傳統的研究領域(合成設計、結構解析、定量構效關系的研究)，逐步擴展到一些新的領域，(虛擬組合化學、虛擬篩選、ADMET、全新藥物設計)。ADMET藥物的吸收、分布、代謝、排謝、毒性經歷了多年的二、化學數據的分析和化學數據庫的創(chuàng)建2.1化學數據的分析化學信息學是為解決化學領域中大量數據處理和信息提取任務而結合其他相關學科所形成的一門新興學科。這門新興學科是在化學計量學和計算化學的基礎上演化和發(fā)展起來的，并吸收和融合了許多學科的精華。二、化學數據的分析和化學數據庫的創(chuàng)建2.1化學數據的分析化學計量學運用數學、統計學、計算機技術以及其他相關學科的理論與方法，優(yōu)化化學量測過程，并從化學量測數據中最大限度的提取有用的化學信息。

化學計量學運用數學、統計學、計算機技術以及其他相關學科的理

QSARquantitativestructure-activityrelationships一種借助分子的理化性質參數或結構參數，以數學和統計學手段定量研究有機小分子與生物大分子相互作用、有機小分子在生物體內吸收、分布、代謝、排泄、毒性等生理相關性質的方法。QSAR

計算化學是應化學數據定量分析的需要而產生的，它為化學信息學提供數據計算和信息解析工具。一般而言，計算化學需要滿足兩個基本要求：①準確求解問題；②快速求解問題。計算化學是應化學數據定量分析的需要而產生的，它為化學信息學

2.2化學數據庫的創(chuàng)建化學信息可分為與傳媒有關的信息及與物質有關的信息。化學信息的形式包括：文字、符號、數字、形貌、圖形及表格等。這些化學信息最主要的組織、管理形式是形成數據庫。化學數據庫的創(chuàng)建包括化學信息的創(chuàng)建、存儲和展示。2.2化學數據庫的創(chuàng)建隨著人類進入后基因組時代，化學信息學得到了飛速的發(fā)展，各種化學信息數據庫的創(chuàng)建也有很大發(fā)展。世界上許多著名的公司都建立了化學信息系統和化學數據庫。中國科學院化學部也建有專門的化學數據庫。近年來，我國也非常重視中藥數據庫的建立和完善，并取得了初步的成果。隨著人類進入后基因組時代，化學信息學得到了飛速的發(fā)展，各種化數據庫分子文庫計劃（美國國家健康研究院）小分子生物活性數據庫（哈佛大學）蛋白質結構信息集成檢索數據庫藥物數據庫、藥物與天然產物數據庫（中科院上海有機所）世界藥物索引數據庫致癌性數據庫化合物結構數據庫化學反應數據庫毒性化合物數據庫（中科院上海有機所）中藥化學數據庫（中科院過程工程研究所）致癌性數據庫*ACS數據庫(http:)中與藥物化學或合成有關的雜志JournalofAmericanChemistrySocietyJournalofMedicinalChemistryJournalofOrganicChemistryOrganicLettersOrganicProcessResearch&DevelopmentJournalofNaturalproducts*ACS數據庫(http:)中與藥物*ELSEVIER數據庫(http:)中與藥物化學或合成有關的雜志Bioorganic&MedicinalchemistryBioorganic&MedicinalChemistryLettersEuropeanJournalofMedicinalChemistryTetrahedronTetrahedronLettersTetrahedron:Asymmetry*ELSEVIER數據庫(http:www.scienced*JohnWiley(http:)數據庫中與與藥物化學或合成有關的雜志AngewandteChemieInternationalEuropeanJournalofOrganicChemistry*RSC()數據庫中與與藥物化學或合成有關的雜志ChemicalCommunicationGreenChemistryNewJournalofChemistryOrganic&BiomolecularChemistry*JohnWiley(http:www.inetrscie*萬方數據、維普中文科技期刊、CNKI中國期刊全文數據庫中部分與藥物化學或合成有關的雜志中國藥物化學雜志

藥學學報中國藥科大學學報沈陽藥科大學學報有機化學化學學報高等學校化學學報中國醫(yī)藥工業(yè)雜志化學試劑化學世界中國化學(ChineseJournalofChemistry)中國化學快報(

ChineseChemistryLetters)合成化學中國新藥雜志中國現代應用藥學雜志中國藥學雜志*萬方數據、維普中文科技期刊、CNKI中國期刊全文數據庫中部三、先導化合物的發(fā)現與結構優(yōu)化化學信息學在先導化合物的產生和優(yōu)化方面扮演者重要角色?；衔飵斓脑O計、定量構效關系、計算化學、分/混組合化學、平行合成以及進一步的虛擬篩選都發(fā)揮了其應有的作用。三、先導化合物的發(fā)現與結構優(yōu)化化學信息學在先導化合物的產生和根據化合物庫的來源不同，可將發(fā)現先導化合物的方法分為以下四種：大范圍、多品種的隨機篩選發(fā)現先導化合物；通過主題庫的篩選發(fā)現先導化合物；基于已有知識進行的定向篩選發(fā)現先導化合物；運用虛擬合成和虛擬篩選發(fā)現先導化合物。根據化合物庫的來源不同，可將發(fā)現先導化合物的方法分為以下四種在實踐中，從化合物庫發(fā)現新穎的先導化合物并非只用上述一種方法，而多數是綜合運用某些方法。隨著人類基因組、蛋白質組合生物芯片等研究的進展，必將發(fā)現更多的疾病相關基因，在針對這些靶標進行高通量篩選之前，必須首先具有結構多樣性、高品質、大范圍的化合物庫可供篩選，這是高通量篩選技術的關鍵，是發(fā)現有價值先導物的源泉。在實踐中，從化合物庫發(fā)現新穎的先導化合物并非只用上述一種方法四、化學信息學與先導化合物的篩選

——類藥先導物的篩選與ADMET隨著藥物研發(fā)新技術的應用，新藥研發(fā)的進程不斷加快。然而現代開發(fā)新藥的要求也在不斷提高，特別是要想發(fā)現那些能滿足不斷提高審批要求的、具有足夠療效的、選擇性和ADMET性質理想的藥物，已變得越來越困難了。四、化學信息學與先導化合物的篩選

——類藥先導物許多藥物研發(fā)項目的失敗主要是由于候選藥物在人體的臨床試驗階段被淘汰，由此造成了人力、物力和財力的巨大浪費。藥物研發(fā)失敗率較高的原因商業(yè)性(5%)；動物實驗毒性過大(11%)；藥效不夠(30%)；人體副作用過大(10%)；藥物ADMET性質不佳(39%)。許多藥物研發(fā)項目的失敗主要是由于候選藥物在人體的臨床試驗階段如今的藥物篩選過程中，受體與藥物的親和力已不再是唯一要考慮的參數。由于進行ADMET研究的困難性，要求我們從以前基于篩選的方法轉為基于知識的化合物選擇與優(yōu)化模式。此外，應把ADMET放在新藥篩選和發(fā)現階段進行研究，對候選化合物進行ADMET綜合評價，預測和完善化合物的最佳結構，從而有效地解決失敗率較高這一問題。如今的藥物篩選過程中，受體與藥物的親和力已不再是唯一要考慮的非類藥化合物剔除法

Lajiness根據計算的分子性質的計算值和分子中可能存在的反應活性子結構和毒性子結構來區(qū)分類藥(drug-like)和非類藥(non-drug-like)化合物。并提出了一套排除非類藥化合物的標準。先導化合物發(fā)現的預測方法非類藥化合物剔除法先導化合物發(fā)現的預測方法非類藥特征分子中存在“非類藥”元素，如過渡金屬元素相對分子質量小于100或大于1000碳原子總數小于3分子中無氮原子、氧原子或硫原子分子中存在一個或多個預先確定的毒性或反應活性子結構。非類藥特征Lipinski規(guī)則

口服吸收好的藥物，滿足分子量小于500(5*100)氫鍵供體數目小于5(5*1)氫鍵受體數目小于10(5*2)logP小于5

(5*1)上述規(guī)則僅適用于被動轉運的情況，對于主動轉運藥物，例如抗生素、抗真菌藥、維生素、強心苷不適用。Lipinski規(guī)則藥物設計學第十章-基于化學基因組學的藥物設計課件分子水溶性預測水溶性——透過生物膜，進入血液循環(huán)logS表示，S代表一定溫度下，飽和水溶液的濃度，單位mol/L。85%的藥物其logS在-1至-5之間(應該在這個范圍內)其余大部分小于-6少數藥物大于-1，極性很大的分子，如糖和小分子肽。分子水溶性預測其他預測方法許多計算方法已應用于ADMET的特性的預測，其中最常用的方法包括基礎統計學、構效關系以及更加智能化的研究途徑，如遺傳運算法則和神經網絡。其他預測方法小結化學信息學的概念化學數據庫的建立先導化合物的發(fā)現方法先導化合物的預測規(guī)則小結化學信息學的概念第二節(jié)生物信息學第二節(jié)生物信息學基因蛋白質藥物小分子先導化合物生物信息學化學信息學基因蛋白質藥物小分子先導化合物生物信息學化學信息學生物信息學的概念生物信息學是將計算機科學和數學應用于生物大分子信息的獲取、加工、存儲、分類、檢索與分析，以達到理解這些生物大分子信息的生物學意義的交叉學科。生物信息學主要是研究兩種生物大分子，即DNA和蛋白質分子。生物信息學的概念生物信息學是將計算機科學和數學應用于生物大分生物信息學的研究目標和任務測序支持序列分析蛋白質的結構分析和預測分子間相互作用生物多樣性的度量基因組比較在藥物研發(fā)方面的應用開發(fā)軟件工具生物信息學的研究目標和任務測序支持第三節(jié)化學基因組學與藥物設計第三節(jié)化學基因組學與藥物設計

人類基因組計劃的完成以及后續(xù)功能基因組、結構基因組和蛋白質組計劃的實施，深刻地改變了藥物研究開發(fā)的思路和策略，形成了新藥研究的新模式——從基因到藥物?；瘜W基因組學作為后基因組學時代的新技術，是基因組學與藥物發(fā)現之間的橋梁和紐帶。人類基因組計劃的完成以及后續(xù)功能基因

化學基因組學技術整合了組合化學、高通量篩選、基因組學、蛋白質組學、生物信息學、化學信息學、藥物化學等領域的相關技術，采用具有生物活性的化學小分子配體作為探針，研究與人類疾病密切相關的基因、蛋白質的生物功能，同時為新藥開發(fā)提供具有高親和性的藥物先導化合物。化學基因組學技術整合了組合化學、高通主要內容一、藥物作用靶標的發(fā)現和確證二、高通量篩選三、組合化學四、靶標庫的設計五、生化信息學六、化學基因組學的技術平臺簡介主要內容一、藥物作用靶標的發(fā)現和確證一、藥物作用靶標的發(fā)現和確證

藥品的研發(fā)是一個高風險、高投入的過程。一般認為一個全新藥物的研發(fā)需要10~15年的時間，耗資約10億~15億美元。其中，藥物作用靶標的探測與驗證是新藥發(fā)現階段中的重點和難點，已成為當今創(chuàng)新藥物研究激烈競爭的焦點。一、藥物作用靶標的發(fā)現和確證藥品的研西咪替丁的發(fā)現歷程1964

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1978項目啟動第一個先導化合物甲硫嘧啶西咪替丁英國上市咪丁硫脲I期臨床美國上市西咪替丁的發(fā)現歷程19641961.基因組學技術目前的一些基因組學技術為藥物最佳靶標的確認提供了機遇。這些技術可分為：致病蛋白質確認的綜合技術致病蛋白質部分表征的靶標專一技術前者著眼于藥物靶標的確認和序列分析方面后者則對基因功能給出合理的闡釋